不同組合化療方案治療肝母細(xì)胞瘤的療效比較

蘇港林，劉紅艷，孫巖峰，苗麗霞，王　軍，李彥珊，袁海蓮，劉秋玲,

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不同組合化療方案治療肝母細(xì)胞瘤的療效比較

蘇港林1，劉紅艷2，孫巖峰2，苗麗霞2，王軍2，李彥珊2，袁海蓮2，劉秋玲1,2

目的比較不同化療方案治療肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma,HB)的臨床療效。方法分析并總結(jié)我院2007-08至2016-02收治的23例HB患兒資料，比較不同治療方案的療效，其中2007-08至2013-03的12例為A組，2013-03至2016-02的11例為B組。兩組均采用化療聯(lián)合手術(shù)治療方案。采用美國(guó)兒童腫瘤協(xié)會(huì)(COG)臨床分期將腫瘤分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期；可早期切除腫瘤者先行手術(shù)，其余病例給予術(shù)前化療1～3周期后再行影像學(xué)檢查評(píng)估切除可能性。A組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的化療方案為長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺，Ⅳ期為順鉑+表阿霉素；B組Ⅰ、Ⅱ期的化療方案為順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶，Ⅲ、Ⅳ期為順鉑+表阿霉素。對(duì)兩組資料總體及各分期兩兩進(jìn)行療效比較。結(jié)果23例患兒均完整切除腫瘤。截止至隨訪時(shí)間(2016-02-01)，A、B兩組患兒無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)1年的例數(shù)分別為5和10，其1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為41.7%和90.9%。B組1年無(wú)進(jìn)展生存率高于A組(P=0.023)。A、B兩組患兒總生存時(shí)間達(dá)1年的例數(shù)分別為7和10，其1年總生存率分別為58.3%和90.9%。B組1年總生存率高于A組(P=0.040)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組資料中相同分期資料進(jìn)行兩兩療效比較，其結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患兒均有不同程度的化療后骨髓抑制及臟器有不良反應(yīng)。結(jié)論順鉑+表阿霉素/順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶較長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺治療HB療效較好。兩組資料中分期兩兩比較后，與長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺方案相比，順鉑+表阿霉素/順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶治療HB的療效無(wú)明顯差異；可能由于此組資料中病例數(shù)較少原因所致，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

肝母細(xì)胞瘤；化療；順鉑；甲胎蛋白

肝母細(xì)胞瘤(HB)是最常見(jiàn)的兒童肝臟惡性腫瘤，占肝臟腫瘤的2/3，多見(jiàn)于3歲以下兒童，男性多發(fā)；手術(shù)切除是主要治療手段，是否完整切除腫瘤是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。術(shù)前化療使腫瘤縮小，減少血管包繞，有利于提高腫瘤完全切除率[1]。單純手術(shù)治療的患兒容易復(fù)發(fā)，故術(shù)后輔助化療也是HB治療中重要一環(huán)。經(jīng)過(guò)30余年的臨床研究，以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案得到不斷優(yōu)化，HB的5年生存率可達(dá)90%[2]。筆者回顧性分析2007-08至2016-02在武警總醫(yī)院兒科住院治療的2組(共23例)肝母細(xì)胞瘤患兒的治療情況，并將兩種化療方案的療效進(jìn)行分析比較。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)2007-08至2016-02經(jīng)我科收治的經(jīng)病理確診的23例HB患兒的臨床資料。剔除標(biāo)準(zhǔn)：只接受手術(shù)或只接受化療的患兒及資料不完整的病例。自2007-08至2013-03的12例為A組，自2013-08至2016-02的 11例為B組。兩組肝母細(xì)胞瘤患兒間性別(P=0.640)、年齡(P=0.545)、AFP(P=0.680)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1　兩組肝母細(xì)胞瘤患兒的一般資料比較　(n；%)

