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    飼料級金霉素新品的制備

    2016-11-16 03:59:13濤楊旭郭紅偉李書至
    中國豬業(yè) 2016年10期
    關(guān)鍵詞:金霉素配位鹽酸

    伍 濤楊 旭郭紅偉李書至*

    (1重慶市畜牧科學(xué)院,重慶 402460;2重慶大學(xué),重慶 400044;3駐馬店華中正大有限公司,河南駐馬店 463000)

    飼料級金霉素新品的制備

    伍 濤1楊 旭2郭紅偉3李書至3*

    (1重慶市畜牧科學(xué)院,重慶 402460;2重慶大學(xué),重慶 400044;3駐馬店華中正大有限公司,河南駐馬店 463000)

    本文介紹了一種以金霉素為原料,在有機溶劑中合成金霉素鋅鹽、鎂鹽、銅鹽和鈷鹽4個金霉素金屬鹽的制備方法,并采用滴定、紫外-可見光譜、紅外光譜等分析法對制備的配合物進行了表征。以期通過合成這幾種金霉素金屬鹽,改善傳統(tǒng)飼料級金霉素在胃腸道的釋藥特征和吸收,促進和拓展新型飼料級金霉素的生產(chǎn)與銷售。

    飼料級金霉素;新品;制備

    在當前飼料級金霉素生產(chǎn)工藝中,金霉素是以金霉素鈣鹽的形式存在[1,2],而金霉素作為四環(huán)素類藥物,在動物胃腸道內(nèi)會與鈣、鎂、鋁、鐵等不同的金屬離子形成絡(luò)合能力不同的螯合鹽而導(dǎo)致不同的吸收模式。本試驗設(shè)計了一條為金霉素配體引入更多具有藥學(xué)活性金屬元素的合成路線,制備了鋅鹽、鎂鹽、銅鹽和鈷鹽4個金霉素金屬鹽,擬考察不同金屬離子對金霉素釋藥特征的影響。

    1 制備方法

    1.1 試劑與儀器

    鹽酸金霉素(含量92%,購自駐馬店華中正大有限公司);六水合氯化鎂、五水合硫酸銅、七水合硫酸鋅、六水合氯化鈷(含量>99.5%,購自重慶川東化工集團公司);金霉素等對照品(購自中國藥品生物制品檢定所)。其他試劑均為分析純試劑。

    紫外可見光譜儀(購自日本島津公司,型號:UV 2450);紅外光譜儀(購自北京第二光學(xué)儀器廠,型號:WQF-510A);液相色譜儀(美國waters 515型液相色譜儀)。

    1.2 制備工藝流程

    取鹽酸金霉素4.5 g,在低溫條件下,加入甲醇水溶液攪拌溶解,抽濾,去除金霉素甲醇溶液中的不溶性雜質(zhì),繼續(xù)低溫攪拌溶解,用NH3·H2O∶CH3OH(V∶V =1∶1)體系調(diào)節(jié)反應(yīng)pH值于適宜范圍,反應(yīng)20分鐘。然后向反應(yīng)體系中加入1當量的M2+金屬離子的甲醇水溶液(M代表Zn、Mg、Cu和Co其中之一),攪拌反應(yīng)20分鐘。最后將溶液的pH值回調(diào),反應(yīng)30分鐘,至溶液變渾濁,有沉淀生成。常壓過濾,固體經(jīng)水洗、甲醇洗后真空干燥48小時得到飼料級金霉素新品。制備的金霉素鋅鹽、鎂鹽、銅鹽和鈷鹽的收率分別為88.31%、96.28%、66.87%和90.51%。

    2 表征試驗

    2.1 配位比

    產(chǎn)物中配體的含量采用高效液相色譜測定,金屬元素含量采用EDTA滴定法測定。

    2.1.1 色譜條件

    色譜柱為C8柱(250×4.6 mm,5μm),流動相為高氯酸-二甲基亞砜-水(8∶525∶467,pH<2.0),柱溫45℃,檢測波長280 nm,進樣量20μL[3]。

