• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    關(guān)于建立疫苗臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件倫理審查機(jī)制的探討

    2016-03-24 09:19:56蔡慧媛江蘇省疾病預(yù)防控制中心江蘇南京210009huiyuancai126com

    蔡慧媛,龐 玲(江蘇省疾病預(yù)防控制中心,江蘇 南京 210009,huiyuancai@126.com)

    ?

    關(guān)于建立疫苗臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件倫理審查機(jī)制的探討

    蔡慧媛,龐玲*
    (江蘇省疾病預(yù)防控制中心,江蘇南京210009,huiyuancai@126.com)

    〔摘要〕疫苗因其產(chǎn)品特性和受試人群的特殊性,對其臨床試驗(yàn)的安全性要求較高,嚴(yán)重不良事件的發(fā)生與受試者權(quán)益緊密相關(guān)。通過對疫苗臨床試驗(yàn)SAE報(bào)告現(xiàn)狀進(jìn)行分析與討論,試圖探索適合疫苗臨床試驗(yàn)SAE倫理審查的機(jī)制。

    〔關(guān)鍵詞〕疫苗臨床試驗(yàn);嚴(yán)重不良事件;審查機(jī)制

    疫苗作為預(yù)防用生物制品,因其產(chǎn)品特性和受試人群的特殊性,通常以健康人群作為受試對象,尤其是健康兒童和嬰幼兒[1]。根據(jù)《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標(biāo)人群的不同,為提供可靠的安全性數(shù)據(jù),注冊前的隨機(jī)對照試驗(yàn)較合適的樣本量是5000人以上[2]。因此,相對于藥物臨床試驗(yàn),疫苗臨床試驗(yàn)的倫理挑戰(zhàn)更大,要求更高。尤其是對疫苗臨床試驗(yàn)過程中不可避免發(fā)生的各級(jí)各類不良反應(yīng)與不良事件,如何進(jìn)行有效、及時(shí)的倫理審查,盡量避免因疫苗接種給受試者造成傷害,并盡可能將傷害最小化、受益最大化,是倫理審查委員會(huì)面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

    1 某機(jī)構(gòu)SAE報(bào)告情況

    1.1SAE發(fā)生數(shù)統(tǒng)計(jì)

    某疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)2012-2013兩年間,共進(jìn)行了21個(gè)疫苗臨床試驗(yàn)研究。分別為預(yù)防人乳頭瘤病毒感染、手足口病、乙肝的疫苗項(xiàng)目各3個(gè);預(yù)防甲肝的疫苗項(xiàng)目2個(gè);預(yù)防流感、肺炎、百白破、狂犬病、Hib感染、戊肝、腦膜炎的疫苗項(xiàng)目各1個(gè),主要為疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    在發(fā)生的555例SAE中,可能有關(guān)的事件占SAE總數(shù)的0.9%(5/555),可能無關(guān)的事件占SAE總數(shù)的29.4%(163/555),無關(guān)的事件占SAE總數(shù)的69.7% (387/555)。

    表1 以兒童為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)SAE報(bào)告情況

    表2 以成人為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)SAE報(bào)告情況

    1.2報(bào)告事件情況

    根據(jù)表1和表2分析,以兒童為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)報(bào)告的SAE,以呼吸系統(tǒng)疾病、手足口病、泌尿系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病為主,這與兒童常見病中呼吸系統(tǒng)發(fā)病、腸炎發(fā)病率較高基本一致。其中發(fā)生的55例手足口病,經(jīng)揭盲證實(shí)均發(fā)生在臨床試驗(yàn)對照組。以成人為受試對象的疫苗臨床試驗(yàn)報(bào)告的SAE,以育齡婦女相關(guān)疾病、意外傷害及消化系統(tǒng)疾病為主,均與疫苗接種無關(guān)。