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料；3.AFP為甲胎蛋白

1.1.2分期標(biāo)準(zhǔn)本研究采用美國(guó)兒童腫瘤協(xié)會(huì)(COG)臨床分期。Ⅰ期：手術(shù)完全切除腫瘤，切緣無(wú)腫瘤殘留；Ⅱ期：手術(shù)完全切除腫瘤，切緣見(jiàn)顯微鏡下殘留腫瘤；Ⅲ期：手術(shù)未完全切除腫瘤或無(wú)法切除腫瘤，有大腫瘤殘留或伴局部淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移；Ⅳ期：腫瘤完全切除或不完全切除，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。兩組肝母細(xì)胞瘤患兒的臨床分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.537，表2)。

表2　兩組肝母細(xì)胞瘤患兒的臨床分期　(n;%)

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料。fisher確切概率值為2.682，P=0.537

1.2方法

1.2.1治療方案兩組患兒均采用化療聯(lián)合手術(shù)治療。A組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患兒采用化療方案①，Ⅳ期采用化療方案②，每3～4周行1周期化療；B 組Ⅰ、Ⅱ期患兒采用化療方案③，Ⅲ、Ⅳ期采用化療方案②，每3～4周行1周期化療。2～3輪化療后行腹部超聲或CT查看腫瘤大小及其與周?chē)M織毗鄰情況，待腫瘤與周?chē)M織、血管關(guān)系不緊密后即可行手術(shù)切除腫瘤。術(shù)后待AFP降至正常后繼續(xù)化療4～6周期。復(fù)發(fā)、嚴(yán)重臟器損害采用個(gè)體化治療，如方案④、⑤。具體化療方案見(jiàn)表3。

表3　兩組肝母細(xì)胞瘤患兒采用的化療方案

1.2.2療效評(píng)價(jià)每輪化療前行血清AFP檢查，每2～3輪化療后復(fù)查腹部超聲或CT，待腫瘤縮小，與血管分離后可行手術(shù)，記錄手術(shù)切除情況并統(tǒng)計(jì)腫瘤完整切除率。隨訪時(shí)間截止至2016-02-01，隨訪方式：門(mén)診或住院復(fù)查以及電話(huà)隨訪。隨訪原則：每個(gè)月1次，連續(xù)3次；如無(wú)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，每3個(gè)月1次，連續(xù)2次；如仍無(wú)異常，改為6個(gè)月1次，連續(xù)2次；最后1年1次，連續(xù)3次。記錄兩組患兒的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)和總生存時(shí)間(overall survival,OS)，統(tǒng)計(jì)兩組患兒的1年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率。

1.2.3安全性評(píng)價(jià)每輪化療前后行外周血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、心肌酶、肝腎功能及心電圖檢查。采用抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))評(píng)價(jià)化療的不良反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存分析及Log rank檢驗(yàn)比較兩組資料生存率有無(wú)差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1隨訪結(jié)果23例患兒均完整切除腫瘤。A組5例隨訪時(shí)間為59～93個(gè)月，目前仍存活；7例死亡，生存時(shí)間為6～21個(gè)月，其中1例術(shù)中損傷大血管引起術(shù)后出血，導(dǎo)致失血性休克，最終死亡。另外6例術(shù)后AFP降低后又出現(xiàn)升高，其中2例分別在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月行腹部超聲提示腫瘤原位復(fù)發(fā)，2例中1例行二次腫瘤切除術(shù)，1例僅再行1輪化療后家屬均放棄治療。A組的治療及隨訪情況見(jiàn)表4。B組1例術(shù)后出血導(dǎo)致失血性休克，搶救無(wú)效死亡，生存時(shí)間為2個(gè)月；其余10例已存活13～23個(gè)月，目前無(wú)疾病進(jìn)展。B組治療及隨訪情況，見(jiàn)表5。