    2.1.2 溶液的制備

    精密稱取適量鹽酸金霉素和差向金霉素等對照品及樣品,用0.01 mol/L鹽酸溶液溶解定量稀釋成每1 m L中分別含1mg的溶液。采用外標一點法進行金霉素含量的測定。然后稱取適量樣品于600℃馬弗爐中煅燒4小時,煅燒后的殘渣用于EDTA滴定分析,確定金屬含量。

    2.1.3 檢測結(jié)果

    檢測結(jié)果見圖1、表1和表2。

    圖1 金霉素和雜質(zhì)色譜圖

    表1 液相含量的測定結(jié)果 (折合干物質(zhì)) (%)

    表2 金霉素鹽的離子滴定結(jié)果

    2.1.4 結(jié)果分析

    試驗結(jié)果表明在摩爾比1∶1(M∶L)的條件下,根據(jù)元素含量推測金霉素與鎂離子、鋅離子、鈷離子反應(yīng)得到的配合物的配合比為1∶1,而銅離子與金霉素反應(yīng)得到的配合物配合比為2∶1。

    2.2 紫外-可見吸收光譜分析

    2.2.1 試驗條件

    用0.5%的二甲亞砜(DMSO)溶解鹽酸金霉素以及4種合成的金屬配合物,制成適宜濃度的溶液,調(diào)節(jié)測定波長為200~500 nm區(qū)間,測定紫外吸收光譜[4]。

    2.2.2 試驗結(jié)果

    配體與配合物的UV-Vis光譜數(shù)據(jù)見圖2,鹽酸金霉素和金霉素配合物的紫外吸收波長見表3。

    圖2 配體與配合物的UV-Vis光譜圖

    表3 鹽酸金霉素和金霉素配合物的紫外吸收波長對比表 (nm)

    由圖2和表3可知,金霉素在275、368、228 nm處有3個最大吸收峰,其中368 nm、275 nm是最主要的兩個吸收峰;與不同金屬離子結(jié)合后,金霉素的紫外吸收峰發(fā)生了不同程度的紅移,其中以金霉素銅和金霉素鋅的程度較大,分別從368 nm紅移至382 nm和377 nm。而鈷鹽和鎂鹽在此處的最大吸收峰發(fā)生微小紅移,約3~4 nm。對于在275 nm處的最大紫外吸收,除了銅鹽發(fā)生了5 nm的紅移外,其他3種鹽均沒有明顯改變。這可能是由于金霉素與金屬離子形成配合物后,分子中電子的離域程度增大,加之金屬離子具有一定的吸電子能力,使得電子從基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)(n→π*或者π→π*)所需要能量減小,從而導(dǎo)致吸收峰發(fā)生了不同程度的紅移。金屬元素兼并d軌道,與電子供體配位后,可使兼并的d軌道分裂成不同的能級,吸收電磁波能量后,電子可由低能級的d軌道躍遷到高能級的d*軌道,在可見光區(qū)產(chǎn)生吸收譜帶。因此上述結(jié)果可以證明金霉素和金屬離子間發(fā)生了配位。

    2.3 紅外光譜分析 (FT-IR)

    2.3.1 試驗條件

    采用KCl壓片法,在400~4 000 cm-1范圍內(nèi)對鹽酸金霉素以及4種金屬配合物進行紅外光譜掃描。

    2.3.2 試驗結(jié)果

    鹽酸金霉素和4個金霉素鹽的紅外光譜分析見表4。

    由表4可知,金霉素酰胺基的1 671 cm-1處的峰移至1 640~1 650 cm-1,1 520 cm-1移至1 504 cm-1左右,而在1 250 cm-1和1 226 cm-1處的伸縮振動在配合物中變?yōu)榱藛畏? 210~1 220 cm-1之間,說明酰胺基參與了金霉素鹽的配位,而A環(huán)的C=O在1 604 cm-1處的伸縮振動沒有變化,說明C1位的C=O沒有參與反應(yīng),而銅鹽C環(huán)C=O的位于1 578 cm-1吸收峰轉(zhuǎn)移至1 558 cm-1處的強峰,說明C環(huán)的C=O發(fā)生了配位。而金霉素鹽在560 cm-1處均發(fā)現(xiàn)了金屬M-O鍵的振動[5-7],而此處峰在金霉素的紅外圖譜中未發(fā)現(xiàn),進一步證明了金屬離子確實和金霉素發(fā)生了配位反應(yīng)。