    2 分析與討論

    藥物臨床試驗(yàn)的受試者是研究藥物適用的病人,只有找到合適的病人研究方可開展,研究往往在多個(gè)中心進(jìn)行,一個(gè)中心的受試對象數(shù)量一般有限,完全可以采用在臨床中心住院開展的模式,故一旦發(fā)生SAE即刻獲知,一般不存在時(shí)效性問題。倫理審查委員會(huì)的通常做法是:對程度或概率/范圍在預(yù)期范圍內(nèi)且不影響研究風(fēng)險(xiǎn)受益比的預(yù)期嚴(yán)重不良事件由主審委員快審;對程度或概率/范圍發(fā)生改變的預(yù)期嚴(yán)重不良事件、非預(yù)期嚴(yán)重不良事件和影響研究風(fēng)險(xiǎn)受益比的非預(yù)期不良事件采取會(huì)議審查方式;對緊急事件(如果推遲審查,可能給公共利益帶來不良影響等)、非預(yù)期嚴(yán)重不良事件、危及生命問題、終止研究的決定、其他重大事件等采取緊急會(huì)議審查方式[3]。與藥物臨床試驗(yàn)不同,疫苗臨床試驗(yàn)是基于大樣本量的群體試驗(yàn),一項(xiàng)研究往往集中在某個(gè)或某幾個(gè)地區(qū)的若干個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)進(jìn)行,受試對象均為健康者,疫苗注射后的隨訪觀察時(shí)間、觀察地點(diǎn)分散,周期較長。因而SAE的發(fā)現(xiàn)、上報(bào)往往是滯后的,大多由不良事件調(diào)查員在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)時(shí)大多處于終結(jié)狀態(tài),且結(jié)論往往是研究者結(jié)合其他相關(guān)機(jī)構(gòu)(如醫(yī)院、公安部門)的診斷說明綜合判定得出。所以對疫苗臨床試驗(yàn)中SAE審查的意義更多的是保證該受試者得到合理的醫(yī)療和補(bǔ)償,及時(shí)進(jìn)行跟蹤審查,掌握定期安全性分析報(bào)告情況,以保護(hù)其他受試者避免遭受同樣的傷害。

    目前國際社會(huì)公認(rèn)的藥品不良事件的定義為:指患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》第十九條的規(guī)定[4],倫理委員會(huì)有責(zé)任掌握整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中SAE的發(fā)生與處理情況,并對其進(jìn)行跟蹤審查。結(jié)合《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》第二十條的規(guī)定[4],筆者總結(jié)現(xiàn)行制度要求上報(bào)的不良事件包括SAE和非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。如果對每例SAE(至少報(bào)兩次,首次報(bào)告和總結(jié)報(bào)告)均收到即審,如參考前述數(shù)據(jù),倫理審查委員會(huì)一年要審555次,按照該中心倫理審查委員會(huì)現(xiàn)有人員配置,具有醫(yī)學(xué)專業(yè)背景的委員8人,平均每人需審69.3次,大大增加了委員的工作量。從表1數(shù)據(jù)也可以看出,如前文所報(bào)告的數(shù)據(jù),研究者與申辦者判定為無關(guān)的SAE占SAE總數(shù)的69.7%,對于這部分事件,研究者與申辦者有充分且合理的理由判定其與研究疫苗無關(guān)。根據(jù)表1、表2對不同受試人群SAE的匯總,均為非預(yù)期事件,且兒童組報(bào)告事件中呼吸系統(tǒng)疾病與消化系統(tǒng)疾病在普通兒童中發(fā)病率也較高,為受試兒童非特異性疾病,筆者認(rèn)為此類事件基本可以判定與研究疫苗無關(guān),初步認(rèn)為未給受試者帶來額外的試驗(yàn)傷害。

    3 審查機(jī)制探索

    通過上述數(shù)據(jù)和分析、討論,筆者認(rèn)為SAE審查的關(guān)鍵可以歸納為審查時(shí)限、審查形式和審查要點(diǎn)。

    3.1審查時(shí)限和審查形式

    對于研究者判定為與疫苗無關(guān)的非致死或致殘SAE,可以每月進(jìn)行一次集中快審,優(yōu)先選擇原方案主審委員進(jìn)行審查。審查結(jié)論在下次審查會(huì)議上報(bào)告。如主審委員認(rèn)為有必要提交會(huì)議審查,則轉(zhuǎn)為會(huì)議審查。這樣既能提高倫理委員會(huì)的工作效率,也達(dá)到了對SAE進(jìn)行跟蹤審查、切實(shí)保護(hù)受試者利益的目的。