2.2臨床療效A、B兩組肝臟腫瘤完整切除率均為100%。A組隨訪時(shí)間為3～93個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為3～93個(gè)月，B組隨訪時(shí)間為2～23個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為2～23個(gè)月。A、B兩組中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月和19個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為18個(gè)月和19個(gè)月。A、B兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)1年者分別為5例和10例，其1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為41.7%和90.9%。B組1年無(wú)進(jìn)展生存率高于A組(P=0.023)。A、B兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線見(jiàn)圖1。A、B兩組生存時(shí)間達(dá)1年者分別為7例和10例，其1年總生存率分別為58.3%和90.9%。B組1年總生存率高于A組(P=0.040)。A、B兩組總生存時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。

表 4　A組肝母細(xì)胞瘤患兒的治療及隨訪情況

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；PFS為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；OS為總生存時(shí)間；AFP為甲胎蛋白

表 5　B組肝母細(xì)胞瘤患兒的治療及隨訪情況

注：B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料；PFS為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；OS為總生存時(shí)間；AFP為甲胎蛋白

圖1　兩組肝母細(xì)胞瘤患兒無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線

圖2　兩組肝母細(xì)胞瘤患兒總生存時(shí)間曲線

A組中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例數(shù)分別6、2、2例，存活病例數(shù)分別為4、0、1，B組中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例數(shù)分別6、4、1例，存活病例數(shù)分別為6、3、1。A、B兩組Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的療效相比較，其P值分別為P=0.455、P=0.400、P=1.0，兩組間各不同分期的療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表6)。

表6　A、B兩組各分期間療效比較　(例)

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料

2.3安全性化療的常見(jiàn)不良反應(yīng)有骨髓抑制(血常規(guī)三系降低)、心肝腎毒性反應(yīng)等。A組患兒共化療75周期，B組共化療90周期。A、B兩組患兒在化療過(guò)程中出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，兩組化療后骨髓抑制的次數(shù)見(jiàn)表7?；熕幬飳?duì)心臟、肝臟及腎臟的毒性也較為常見(jiàn)，在化療同時(shí)積極堿化、水化加快化療藥物的排出可減輕反應(yīng)，在停用化療藥后可逐漸恢復(fù)正常，在化療過(guò)程中未出現(xiàn)化療不良反應(yīng)致死病例，A組資料中無(wú)化療藥物所致腎毒性的病例記錄，B組中有4例在化療過(guò)程中尿α1-微球蛋白及β2-微球蛋白出現(xiàn)升高，降低順鉑用藥量、加大水化量促進(jìn)其代謝物排出，個(gè)別嚴(yán)重升高者停用順鉑。經(jīng)過(guò)以上處理后尿α1-微球蛋白及β2-微球蛋白可逐漸降至正常?；熀笮呐K及肝臟不良反應(yīng)的次數(shù)見(jiàn)表8。

表 7兩組肝母細(xì)胞瘤患兒的化療后骨髓抑制情況

注：A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料

表8　兩組患兒化療后心肝不良反應(yīng)

注：CK-MB為肌酸激酶同工酶-MB；A組為2007-08至2013-03的12例患兒臨床資料；B組為2013-08至2016-02的11例患兒臨床資料；ALT/AST為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

