西妥昔單抗聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效分析

帕提瑪·阿布力米提,羅玲娟,謝新梅,張洪亮

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤二科,新疆 烏魯木齊　830000)

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西妥昔單抗聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效分析

帕提瑪·阿布力米提,羅玲娟,謝新梅,張洪亮

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤二科,新疆 烏魯木齊830000)

目的：探討西妥昔單抗聯(lián)合不同化療一線治療K-Ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的效果及安全性。方法：選取58例K-Ras野生型mCRC患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組29例。對照組采用單純化療治療，觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療，兩組均完成8周期治療。比較兩組客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)，觀察兩組中位無進(jìn)展生存期(PFS)、中位總生存期(OS)，比較兩組皮疹發(fā)生率。結(jié)果：兩組ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組DCR顯著高于對照組(P<0.05)，觀察組中位PFS和中位OS顯著長于對照組(P<0.05)，觀察組皮疹發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療K-Ras野生型mCRC較單純化療方案能夠顯著提高近期療效，延長患者中位PFS和OS，不良反應(yīng)以皮疹為主。

西妥昔單抗;K-Ras基因;結(jié)直腸癌;化療

西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，可通過與表達(dá)于細(xì)胞表面的表皮生長因子受體(EGFR)特異性結(jié)合來阻止細(xì)胞有絲分裂，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]。EGFR的高表達(dá)程度與生存期及預(yù)后相關(guān)，而西妥昔單抗是EGFR靶向藥物[2]，其比天然配體親和力高100倍以上，通過競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR受體的結(jié)合，阻斷受體相關(guān)激酶磷酸化表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成。此外，西妥昔單抗還可以通過誘發(fā)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，抑制和殺死腫瘤細(xì)胞。本研究觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療方案一線治療K-Ras野生型mCRC的效果及安全性，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年3月至2014年3月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的mCRC患者58例，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，院內(nèi)或外院基因檢測為K-Ras野生型，EGFR陽性；(2)無腸道炎性疾病、腸梗阻或腸功能紊亂等并發(fā)癥；(3)具有可測量病灶；(4)預(yù)計生存期≥3月，體力狀況(ECOG)評分0～2分；(5)至少有1處可測量轉(zhuǎn)移灶；(6)既往未接受過化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、腎、肺等臟器功能障礙者；(2)有明顯化療禁忌癥者。將58例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各29例。觀察組男性15例，女性14例；年齡33～76歲，中位年齡56歲；結(jié)腸癌18例，直腸癌11例；肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移7例，其他部位轉(zhuǎn)移16例。對照組男性16例，女性13例；年齡35～75歲，中位年齡57歲；結(jié)腸癌17例，直腸癌12例；肝轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移8例，其他部位轉(zhuǎn)移17例。兩組患者年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2方法

(1)對照組采用單純化療方案，其中FOLFOX4方案14例(奧沙利鉑85 mg/m2d1，靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣200 mg/m2d1～2，靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1～2，靜脈推注，5-氟尿嘧啶600 mg/m2連續(xù)輸注44 h，每2周重復(fù))；FOLFIRI方案10例(伊立替康150～180 mg/m2d1，靜脈滴注90 min，亞葉酸鈣200 mg/m2d1～2，靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1～2，靜脈推注，5-氟尿嘧啶600 mg/m2連續(xù)輸注44 h，每2周重復(fù))；XELFOX方案5例(奧沙利鉑130 mg/m2d1，靜脈滴注2 h，卡培他濱1 000 mg/m2d1～14，每日2次口服，維生素B660 mg每日3次預(yù)防手足綜合癥，每3周重復(fù))?；熐敖o予鹽酸昂丹司瓊預(yù)防止吐，必要時給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升白細(xì)胞治療及營養(yǎng)支持等對癥治療。(2)觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案治療。西妥昔單抗靜脈滴注400 mg/m2第1周，持續(xù)滴注時間>120 min，應(yīng)用前予地塞米松5 mg靜脈推注預(yù)處理。以后每周以250 mg/m2維持應(yīng)用，維持滴注速度<5 mL/min，每次用藥前給予抗組胺藥物肌肉注射，用藥時持續(xù)心電監(jiān)測。觀察組聯(lián)合FOLFOX4方案13例，F(xiàn)OLFIRI方案11例，XELFOX方案5例，化療方法同對照組。治療前后均完善血常規(guī)，血生化，心電圖，肝、腎功能，CT或PET-CT等檢查。兩組均治療8周期后評價近期療效，此后患者仍繼續(xù)治療至死亡或隨訪結(jié)束。隨訪采用門診及住院復(fù)查、電話、信件隨訪等方式。隨訪截至2015年10月。

