尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療腦梗死后血管性癡呆的Meta分析

郝敏鋒 任 秀 吳中亮

第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710032

尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療腦梗死后血管性癡呆的Meta分析

郝敏鋒 任 秀 吳中亮

第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710032

目的系統(tǒng)評價尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦對比尼莫地平治療腦梗死后血管性癡呆的療效與安全性。方法檢索自2000年1月～2016年1月期間維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國生物醫(yī)學期刊引文數(shù)據(jù)庫（CMCI）、web of science（SCI）、PubMed、Springerlink等數(shù)據(jù)庫內(nèi)關于腦梗死后血管性癡呆的隨機對照試驗（RCT），用改良后的Jadad量表進行評價并提取資料，然后運用Review Manager 5.3軟件及Stata軟件對納入文獻進行系統(tǒng)評價。結果最終納入5篇RCT，共346例患者，其中172例給予尼莫地平（對照組），172例給予尼莫地平和吡拉西坦聯(lián)合治療（觀察組）。Meta結果顯示，與對照組比較，觀察組經(jīng)6個月治療后，MMSE評分增高（95%CI：4.40～5.82，Z=14.12，P＜0.000 01）；ADL評分降低（95%CI：-13.00～-7.29，Z=6.96，P＜0.000 01），且不良反應增加比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療腦梗死后血管性癡呆療效優(yōu)于單用尼莫地平，不良反應無明顯增加。

尼莫地平；吡拉西坦；癡呆

血管性癡呆（VaD）是指各種腦血管病，包括梗死、出血、缺血相關性改變所導致的癡呆綜合征［1］。由于VaD機制復雜，病因不詳，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特效的金標準診斷，目前尚缺乏特效的治療藥物［2］。神經(jīng)心理學測驗是識別早期癡呆，評價治療效果的最佳方法。常用的量表包括簡明精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表、日常生活能力（ADL）量表等［3］。

尼莫地平是鈣離子拮抗劑，通過減少鈣離子內(nèi)流，抑制平滑肌痙攣，緩解腦血管痙攣，改善腦血液循環(huán)，同時減少自由基產(chǎn)生，減輕或延緩認知損害過程［4］。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，能夠促進腦內(nèi)ADP轉化為ATP，促進乙酰膽堿生成，增強神經(jīng)興奮傳導，對于因多種腦損害引起的認知障礙有一定療效［5］。有關吡拉西坦聯(lián)合尼莫地平聯(lián)合治療的腦梗死后血管性癡呆的研究有不少，但由于實驗設計欠科學，樣本量過少等原因，關于二者聯(lián)合的療效及安全性尚缺乏進一步的循證醫(yī)學證實。本研究匯總相關文獻，對尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦在腦梗死后血管性癡呆的療效及安全性進行系統(tǒng)評價，以期為本病的進一步治療提供臨床決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索關鍵詞為①中文為“尼莫地平”、“吡拉西坦”、“癡呆”。②英文為“nimodipine”、“piracetam”、“dementia”。檢索以下數(shù)據(jù)庫：①中文數(shù)據(jù)庫：維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（CQVIP）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國生物醫(yī)學期刊引文數(shù)據(jù)庫（CMCI）。②英文數(shù)據(jù)庫：web of science（SCI）、PubMed、Springerlink。

1.2 納入標準

①以論著形式發(fā)表的隨機對照的臨床研究。②文獻中研究對象的診療標準符合《急性缺血性腦卒中診治指南》［6］中關于腦梗死的診斷標準；繼發(fā)性血管性癡呆的診斷標準符合國際診斷標準中任意一個診斷標準［7］。③研究對象資料完整，樣本量確切；④研究對象的組間資料具有可比性。

1.3 排除標準

①主要信息、數(shù)據(jù)缺失的論文；②重復性論文：③與本研究信息、結果不具可比性的論文。

1.4 質(zhì)量評價

采用改良后Jadad量表評價標準進行文獻質(zhì)量評價。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。評價內(nèi)容包括①隨機序列的產(chǎn)生。②隨機化隱藏。③盲法。④撤出與退出［8］。