3　討　　論

目前，肝母細(xì)胞瘤的治療方法為化療聯(lián)合手術(shù)治療。手術(shù)完整切除腫瘤是治療肝母細(xì)胞瘤的主要途徑[3]，化療對(duì)于肝母細(xì)胞瘤的治療同樣起著不可或缺的作用。術(shù)后化療可減少?gòu)?fù)發(fā)；新輔助化療，即術(shù)前化療，能夠縮小腫瘤體積，減少血管包繞腫瘤，提高腫瘤完整切除率，減少手術(shù)并發(fā)癥，因而化療在肝母細(xì)胞瘤的治療中愈顯重要[1]。1975年Exelby等[4]報(bào)道早期手術(shù)后并發(fā)癥多，術(shù)后出血尤其多見(jiàn)，導(dǎo)致肝母細(xì)胞瘤的總生存率僅為35%。20世紀(jì)80年代，肝母細(xì)胞瘤開(kāi)始采用順鉑、阿霉素治療，其生存率得到一定改善。隨后更多機(jī)構(gòu)開(kāi)始將順鉑用于治療肝母細(xì)胞瘤，3～5年OS高達(dá)80%以上[2,5-7]。本研究A組12例患兒主要采用方案長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+表阿霉素，僅5例存活，7例患兒死亡。B組11例患兒則主要采用方案順鉑+表阿霉素、順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶，1例患兒因術(shù)后出血導(dǎo)致失血性休克死亡，其余10例均存活。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，B組1年生存率(90.9%)高于A組(58.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但B組隨訪時(shí)間短，兩組3年或5年生存率無(wú)法比較，可繼續(xù)進(jìn)一步隨訪觀察。A組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期采用同一個(gè)化療方案，Ⅳ期采用另一個(gè)化療方案，而B(niǎo) 組Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期則分別采用不同的方案。A、B兩組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期進(jìn)行各分期間療效相比較后其療效差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]與病例數(shù)少有關(guān)系，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行比較。

順鉑主要經(jīng)腎臟排泄，其毒性主要表現(xiàn)在腎臟損害，大多數(shù)是可逆的，文獻(xiàn)[1]報(bào)道其腎毒性較輕，腎小球?yàn)V過(guò)率在停用順鉑后可恢復(fù)正常或沒(méi)有變化；目前未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道順鉑的遠(yuǎn)期腎臟損害。A組資料中無(wú)化療藥物所致腎毒性的病例記錄，B組中有4例患兒在化療過(guò)程中出現(xiàn)輕微的腎臟損害。順鉑的另一常見(jiàn)不良反應(yīng)為耳毒性，在本研究中A、B組患兒均未出現(xiàn)聽(tīng)力受損的情況。

有研究表明，縮短化療周期有助于提高肝母細(xì)胞瘤的生存率，同時(shí)也在一定程度上增加了化療不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。兩組的化療后都有不同程度的骨髓抑制，兩組的白細(xì)胞減少無(wú)明顯差異，而B(niǎo)組中血紅蛋白及血小板減少的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均比A組高[8]。其他常見(jiàn)的化療不良反應(yīng)有心臟毒性、肝臟毒性、腎臟毒性等，A、B兩組化療方案對(duì)心臟的毒性反應(yīng)未見(jiàn)明顯差異，B組肝臟及腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率較A組高，但是經(jīng)對(duì)癥治療及隨著時(shí)間延長(zhǎng)，均可恢復(fù)正常，不影響化療周期，亦未引起嚴(yán)重的感染或出血等并發(fā)癥。

阿霉素是一種周期非特異性抗腫瘤藥物，有文獻(xiàn)[9]報(bào)道其主要不良反應(yīng)有心臟毒性，在用藥6個(gè)月后或總劑量超過(guò)700～800 mg/m2時(shí)可引起遲發(fā)性嚴(yán)重心力衰竭。本研究中采用表阿霉素替代阿霉素，其心臟毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度較阿霉素低，用藥后雖常見(jiàn)心律異常、心動(dòng)過(guò)速等，但多為一過(guò)性，能很快恢復(fù)正常。本研究中兩組患兒在化療過(guò)程中分別出現(xiàn)16、35例次磷酸肌酸酶MB輕度增高及心電圖異常，但均無(wú)臨床癥狀，給予保心對(duì)癥治療后均可以恢復(fù)正常，未出現(xiàn)表阿霉素化療引起的嚴(yán)重心臟并發(fā)癥。