1.3觀察指標(biāo)

治療8周期后的近期療效，包括客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)；化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、骨髓抑制、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性、肝功能損害等；至隨訪結(jié)束，觀察患者的無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)及1年生存率(1-y OS)。

1.4療效評價

根據(jù)實體瘤的評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[3]進(jìn)行總體最佳療效評價，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，ORR包括經(jīng)至少治療4周確認(rèn)的CR+PR。DCR包括經(jīng)至少治療4周確認(rèn)的CR+PR+SD的患者比例。按通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.03版(CTCAEv4.03)[4]評價不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間率的比較采用卡方檢驗，繪制Kaplan-Meier生存曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組近期療效比較

兩組均完成8周期治療，期間無死亡病例，無終止治療病例。觀察組CR 3例(10.3%)，PR 11例(37.9%)，SD 13例(44.8%)，PD 2例(6.9%)，ORR為48.3%(14/29)，DCR為93.1%(27/29)；對照組CR 1例(3.4%)，PR 9例(31.0%)，SD 10例(34.5%)，PD 9例(31.0%)，ORR為34.5%(10/29)，DCR為69.0%(20/29)。觀察組ORR高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組遠(yuǎn)期療效比較

兩組中位PFS(9.0個月vs.6.0個月)、中位OS(18.2個月vs.15.2個月)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組1-y OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(82.8%vs.62.1%，P>0.05)，見表1。兩組生存曲線，見圖1。

表1　兩組遠(yuǎn)期療效比較(n=29)

2.3兩組不良反應(yīng)比較

觀察組皮疹發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組1例發(fā)生過敏樣反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣、胸痛、氣喘、低血壓，給予抗組胺藥、腎上腺素、血管活性藥物搶救后脫離危險。見表2。

表2　兩組不良反應(yīng)比較(n=29)

*P<0.01，與對照組比較。

3　討論

近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢。隨著分子靶向藥物研究的不斷進(jìn)展，針對細(xì)胞受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管生成等分子靶向藥物不斷用于結(jié)直腸癌的臨床治療，其中以EGFR治療靶點的研究最為廣泛和深入。研究[5]表明，腫瘤組織在EGFR中高表達(dá)占結(jié)直腸癌患者的70%～90%，且EGFR高表達(dá)的患者預(yù)后較差。西妥昔單抗是首個被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌治療的EGFR單抗，在mCRC患者的治療中發(fā)揮著積極的作用[6]。臨床研究[7-8]表明西妥昔單抗用于EGFR高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者能夠顯著提高臨床療效，延長生存期。在結(jié)直腸癌的一線治療方案中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)、FOLFOX4(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)、XELFOX(卡培他濱+奧沙利鉑)等方案化療效果良好，2008年的NCCN指南亦推薦西妥昔單抗用于mCRC的一線治療。

