成人原位肝移植術(shù)后早期急性肺損傷危險因素的臨床研究

韓永仕 韋中余 張 蓉

1.武警總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科，北京100039；2.武警總醫(yī)院外三科，北京100039

成人原位肝移植術(shù)后早期急性肺損傷危險因素的臨床研究

韓永仕1韋中余1張 蓉2

1.武警總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科，北京100039；2.武警總醫(yī)院外三科，北京100039

目的分析成人原位肝移植術(shù)后早期急性肺損傷的相關(guān)危險因素，為更好地預(yù)防和治療肺損傷提供臨床依據(jù)。方法回顧性分析2013年1～12月武警總醫(yī)院82例成人原位肝移植患者臨床資料，按照肝移植術(shù)后早期是否發(fā)生肺損傷，將患者分為急性肺損傷組和非急性肺損傷組，比較兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、術(shù)前凝血功能、手術(shù)時間、術(shù)中輸血量及無肝期時間。采用多因素Logistic回歸分析探討造成原位肝移植患者術(shù)后急性肺損傷的影響因素。結(jié)果共39例出現(xiàn)急性肺損傷，發(fā)生率為47.56%。單因素分析顯示，急性肺損傷組和非急性肺損傷組肝硬化失代償期或重型肝炎情況、移植前存在凝血功能異常情況、移植術(shù)中輸血量、無肝期時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，造成原位肝移植患者術(shù)后急性肺損傷的影響因素包括移植前凝血功能異常、肝硬化失代償期或重型肝炎、移植術(shù)中輸血量及無肝期時間（P＜0.05）。結(jié)論基礎(chǔ)疾病為肝硬化失代償或重癥肝炎、術(shù)前凝血功能異常、術(shù)中大量輸血、無肝期時間長是肝移植術(shù)后早期發(fā)生肺損傷的重要危險因素，臨床應(yīng)合理控制，從而提高肝移植患者的生存率。

成人曰原位肝移植曰急性肺損傷曰危險因素

目前臨床上成人原位肝移植術(shù)后早期急性肺損傷仍然比較常見，肺功能損傷甚至呼吸衰竭在整個圍術(shù)期仍較多，是導(dǎo)致患者術(shù)后死亡率增高和住院時間延長的重要危險因素，并直接影響新肝功能及患者的整體恢復(fù)。有資料報道成人原位肝移植術(shù)后早期急性肺損傷發(fā)病率為34.2%～44.0%，病死率高達(dá)25.0%～41.7%［1］，而相關(guān)研究報道國外較多，國內(nèi)大樣本報道較少見。本研究選取武警總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2013年1～12月治療的82例成人原位肝移植患者臨床資料，采用回顧性研究，尋找造成肝移植術(shù)后早期急性肺損傷的相關(guān)臨床危險因素，為提高肝移植術(shù)后患者的生存率提供臨床參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院82例肝移植患者，其中，男66例，女16例；年齡27～71歲，平均（50.15±11.07）歲。

1.2 診斷及分組標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病醫(yī)學(xué)分會在2000年提出的急性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有發(fā)病的高危因素；②起病急，呼吸頻數(shù)和/或呼吸窘迫；③氧合指數(shù)（PaO2/ FiO2）≤300 mmHg（與呼氣末正壓通氣水平無關(guān)）（1 mmHg=0.133 kPa）；④X線正位胸片顯示雙肺有斑片狀陰影；⑤肺動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤18 mmHg，或者無左心房高壓的臨床表現(xiàn)。

分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，將術(shù)后3 d內(nèi)任意一次血氣分析結(jié)果氧合指數(shù)≤300 mmHg的患者作為急性肺損傷組；術(shù)后3 d內(nèi)每一次血氣分析氧合指數(shù)均＞300 mmHg的患者作為非急性肺損傷組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)前已明確診斷肺部感染或存在明顯呼吸功能異常的患者；②肝移植術(shù)后1周內(nèi)再次上臺行開腹手術(shù)患者；③術(shù)后24 h內(nèi)死亡患者；④兒童肝移植患者；⑤親體肝移植患者；⑥肝腎聯(lián)合移植患者。