1.5 統(tǒng)計學方法

本次系統(tǒng)評價使用Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計學處理，各試驗間的異質(zhì)性采用Mantel-Haenszel χ2檢驗。統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗水準為0.05。當I2＜50%時，視為無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；當I2≥50%時，視為存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析［9］。根據(jù)整合后的系統(tǒng)評價結果繪制森林圖，以顯示研究結論。對于異質(zhì)性較大的結果采用Ststa軟件進行敏感性分析，探討異質(zhì)性可能來源；采用倒漏斗圖以及Egger法逐層遞進分析是否存在發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照關鍵詞，初步檢索到文獻56篇。按照納入及排除標準，最終納入5篇文獻。見圖1。納入研究的基本特征見表1。兩組患者的性別構成比、年齡等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

總結所納入RCT的偏倚風險見表2，用改良Jadad量表評分并對其進行質(zhì)量分級：其中5篇文獻［10-14］均為3分，均屬于低質(zhì)量，本研究所納入文獻的整體可信度一般。

表2 納入研究質(zhì)量評價結果

2.3 治療有效性

2.3.1 應用尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與應用尼莫地平組患者MMSE評分將5篇文獻［10-14］納入分析。各研究結果比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.22，I2=31%），采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。5條橫線完全在垂直線的右側，可見5個結果均有統(tǒng)計學意義。Meta分析結果顯示兩組合并差值為5.11，其假設檢驗：Z=14.12，（P＜0.000 01），可以認為尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆患者6個月后MMSE評分明顯高于尼莫地平組，即尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆的療效優(yōu)于尼莫地平組，其95%置信區(qū)間為（4.40，5.82）。見圖2。

2.3.2 應用尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與應用尼莫地平組患者ADL評分5篇文獻［10-14］納入分析。各研究結果之間存在顯著性差異（P=0.0009，I2=79%），采用隨機模型進行數(shù)據(jù)合并。5條橫線完全在垂直線的左側，其假設檢驗：Z=6.96（P＜0.000 01），可以認為尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆患者6個月后ADL評分明顯低于尼莫地平組，即尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆患者的療效優(yōu)于尼莫地平組，其95%置信區(qū)間為（-13.00，-7.29）。見圖3。

2.3.3 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評分敏感性分析ADL評分MD為-10.15，95%置信區(qū)間為（-13.00，-7.30）。剔除其中任何一篇文獻，MD仍在可信區(qū)間內(nèi)，即敏感性分析前后效應尺度MD不改變，提示結果較為穩(wěn)健。見圖4。

圖2 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者MMSE評分森林圖

圖3 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評分森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

以入選研究的5篇文獻［10-14］MMSE評分和ADL評分為指標，繪制倒漏斗圖，結果均顯示，研究對象散點大致呈底朝下漏斗狀，在橫軸方向大致對稱排列，提示發(fā)表偏倚不明顯。經(jīng)Egger偏倚分析，MMSE評分P=0.659（P＞0.05），95%CI（-14.128，10.376）。ADL評分P=0.617（P＞0.05），95%CI（-8.022，11.419），均提示不存在明顯發(fā)表偏倚。見圖5～6。

圖4 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評分敏感性分析

圖5 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者MMSE評分倒漏斗圖

圖6 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評分倒漏斗圖

2.5 納入研究的不良事件

5篇RCT［10-14］報道患者治療周期內(nèi)，觀察組與對照組比較，不良反應無明顯增加（P＞0.05），且均未報道出現(xiàn)惡性不良反應，總體來看，尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療腦梗死后血管性癡呆不良反應無明顯增加。

3 討論

血管性癡呆（VaD）患者多有卒中史，表現(xiàn)為認知功能顯著受損達到癡呆標準，伴有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀體征。其中以腦梗死繼發(fā)的VaD最常見［15］。發(fā)病機制一般認為與腦梗死有共同的發(fā)病機制和病理變化，如長期高血壓引起腦血管玻璃樣變、硬化，內(nèi)膜增厚、壞死，血管通透性改變［16］；糖尿病、胰島素抵抗綜合征以及高血糖的毒性作用通過多種通路引起氧自由基活性及抗氧化狀態(tài)的異常［17］；高血脂導致引發(fā)血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，促使動脈硬化，損傷血管導致神經(jīng)元功能障礙甚至死亡［18］，引發(fā)卒中及認知障礙，嚴重影響日常生活能力。尼莫地平通過選擇性地擴張腦血管，減輕腦梗死后繼發(fā)的腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)，保護神經(jīng)，促進認知功能以及其他功能的恢復［19］。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，可促進大腦對于磷脂和氨基酸的利用，增加腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，促進大腦多核糖體的合成，激活腦內(nèi)腺苷酸激酶，增加腦內(nèi)ATP的形成和轉運，從另一方面保護和修復神經(jīng)細胞，促進學習能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成［20］。尼莫地平和吡拉西坦通過不同的藥理機制發(fā)揮協(xié)同作用。