    對于研究者判定為與研究疫苗無關(guān)的致死或致殘SAE和發(fā)生率增高的預(yù)期不良反應(yīng),倫理審查委員會(huì)辦公室收到后,立即送原方案主審委員進(jìn)行快審,除主審委員認(rèn)為有必要提交會(huì)議審查的SAE外,其余SAE的審查結(jié)論均在下次審查會(huì)議上報(bào)告。

    對于研究者判定為與研究疫苗有關(guān)或者可能有關(guān)的SAE以及非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng),倫理審查委員會(huì)辦公室收到后,立即送兩位原主審委員進(jìn)行快審,并于當(dāng)月審查會(huì)議進(jìn)行會(huì)審。如主審委員認(rèn)為情況緊急,事件嚴(yán)重危害受試者安全和權(quán)益,可能影響研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比,需要采取緊急措施,應(yīng)召開緊急審查會(huì)議進(jìn)行審查。

    3.2審查要點(diǎn)

    3.2.1不良事件的判斷。

    ①根據(jù)《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于SAE的定義可知,疫苗臨床試驗(yàn)中的SAE是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件[2]。其程度的判斷可分為輕度、中度、重度、危及生命。短時(shí)間的不適(48小時(shí)以內(nèi)),無需醫(yī)療的可判斷為輕度;輕度到中度限制日?;顒?dòng),不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù)判斷為中度;顯著地限制日常活動(dòng),需要日常生活照顧,需要醫(yī)療,可能需要住院的判斷為重度;極度限制日常活動(dòng),顯著地需要日常生活照顧,需要醫(yī)療和住院的判斷為危及生命。

    ②疫苗臨床試驗(yàn)是針對健康人群開展的,研究中不良事件的產(chǎn)生可能有兩方面的原因:一是試驗(yàn)疫苗或試驗(yàn)程序;二是與研究本身無關(guān)的其他情況,如基礎(chǔ)疾病的病史、合并治療等替代原因。對因果關(guān)系的評估可結(jié)合以下三點(diǎn)進(jìn)行綜合判斷:一是以往對于注射該類制劑觀察到了性質(zhì)相似的反應(yīng);二是關(guān)于相似類型的制劑,文獻(xiàn)中已報(bào)告了相同事件;三是事件在時(shí)間上伴隨研究疫苗的接種而出現(xiàn),在研究疫苗的再次接種后再次出現(xiàn)。不良事件與研究是否有關(guān)常常是難以下定論的。美國OHRP指南建議將“可能”定為確定不良事件與研究是否有關(guān)的重要界限。據(jù)此,凡判斷為“肯定”“很可能”“可能”的均為“與參加研究有關(guān)或可能有關(guān)”[5]。

    ③SAE是否為非預(yù)期事件,筆者建議可以參考OHRP 2007年發(fā)布的Guidance on Reviewing and RePorting UnanticiPated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events提出的3條標(biāo)準(zhǔn):性質(zhì)、嚴(yán)重程度或發(fā)生率的非預(yù)期;與參加研究有關(guān)或可能有關(guān);讓受試者或他人面臨更大的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過程發(fā)生同時(shí)符合以上三條標(biāo)準(zhǔn)的事件即認(rèn)定為非預(yù)期事件[6]。

    3.2.2審查要素。

    ①SAE是否影響研究預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)與受益的判斷。

    ②受傷害的受試者的醫(yī)療保護(hù)措施是否合理;是否立即組織了現(xiàn)場急救,并通過“綠色通道”獲得了及時(shí)合理的后續(xù)治療。

    ③其他受試者的醫(yī)療保護(hù)措施是否合理。是否以均等的機(jī)會(huì)獲得醫(yī)療優(yōu)先權(quán),比如參加了該臨床研究,即享有通過“綠色通道”獲得優(yōu)先治療的權(quán)利。