1.4 術(shù)后管理

手術(shù)結(jié)束后回ICU病房給予呼吸機(jī)控制呼吸（模式間歇正壓通氣），潮氣量按8 mL/kg給予調(diào)節(jié)，呼吸頻率控制在14～20次/min，F(xiàn)iO2為40%。

所有患者拔除氣管插管后均給予雙腔鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量選擇5 L/min。每天早晨測一次血氣分析，采用GEM Premier 3000血氣分析儀；每日化驗血常規(guī)、肝腎功能、凝血四項等；每日復(fù)查床旁胸部X線片，并行彩色超聲檢查，觀察移植肝血流灌注及胸腹水情況；每日監(jiān)測心率、心律、血壓、中心靜脈壓力、PAWP；記錄患者24 h液體出入量，計算液體平衡。

移植后第1天給予他克莫司膠囊（FK-506，杭州中美華東制藥有限公司）2 mg口服，2次/d；嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥）750 mg口服，2次/d；甲強龍（比利時輝瑞制藥有限公司）25 mg靜推，q6h，然后每日減量20 mg，當(dāng)減至20 mg，1次/d后改用美卓樂片（美國輝瑞制藥有限公司）16 mg口服，1次/d，預(yù)防排異反應(yīng)。所有患者的免疫抑制劑均按照個體化治療原則給予調(diào)整，F(xiàn)K-506血藥濃度一般維持在5～10 ng/mL。常規(guī)應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防性抗感染；呋塞米（天津金輝制藥有限公司）20 mg靜推，2次/d。其他則予以還原型谷胱甘肽注射液（昆明積大制藥股份有限公司）、注射用異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）保肝，注射用氨溴索（常州四藥制藥有限公司）化痰，給予營養(yǎng)支持等對癥治療，每日補液量根據(jù)前一天出入量，一般給予3000 mL左右。

對于已經(jīng)發(fā)生急性肺損傷患者，根據(jù)患者呼吸情況、肺部體征及床旁胸片檢查結(jié)果，給予雙通路吸氧上調(diào)吸氧流量，加大利尿力度，減輕容量負(fù)荷，從而減輕肺水腫。如經(jīng)上述處理后患者癥狀無明顯改善，則給予使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。

1.5 觀察指標(biāo)

患者的年齡、性別、術(shù)前基礎(chǔ)疾病、術(shù)前凝血功能、手術(shù)時間、移植術(shù)中輸血量、無肝期時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x依s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性肺損傷發(fā)生情況

82例成人肝移植患者中有39例術(shù)后早期出現(xiàn)急性肺損傷，發(fā)生率為47.56%；基礎(chǔ)疾病為肝硬化失代償期或重型肝炎50例，術(shù)前凝血功能異常63例；術(shù)中輸血量為（4375.55±1425.89）mL；手術(shù)時間為（10.43±2.52）h；無肝期時間為（44.60±13.43）min。

2.2 單因素分析結(jié)果

對可能造成82例肝移植患者發(fā)生急性肺損傷的影響因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：急性肺損傷組和非急性肺損傷組性別、年齡、手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組肝硬化失代償期或重型肝炎情況、移植前凝血功能異常情況、移植術(shù)中輸血量、無肝期時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1～2。

表1 兩組計數(shù)資料臨床相關(guān)因素比較（例）

表2 兩組計量資料臨床相關(guān)因素比較（x依s）

2.3 多因素Logistic回歸分析

對單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，移植前凝血功能異常、肝硬化失代償期或重型肝炎、移植術(shù)中輸血量、無肝期時間是肝移植術(shù)后早期發(fā)生急性肺損傷的影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 成人原位肝移植術(shù)后早期急性肺損傷影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