    3 金霉素新品的可能結(jié)合位點

    由于金霉素分子結(jié)構(gòu)中存在著羥基、氧和氮等不同的給電子體,金霉素的這種性質(zhì)使它和不同的金屬離子產(chǎn)生不同的結(jié)合方式和能力,其配合物的組成和結(jié)構(gòu)取決于試驗條件和金屬離子性質(zhì)。金霉素結(jié)構(gòu)中含有三個易解離出質(zhì)子的官能團,一個是A環(huán)上的環(huán)戊二烯三羰基甲烷體系(C1-C3),另一個是酚二酮體系(C10-C12),還有一個是A環(huán)上的二甲胺基體系(C4),其pka分別為3.5、7.7和9.5[8]。由于金霉素結(jié)構(gòu)中含有羥基、羰基、氨基等含有氮氧的基團,因此溶液的pH值會影響金霉素與金屬離子的配位能力。通過紫外、紅外表征發(fā)現(xiàn),金霉素確實與金屬離子發(fā)生了配位,且配位的位置應(yīng)該是環(huán)戊二烯三羰基甲烷體系(C1 C3)和酚二酮體系(C10-C12),通過金屬離子滴定法確定了金屬離子與金霉素的配位比例分別為1∶1和2∶1,這一點與相關(guān)文獻得出的結(jié)論一致[9,10]。

    Mg2+最外層電子為 3s03p0,鈷最外層電子為3p63d7,與金霉素作用時,金霉素中的-OH、C=O中的孤對電子對轉(zhuǎn)移到Mg2+空軌道上,同時Mg2+的3s、3p亞層上以及Co2+的3d亞層的空軌道發(fā)生sp3雜化,形成了4個能量相等的雜化軌道,使原軌道形狀改變,進一步增強了鎂、鈷接受電子的能力,使其與金霉素分子形成牢固的配合物。

    Zn2+最外層電子是3d104s0,Cu2+最外層電子分別3d94s0,配位時,3d亞層中的1個電子被激發(fā)到了4p軌道上,能量相近的1個3d、1個4s和2個4p軌道發(fā)生dsp2雜化,形成4個能量相等的空軌道,從而接受孤對電子,形成配合物。

    因此,4種金霉素新品的可能結(jié)合位點見圖3~6。

    4 小結(jié)

    長期以來,飼料級金霉素憑借其安全、高效、低成本的優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用,市場需求量不斷擴大,根據(jù)內(nèi)蒙古飼料工業(yè)協(xié)會統(tǒng)計,2007年、2008年和2009年我國金霉素的消費量分別為2.47萬噸、2.99萬噸和3.45萬噸,增長了39.68%。預(yù)計在未來較長一段時間內(nèi),金霉素仍是藥物飼料添加劑的主力產(chǎn)品之一。此外,人口數(shù)量的增加以及人們對肉禽蛋需求的增加將推動畜牧業(yè)進一步發(fā)展,從而也將帶動飼料級金霉素需求量的增加。本試驗制備的鋅鹽、鎂鹽、銅鹽和鈷鹽4個金霉素金屬鹽,以期通過改善金霉素在胃腸道的釋藥特征和吸收,進一步減少傳統(tǒng)飼料級金霉素的耐藥特征,促進和拓展新型飼料級金霉素的生產(chǎn)與銷售。

    表4 鹽酸金霉素和4個金霉素鹽的紅外光譜分析對比表

    圖3 金霉素鋅的可能結(jié)合位點

    圖4 金霉素鎂的可能結(jié)合位點

    圖5 銅配合物的可能結(jié)結(jié)合位點

    圖6 鈷配合物的可能結(jié)合位點

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    S816.7

    B

    1673-4645(2016)10-0068-04

    2016-01-07

    2014年重慶市農(nóng)發(fā)資金項目(14417)

    伍濤(1982-),重慶榮昌人,碩士,助理研究員,研究方向為獸藥制劑,Tel:023-46791139*

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