B組所采用方案中氟尿嘧啶主要影響核酸的合成來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞，臨床上多用于治療消化道腫瘤。AFP是HB重要的觀察指標(biāo)。有報(bào)道表明，診斷時(shí)AFP正?；蜉p微升高，或者極度升高，均提示預(yù)后不良[10-12]。日本有回顧性病例研究表明，術(shù)前化療或腫瘤完全切除后AFP快速下降，提示預(yù)后良好，反之，復(fù)發(fā)的可能性較大，應(yīng)積極隨訪[13]。在本研究中A組中的5例AFP能快速降至正常，目前已隨訪59～93個(gè)月仍存活；6例術(shù)后AFP降低速度慢，且隨著化療重新出現(xiàn)升高，其中2例在術(shù)后1月、3月行腹部超聲提示腫瘤原位復(fù)發(fā)，6例全部死亡，生存時(shí)間為6～21個(gè)月。B組中1例早期采用長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+表阿霉素化療2輪，AFP未見(jiàn)明顯降低，后改用順鉑+表阿霉素、順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶兩個(gè)方案交替化療，AFP迅速下降，5輪后AFP降至正常，目前該患兒已隨訪23個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。本研究也表明治療后下降緩慢、反復(fù)升高者預(yù)后差，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。

綜上所述，順鉑+表阿霉素/順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶較長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺治療HB療效較好。兩組資料中分期兩兩比較后，與長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺方案相比，順鉑+表阿霉素/順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶治療HB的療效無(wú)明顯差異；可能由于此組資料中病例數(shù)較少原因所致，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。順鉑+表阿霉素/順鉑+長(zhǎng)春新堿+氟尿嘧啶方案的不良反應(yīng)多為可逆性，耐受性好。

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(2015-12-12收稿2106-03-08修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

Outcome of chemotherapy regimens of different combinations for hepatoblastoma

SU Ganglin1，LIU Hongyan2，SUN Yanfeng2，MIAO Lixia2，WANG Jun2，LI Yanshan2，YUAN Hailing2，and LIU Qiuling1,2.

1.Anhui Medical University, Hefei 230032, China；2.Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the clinical effect of different chemotherapy regimens for children with hepatoblastoma.MethodsClinical data of 23 cases with hepatoblstoma who had been treated in our hospital between August 2007 and February 2016 were summarized. Different chemotherapy regimens were used before and after March 2013. Patients were divided into Group A (12 patients treated between August 2007 and March 2013) and Group B (11 patients treated between March 2013 and February 2016). Chemotherapy combined with surgical treatment was used in both groups. According to the COG stage, patients were stratified into stageⅠ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ. If feasible, partial hepatectomy(primary or delayed surgery ) was then performed, and four to six final courses were given after AFP was decreased to the normal value. Patients with stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ in Group A were treated with vincristine , epirubicin and cyclophosphamide while those withstage Ⅳ were treated with cisplatin and epirubicin. In Group B, patients with stage Ⅰ, Ⅱwere treated with cisplatin, vincristine and fluorouracil, and those with stage Ⅲ, Ⅳtreated with cisplatin and epirubicin. Results Complete resection was achieved in each case of hepatoblastoma.By the cutoff date (February 1, 2016), Group B (90.9%) had a higher 1-year PFS rate than group A (41.7%) (P=0.23). Also, group B (90.9%) had a higher 1-year OS rate than group A (58.30%) (P=0.40). Patients in both groups had different degrees of bone marrow suppression after chemotherapy.ConclusionCisplatin, epirubicin/cisplatin, vincristine and fluorouracil are more effective than vincristine, epirubicin, and cyclophosphamide for children with hepatoblastoma. There is no difference between these chemotherapy regimens, which may be due to the limited amount of data. The side effects of PLA and EPI, and PLA,VCR and 5-FU are reversible and tolerable.

hepatoblastoma; chemotherapy; cisplatin; AFP

蘇港林，碩士研究生。

1.230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；2.100039北京，武警總醫(yī)院兒科

劉秋玲，E-mail：wj670@vip.sina.com

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