    ④是否需要修改方案或知情同意書?;谝呙缗R床試驗(yàn)與藥物臨床試驗(yàn)的諸多不同特點(diǎn),把藥物臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良的倫理審查方式機(jī)械地應(yīng)用于疫苗臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件的倫理審查,不僅不符合實(shí)際操作的需求,還增加了倫理審查委員會(huì)的工作量,易使SAE審查工作流于形式。倫理審查的最終目的還是為了保護(hù)受試者的安全,滯后的SAE審查只能起到警醒作用,更重要的是事前的監(jiān)管和防范。隨著疫苗臨床試驗(yàn)在中國的快速發(fā)展,我國擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的疫苗產(chǎn)品也即將進(jìn)入市場,為防止存在重大安全隱患的疫苗產(chǎn)品流向市場[7],倫理審查委員會(huì)必須加強(qiáng)對疫苗臨床試驗(yàn)過程中SAE的跟蹤審查和監(jiān)管,只有保證試驗(yàn)科學(xué)、安全和有效地開展,才能確保受試者的權(quán)益得到保障,確保研究質(zhì)量。

    〔參考文獻(xiàn)〕

    [1]張蓉.疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及現(xiàn)場檢查中的關(guān)注點(diǎn)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2013,15(10):1739 -1740.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].2004.

    [3]熊寧寧.藥物臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件的倫理審查[C]//第五屆全國臨床毒理學(xué)術(shù)會(huì)議2008藥物警戒與臨床用藥安全專題研討會(huì)資料匯編,2008.

    [4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)[Z].2013.

    [5]汪秀琴,熊寧寧.臨床研究不良事件的倫理審查[J].中國新藥雜志,2010(15):1299-1301.

    [6]US OHRP.Guidance on reviewing and rePorting unanticiPated Problems involving risks to subjects or others and adverse events[S].2007.

    [7]高榮.關(guān)于加強(qiáng)我國疫苗臨床試驗(yàn)監(jiān)管的思考(下)[J].中國新藥雜志,2013,22(1):23-29.

    〔修回日期2015-11-03〕

    〔編輯吉鵬程〕

    The ExPloratlon of SAE Ethlcal Revlew M echanlsm ln Vacclne Cllnlcal Trlals

    CAIHuiyuan,PANG Ling
    (Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province,Nanjing 210009,China,E-mail:huiyuancai@126.com)

    Abstract:The vaccine clinical trials require high security because of the Product features and the sPecial na_ ture of the subjects.The occurrence of SAE(Serious Adverse Event)is closely related to subjects'rights and inter_ ests.The aim of the Presentwas to exPlore the ethical review mechanism through analyzing and discussing the cur_ rent situation of SAE rePorted in vaccine clinical trials.