西妥昔單抗治療效果與患者K-Ras基因狀態(tài)有關(guān)。Lièver等[9]研究報道，K-Ras基因狀態(tài)是西妥昔單抗治療mCRC患者療效的預(yù)測性指標(biāo)，K-Ras基因突變型患者的治療效果較差。2009年NCCN指南指出，在應(yīng)用西妥昔單抗治療前推薦患者檢測K-Ras基因突變狀況。秦銳等[10]總結(jié)國內(nèi)外多項大規(guī)模臨床研究提示，在二線或二線以上應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療K-Ras基因野生型的mCRC患者均可不同程度的提高臨床有效率，顯著延長PFS及OS，使患者生存獲益。CRYSTAL臨床研究[11]納入1198例mCRC患者，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療方案較單純FOLFIRI方案，在K-Ras野生型患者中能顯著提高ORR(57.3%vs. 39.7%，P<0.01)，延長中位PFS(9.9個月vs. 8.4個月，P<0.01)及中位OS(23.5個月vs. 20.0個月，P<0.01)，并降低疾病進(jìn)展風(fēng)險。OPUS[12]、ACROBAT[13]Ⅱ期臨床試驗亦顯示西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期結(jié)直腸癌患者，能顯著改善ORR，延長中位PFS和中位OS時間。故對于K-Ras野生型的mCRC患者，西妥昔單抗聯(lián)合其他方案化療能誘導(dǎo)患者出現(xiàn)早期腫瘤縮小，且ETS與PFS、OS存在相關(guān)性。上述結(jié)論與本研究結(jié)果相一致。本研究顯示觀察組DCR顯著高于對照組，中位PFS(9.0個月vs. 6.0個月)、中位OS(18.2個月vs. 15.2個月)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與Piessevaux[14]，Modest等[15]研究結(jié)果相似。

本研究中觀察組皮疹發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，痤瘡樣皮疹是西妥昔單抗常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為50%～80%[16]。研究[17]報道，皮疹的出現(xiàn)與客觀療效顯著相關(guān)，出現(xiàn)皮疹的患者療效高于未出現(xiàn)皮疹者(28.8%vs. 6.3%，P<0.01)。皮疹可能反映了西妥昔單抗在腫瘤組織中對EGFR的封閉程度，它的出現(xiàn)可能表示EGFR達(dá)到一種飽和狀態(tài)，進(jìn)一步提高劑量并超過閾濃度達(dá)到表皮毒性最大耐受劑量，將可能提高療效。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合多種化療方案一線治療K-Ras基因野生型的mCRC患者能夠獲得良好的療效，且患者的不良反應(yīng)可耐受，能夠顯著改善mCRC患者的生存預(yù)后。

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(學(xué)術(shù)編輯：趙妍麗)

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Analysis of efficacy of first-line treatment with cetuximab combined with chemotherapy in treatment of K-Ras mild-type metastatic colorectal cancer

ABULIMITI Patima,LUO Ling-juan,XIE Xin-mei,ZHANG Hong-liang

(SecondDepartmentofOncology,TheTCMHospitalAffiliatedtoXinjiangMedicalUniversity,Urumchi830000,Xinjiang,China)

Objective：To explore the efficacy and safety of first-line treatment with cetuximab combined with different chemotherapy in the treatment of K-Ras mild-type metastatic colorectal cancer (mCRC).Methods：A total of 58 patients with K-Ras mild-type mCRC were randomly divided into observation group and control group,29 cases for each group.Control group was treated with single chemotherapy while observation group with cetuximab combined with chemotherapeutic protocol.Both groups finished the 8-cycle treatment.Objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) were compared between two groups,median progression-free survival time (PFS) and median overall survival (OS) were compared in both groups,and the rate of rash was compared.Results：There was no significant difference between two groups in ORR (P>0.05),but observation group was markedly higher in DCR than control group (P<0.05). Meanwhile,observation group was notably loner in median PFS and median OS (P<0.05),and prominently higher in the rate of rash than control group (P<0.05).Conclusion：First-line treatment with cetuximab combined with chemotherapeutic protocol can significantly increase the short-term efficacy,and prolong the median PFS and OS of patients with K-Ras mild-type mCRC,and the adverse reactions mainly focus on rash.

Cetuximab;K-Ras gene;Colorectal cancer;Chemotherapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.05.037

2016-06-08

帕提瑪·阿布力米提(1977-)，女，主治醫(yī)師。E-mail: payisheng@126.com

張洪亮，E-mail:zhanghongliang@csco.cn

時間：2016-10-2511∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20161014.1716.074.html

1005-3697(2016)05-0752-04

R735.3

A