急性肺損傷如果在發(fā)病早期未能得到有效控制，病情可逐漸進(jìn)展成為急性呼吸窘迫綜合征，威脅患者的生命安全。終末期肝病患者由于肝細(xì)胞大量壞死，嚴(yán)重影響了肝臟的正常生理功能。術(shù)前患者全身條件越差，機(jī)體的抵抗力就越低，越容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥。Meld評分已經(jīng)被用作肝移植器官分配的標(biāo)準(zhǔn)［2］。Meld評分越高患者病情越重，肝移植術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥的可能性就越大。孟穩(wěn)利等［3］對96例原位肝移植患者的研究顯示，術(shù)前膽紅素水平與肺感染相關(guān)，充分說明患者術(shù)前肝功能狀態(tài)對術(shù)后肺部情況存在影響。本研究82例原位肝移植患者中，有50例患者術(shù)前肝功能處于失代償狀態(tài)，其中有35例移植后發(fā)生急性肺損傷，占70%，可見患者術(shù)前基礎(chǔ)疾病情況對肝移植術(shù)后急性肺損傷的發(fā)生有顯著影響。這與蔡志仕等［4］研究結(jié)果一致。

肝移植術(shù)前患者由于自身肝臟的功能障礙，并且術(shù)前長期禁食或脂肪吸收障礙可以引起維生素K缺乏而并發(fā)凝血功能異常。在急性肺損傷早期促凝機(jī)制增強，大量纖維蛋白在肺內(nèi)沉積同時也形成了大量的微型血栓［5］。組織因子和組織因子途徑抑制因子的平衡可以維持正常的凝血功能，而術(shù)前有凝血功能障礙的患者，破壞了組織因子和組織因子途徑抑制因子平衡，由此造成大量纖維素在肺里沉積，加劇急性肺損傷。有報道指出，當(dāng)有急性肺損傷存在時，炎性反應(yīng)可使機(jī)體纖溶酶原活化抑制因子水平上調(diào)，使得纖維蛋白在血管內(nèi)外沉積，加重肺損傷及肺纖維化［6］。因此，凝血和纖溶失衡在一定程度上促進(jìn)了急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展。本研究82例肝移植患者中有63例術(shù)前存在凝血功能異常，其中32例術(shù)后發(fā)生急性肺損傷，占50.79%。術(shù)前凝血功能差，不可避免就容易造成患者術(shù)中出血量多，止血困難，繼發(fā)凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂從而造成急性肺損傷。

本研究結(jié)果顯示，急性肺損傷組術(shù)中輸血量明顯高于非急性肺損傷組。與既往文獻(xiàn)研究一致：Benson等［7］研究表明，大量輸入血漿與急性肺損傷發(fā)生有相關(guān)性。另有報道顯示，大量出血和輸血是造成肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥的獨立危險因素［8］。Bayat等［9］研究指出，大量輸血可以增加發(fā)生肺損傷的風(fēng)險性。另外，輸血相關(guān)的免疫反應(yīng)也可以引起溶血反應(yīng)［10］。輸血造成急性肺損傷的原因如下：①輸入異體血后的抗原抗體反應(yīng)；②細(xì)胞或體液因子誘導(dǎo)的非特異性全身炎性反應(yīng)；③異體血引起的變態(tài)反應(yīng)；④抗體直接造成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。大量輸血時血液中的細(xì)胞碎片等有型成分會在肺內(nèi)造成微小的栓塞，進(jìn)而造成缺氧。因此，手術(shù)過程中，如能做到少輸血或不輸血對預(yù)防術(shù)后急性肺損傷的發(fā)生有積極意義。

無肝期時下腔靜脈夾閉后造成回心血量可驟然減少50%～60%。當(dāng)血流重新恢復(fù)以后，含有大量毒素的靜脈血重新流經(jīng)肺臟容易造成肺部的急性損傷。主要表現(xiàn)在破壞了肺毛細(xì)血管內(nèi)膜的完整性、使得肺泡表面活性物質(zhì)減少等，造成患者氧合差，呼吸困難［11］。無肝期是最容易發(fā)生肺損傷的時期，因為此期肺血管的通透性增高［12］。研究表明，隨著供肝冷缺血時間延長，肺損傷程度逐漸加重［13］。本研究中無肝期時間兩組之間有顯著性差異，同時多因素Logistic回歸分析結(jié)果也說明無肝期時間與急性肺損傷相關(guān)。有研究顯示，當(dāng)新肝血流恢復(fù)后，肺動脈血管周圍會有炎癥細(xì)胞浸潤等明顯的病理改變［14］。因此，術(shù)中應(yīng)該盡量縮短無肝期時間，減少因無肝期時間延長造成的酸性代謝產(chǎn)物等物質(zhì)的生成，可以有效減輕肝血流開放以后造成的肺損傷。