    Key words:Vaccine Clinical Trials;SAE(Serious Adverse Event);Review Mechanism

    〔收稿日期2015-08-27〕

    〔中圖分類號(hào)〕R-052

    〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

    〔文章編號(hào)〕1001-8565(2016)01-0014-03

    99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久精品人妻少妇| www.自偷自拍.com| 最好的美女福利视频网| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日本成人三级电影网站| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 无遮挡黄片免费观看| 国产真人三级小视频在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 天天添夜夜摸| 嫩草影院精品99| 国产成人精品无人区| 中亚洲国语对白在线视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美丝袜亚洲另类 | 大型黄色视频在线免费观看| 久久久久久大精品| 在线观看日韩欧美| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲成a人片在线一区二区| 脱女人内裤的视频| 999精品在线视频| 岛国视频午夜一区免费看| 视频在线观看一区二区三区| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产免费男女视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 99热只有精品国产| 麻豆成人午夜福利视频| 99国产精品99久久久久| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 麻豆国产av国片精品| 精品第一国产精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品永久免费网站| 国语自产精品视频在线第100页| 巨乳人妻的诱惑在线观看| av在线天堂中文字幕| 美女 人体艺术 gogo| 日韩欧美在线二视频| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲国产看品久久| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产高清视频在线播放一区| 99re在线观看精品视频| 久久精品91无色码中文字幕| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 777久久人妻少妇嫩草av网站| av在线播放免费不卡| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产精品99久久99久久久不卡| 男女下面进入的视频免费午夜 | 波多野结衣巨乳人妻| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产av不卡久久| 欧美成狂野欧美在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产激情偷乱视频一区二区| 色哟哟哟哟哟哟| 免费高清视频大片| 欧美成狂野欧美在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲中文av在线| 免费在线观看黄色视频的| 看片在线看免费视频| ponron亚洲| 欧美激情极品国产一区二区三区| 美女 人体艺术 gogo| 精品国产国语对白av| 国产精品影院久久| 一夜夜www| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品二区激情视频| 女警被强在线播放| 欧美性长视频在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 韩国av一区二区三区四区| 国产一区二区三区视频了| 丰满的人妻完整版| 精品国产乱码久久久久久男人| bbb黄色大片| 欧美一级毛片孕妇| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 最新美女视频免费是黄的| 午夜精品久久久久久毛片777| 午夜福利成人在线免费观看| 真人做人爱边吃奶动态| 成年版毛片免费区| 国产男靠女视频免费网站| 国产欧美日韩一区二区三| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 又大又爽又粗| 91麻豆av在线| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看.| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲性夜色夜夜综合| 久9热在线精品视频| www.精华液| 韩国av一区二区三区四区| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 白带黄色成豆腐渣| 99在线人妻在线中文字幕| 99在线视频只有这里精品首页| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久欧美精品欧美久久欧美| 啪啪无遮挡十八禁网站| 成人一区二区视频在线观看| 男女午夜视频在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲熟女毛片儿| 免费高清视频大片| 成人三级做爰电影| 黄色 视频免费看| 在线天堂中文资源库| 免费在线观看亚洲国产| 女性被躁到高潮视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美激情 高清一区二区三区| 好男人在线观看高清免费视频 | 一级片免费观看大全| 正在播放国产对白刺激| 日韩欧美国产一区二区入口| 一夜夜www| 伦理电影免费视频| 黄色 视频免费看| 极品教师在线免费播放| 最新美女视频免费是黄的| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 岛国视频午夜一区免费看| 麻豆成人午夜福利视频| 又黄又粗又硬又大视频| 宅男免费午夜| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 91字幕亚洲| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲第一电影网av| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 啪啪无遮挡十八禁网站| 我的亚洲天堂| 搡老岳熟女国产| a在线观看视频网站| 一级毛片精品| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 制服诱惑二区| 午夜久久久久精精品| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲av电影不卡..