本次研究通過常用的MMSE評分、ADL評分，對經(jīng)過入選的RCT匯總得出結論：吡拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療腦梗死后血管性癡呆的療效優(yōu)于單用尼莫地平。但本研究尚存在以下不足：①藥物來源、藥物劑量不完全相同，一定程度影響系統(tǒng)評價的準確性；②符合研究要求的RCT較少，且入選的RCT有好些信息并不完整，比如對于治療的遠期報道，這在一定程度可能會存在一些信息偏倚及發(fā)表偏倚；③Meta分析顯示結果存在異質(zhì)性，尤其是對于ADL評分的結果，但由于多數(shù)RCT并未交代一些詳細的實驗信息，如研究類型、劑量梯度以及量表評分等級等，導致無法準確分析異質(zhì)性來源，從而為臨床決策提供更多有效的證據(jù)。④鑒于本研究國外并無相應治療方法報道，國內(nèi)的文獻多數(shù)為小樣本較低質(zhì)量，且都是二臂研究，僅和尼莫地平進行了比較，未設立吡拉西坦對照組，所以聯(lián)合應用作用較優(yōu)秀的結論并不確切，也可能是吡拉西坦單獨作用所致。

整合同類研究資料可以改善單項研究樣本量過小以及異質(zhì)性過大等缺陷，使研究結果更加標準、客觀。但限于筆者的文獻檢索、質(zhì)量評價、結果分析等水平的限制，加上系統(tǒng)評價并非真正的可信度高的隨機對照試驗，本研究結果雖然為腦梗死后的血管性癡呆的治療提供一些依據(jù)和方向，但仍需要不斷關注國內(nèi)外新的研究證據(jù)可能帶來的改變。

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Meta analysis of Nimodipine combined with piracetam in the treatment of vascular dementia after cerebral infarction

HAO MinfengREN XiuWU Zhongliang
Department of Neurology，Xijing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Shaanxi Province，Xi＇an 710032，China

Objective To evaluate therapeutic efficacy and safety of nimodipine combined with piracetam vs nimodipine in the treatment of vascular dementia after cerebral infarction.Methods By searching the randomized controlled trial（RCT）about vascular dementia after cerebral infarction from VIP，CNKI，CBM，CMCI，SCI，PubMed，Springerlink database from January 2000 to January 2016.Review Manager 5.3 software and Stata software was used to extract the data after evaluating the quality of documents by modified Jadad scale and conducting Meta-analysis.Results 5 RCT was included，involving 346 patients，of which 172 patients were treated with nimodipine（the observation group），the others was treated with nimodipine combined with piracetam（the control group）.Meta-analysis showed that nimodipine combined piracetam increased MMSE score（95%CI：4.40-5.82，Z=14.12，P＜0.000 01），reduced ADL score［95%CI：（-13.00，-7.29），Z=6.96，P＜0.000 01］；at the same time，there was no significant increase in the incidence of adverse reactions between the two groups after six months（P＞0.05）.Conclusion The efficacy of nimodipine combined with piracetam is better than sole using nimodipine and there is no significant increase in the incidence of adverse reactions between the two groups.

Nimodipine；Piracetam；Dementia

R972

A

1673-7210（2016）07（b）-0140-04

2016-03-16本文編輯：趙魯楓）

郝敏鋒（1989.8-），男，第四軍醫(yī)大學2014級神經(jīng)病學專業(yè)在讀碩士研究生；主要研究方向：認知障礙、睡眠障礙。

吳中亮（1962.10-），男，博士教授，第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科科室主任；研究方向：睡眠障礙、認知障礙。