原位肝移植術(shù)后都要常規(guī)上呼吸機(jī)，雖然本文未對此項列入統(tǒng)計觀察指標(biāo)，還是需要在此說明一下。一項研究發(fā)現(xiàn)，有16.3%的患者肝移植后早期診斷為急性呼吸窘迫綜合征，而且大多數(shù)都有肺部感染證據(jù)［15］。王征等［16］研究也認(rèn)為術(shù)后氣管插管留置時間的延長與全身多個器官功能不全和感染等有關(guān)。Chess等［17］也有相關(guān)報道。提示肝移植術(shù)后患者麻醉清醒后，應(yīng)檢查患者氧合情況及自主呼吸力度，結(jié)合呼吸機(jī)參數(shù)，對達(dá)到脫機(jī)拔管條件的患者給予早脫機(jī)早拔管，可以減少肺損傷及肺部感染的發(fā)生率。

綜上所述，如果對移植前凝血功能異常、肝硬化失代償期或重型肝炎、移植術(shù)中輸血量及無肝期時間加以合理控制，可以降低肝移植術(shù)后急性肺損傷的發(fā)生，提高肝移植患者的生存率。但同時也要注意到引起肝移植術(shù)后并發(fā)急性肺損傷的原因往往是多因素綜合作用的結(jié)果［18-22］。因此，在圍術(shù)期要做好肝移植術(shù)患者的系統(tǒng)管理工作，力求最大限度地挽救肝移植患者的生命。

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Clinical research of risk factors of early acute lung injury after orthotopic liver transplantation in adults

HAN Yongshi1WEI Zhongyu1ZHANG Rong2
1.The Second Department of Intensive Medical，General Hospital of Armed Police，Beijing100039，China；2.The Third Department of Surgery，General Hospital of Armed Police，Beijing100039，China

Objective To analyze the risk factors of early acute lung injury after orthotopic liver transplantation in adults，in order to provide reference for early prevention and treatment of lung injury after liver transplantation.Meth-ods The clinical data of 82 cases of patients with orthotopic liver transplantation in General Hospital of Armed Police from January to December 2013 were retrospectively analyzed.According to whether early lung injury occurred after liver transplantation，the patients were divided into the acute lung injury group and the non-acute lung injury group. The gender，age，basic disease，preoperative coagulation function，operation time，intraoperative blood transfusion volume，anhepatic period were compared between the two groups.Multi-factor Logistics regression analysis was used to analyze the influence factors of acute lung injury after orthotopic liver transplantation.Results 39 cases of patients had acute lung injury，the incidence was 47.56%.Single factor analysis showed that there were statistically significant differences in decompensated liver cirrhosis or severe hepatitis，coagulation disorders before transplantation，intraoperative blood transfusion volume，anhepatic period between the acute lung injury group and the non-acute lung injury group（P＜0.05）.Multi-factor Logistic regression analysis showed that the influence factors of early acute lung injury after orthotopic liver transplantation were coagulation disorders before transplantation，decompensated liver cirrhosis or severe hepatitis，intraoperative blood transfusion volume and anhepatic period（P＜0.05）.Conclusion Decompensated liver cirrhosis or severe hepatitis，coagulation disorders before transplantation，a large number of blood transfusions，long anhepatic period are the risk factors of early acute lung injury after orthotopic liver transplantation，which should be controlled in clinic，so as to enhance the survival rate of liver transplantation patients.

Adult；Orthotopic liver transplantation；Acute lung injury；Risk factors

R563

A

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2016-04-09本文編輯：程銘）

韋中余（1957.5-），男，碩士，主任醫(yī)師；研究方向：肝移植患者圍術(shù)期管理。