在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日本一本二区三区精品| 91字幕亚洲| 69av精品久久久久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 午夜视频精品福利| 免费搜索国产男女视频| 一级毛片高清免费大全| 午夜福利一区二区在线看| 国产真实乱freesex| 国产伦一二天堂av在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美一级毛片孕妇| 日韩免费av在线播放| 免费观看人在逋| 欧美大码av| 国产精品影院久久| 亚洲成av人片免费观看| www日本在线高清视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久性视频一级片| 中文字幕高清在线视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 免费在线观看黄色视频的| 女性被躁到高潮视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 成年免费大片在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| av视频在线观看入口| 国产在线精品亚洲第一网站| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲av五月六月丁香网| 久久中文字幕人妻熟女| 可以在线观看毛片的网站| 精品久久久久久,| 青草久久国产| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 麻豆一二三区av精品| 欧美日本亚洲视频在线播放| 午夜福利免费观看在线| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 91老司机精品| www日本在线高清视频| 成年免费大片在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 香蕉久久夜色| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产激情偷乱视频一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 午夜福利欧美成人| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美一级毛片孕妇| 99国产精品一区二区三区| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产精品av久久久久免费| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲国产欧美网| 韩国精品一区二区三区| 日韩视频一区二区在线观看| x7x7x7水蜜桃| 欧美乱码精品一区二区三区| 午夜福利18| 大型av网站在线播放| 精品久久久久久成人av| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品,欧美在线| 国产精华一区二区三区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 淫秽高清视频在线观看| 免费观看精品视频网站| 国产私拍福利视频在线观看| 精品日产1卡2卡| 午夜视频精品福利| 国产精品 国内视频| 成人精品一区二区免费| 岛国视频午夜一区免费看| 99久久综合精品五月天人人| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 久久国产精品影院| 日本a在线网址| 日日爽夜夜爽网站| 天堂动漫精品| xxx96com| 欧美午夜高清在线| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 啪啪无遮挡十八禁网站| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲熟妇熟女久久| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 白带黄色成豆腐渣| 成人午夜高清在线视频 | 国产高清有码在线观看视频 | 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产三级黄色录像| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲最大成人中文| 性色av乱码一区二区三区2| 看片在线看免费视频| 99热只有精品国产| 91大片在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 热99re8久久精品国产| 女同久久另类99精品国产91| 国产精品久久视频播放| 国产精品国产高清国产av| 视频区欧美日本亚洲| 日本一本二区三区精品| 精品乱码久久久久久99久播| 天堂影院成人在线观看| avwww免费| 欧美黄色淫秽网站| 成人国产一区最新在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 熟女电影av网| 俺也久久电影网| 亚洲一区中文字幕在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 岛国在线观看网站| 欧美国产精品va在线观看不卡| 日韩欧美三级三区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲成人免费电影在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 久久国产精品影院| 免费看十八禁软件| 欧美精品亚洲一区二区| 日本免费a在线| 一区二区三区国产精品乱码| 黄色视频不卡| 窝窝影院91人妻| 国产精品二区激情视频| 午夜免费鲁丝| 18禁国产床啪视频网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 一进一出好大好爽视频| www.熟女人妻精品国产| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产成人欧美在线观看| 免费看a级黄色片| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产色视频综合| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 天堂影院成人在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 九色国产91popny在线| 丰满的人妻完整版| 国产片内射在线| 欧美黑人精品巨大| 校园春色视频在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 成人18禁在线播放| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 99热这里只有精品一区 | 国产伦一二天堂av在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 婷婷精品国产亚洲av| 两个人视频免费观看高清| 搞女人的毛片| 亚洲av熟女| 不卡av一区二区三区| 免费高清在线观看日韩| 国产精品亚洲美女久久久| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 一二三四社区在线视频社区8| 两个人看的免费小视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一本精品99久久精品77| 18禁国产床啪视频网站| 黄色a级毛片大全视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲激情在线av| 天堂影院成人在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 看免费av毛片| 欧美性猛交黑人性爽| 看片在线看免费视频| av有码第一页| 日日爽夜夜爽网站| av欧美777| 一级作爱视频免费观看| 欧美大码av| 高清在线国产一区| 亚洲成人免费电影在线观看| 色综合站精品国产| 亚洲avbb在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 搡老妇女老女人老熟妇| 观看免费一级毛片| 无遮挡黄片免费观看| 男人操女人黄网站| 女性被躁到高潮视频| 黄色视频不卡| 欧美国产日韩亚洲一区| 神马国产精品三级电影在线观看 | 成在线人永久免费视频| xxx96com| www日本黄色视频网| 久99久视频精品免费| 国产精品98久久久久久宅男小说| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲天堂国产精品一区在线| 免费看a级黄色片| 久久久久九九精品影院| 亚洲国产欧美网| 成人三级黄色视频| 在线视频色国产色| 亚洲七黄色美女视频| 男女那种视频在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 午夜免费激情av| 国产1区2区3区精品| 美女午夜性视频免费| 日韩有码中文字幕| 777久久人妻少妇嫩草av网站| av在线天堂中文字幕| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲片人在线观看| 免费搜索国产男女视频| 韩国av一区二区三区四区| 国产欧美日韩精品亚洲av| www.精华液| 久久人人精品亚洲av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 精品福利观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 免费观看精品视频网站| 免费av毛片视频| 特大巨黑吊av在线直播 | 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久香蕉激情| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 免费在线观看完整版高清| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩三级视频一区二区三区| 欧美日本视频| 亚洲国产精品成人综合色| 曰老女人黄片| 给我免费播放毛片高清在线观看| www.自偷自拍.com| 国产v大片淫在线免费观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品第一国产精品| 成人免费观看视频高清| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 夜夜爽天天搞| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美一区二区精品小视频在线| x7x7x7水蜜桃| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 日韩中文字幕欧美一区二区| 又大又爽又粗| 999久久久国产精品视频| xxxwww97欧美| 国内揄拍国产精品人妻在线 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 岛国视频午夜一区免费看| 久久 成人 亚洲| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 婷婷亚洲欧美| 午夜精品在线福利| 午夜免费成人在线视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲第一青青草原| 精品高清国产在线一区| av在线天堂中文字幕| 激情在线观看视频在线高清| 欧美乱妇无乱码| 97碰自拍视频| 特大巨黑吊av在线直播 | 久久久久久久久中文| 男女之事视频高清在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 麻豆成人午夜福利视频| 无遮挡黄片免费观看| 欧美激情高清一区二区三区| 麻豆成人av在线观看| 久久香蕉激情| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲国产精品999在线| 国产av一区在线观看免费| 亚洲av成人av| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 91九色精品人成在线观看| 99国产综合亚洲精品| 日韩国内少妇激情av| 又大又爽又粗| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产精品久久电影中文字幕| 天堂√8在线中文| 亚洲午夜理论影院| 免费搜索国产男女视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 免费看日本二区| 香蕉av资源在线| 国产1区2区3区精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 动漫黄色视频在线观看| 国内精品久久久久久久电影| av在线播放免费不卡| 国内精品久久久久精免费| 亚洲人成77777在线视频| 又黄又粗又硬又大视频| 一区二区三区精品91| 日韩免费av在线播放| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美黑人欧美精品刺激| 黑人操中国人逼视频| 日本 欧美在线| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99久久综合精品五月天人人| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产免费男女视频| 两性夫妻黄色片| 午夜福利18| 久久午夜综合久久蜜桃| 听说在线观看完整版免费高清| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品国内亚洲2022精品成人| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 岛国视频午夜一区免费看| 搡老熟女国产l中国老女人| 18美女黄网站色大片免费观看| 少妇粗大呻吟视频| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲国产欧洲综合997久久, | a在线观看视频网站| 欧美又色又爽又黄视频| 正在播放国产对白刺激| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 在线观看免费视频日本深夜| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 一进一出好大好爽视频| 中文资源天堂在线| 在线观看免费日韩欧美大片| 久久久国产欧美日韩av| 精品久久久久久久久久免费视频| 香蕉丝袜av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产日本99.免费观看| 香蕉av资源在线| 中文资源天堂在线| 男人的好看免费观看在线视频 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 女同久久另类99精品国产91| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久天堂一区二区三区四区| 91在线观看av| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产成人av激情在线播放| 18禁美女被吸乳视频| 丝袜在线中文字幕| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 午夜福利高清视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲精品国产区一区二| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 最新在线观看一区二区三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产欧美日韩一区二区精品| 成人av一区二区三区在线看| 男人操女人黄网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 黄片小视频在线播放| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 两性夫妻黄色片| 丝袜在线中文字幕| 国产国语露脸激情在线看| 婷婷精品国产亚洲av在线| 女人被狂操c到高潮| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 高清在线国产一区| 亚洲久久久国产精品| 欧美久久黑人一区二区| 久久99热这里只有精品18| 91麻豆av在线| 在线永久观看黄色视频| 中出人妻视频一区二区| 亚洲精品在线观看二区| 两人在一起打扑克的视频| 久久狼人影院| 久久人妻av系列| 国产一区二区激情短视频| 久久精品国产综合久久久| 性色av乱码一区二区三区2| 白带黄色成豆腐渣| 久久性视频一级片| 成人国产一区最新在线观看| 性欧美人与动物交配| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 久久热在线av| 极品教师在线免费播放| 999精品在线视频| 日本三级黄在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲av电影在线进入| 中文亚洲av片在线观看爽| 婷婷丁香在线五月| 国产一区二区激情短视频| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品99久久99久久久不卡| 夜夜夜夜夜久久久久| 变态另类丝袜制服| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产单亲对白刺激| 成人免费观看视频高清| 动漫黄色视频在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 91av网站免费观看|