ESGAR共識聲明：肝臟磁共振成像和肝臟特異性造影劑的臨床應(yīng)用

王秋靜，柴超，沈文（天津市一中心醫(yī)院放射科，天津 300192）

由于磁共振成像可對局灶性和彌漫性肝臟病變進(jìn)行全面的檢查，因此，該項檢查在肝臟研究中的優(yōu)勢是有據(jù)可查的。最近，快速掃描采集和新型核磁共振成像（MRI）造影劑等最先進(jìn)的技術(shù)使肝局灶性病變的檢出和病灶特征的觀察得到改善。 因此，在大多數(shù)病例中，肝臟MRI檢查結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床信息便可充分的對疾病進(jìn)行明確診斷，從而避免了肝活檢等有創(chuàng)性檢查。這是基于MR成像在正常肝實質(zhì)與肝病灶之間能夠產(chǎn)生高度的內(nèi)源性軟組織對比度這一特性實現(xiàn)的，而對非特異性（細(xì)胞外）釓對比劑與肝臟特異性（肝膽的）釓對比劑采用靜脈給藥能進(jìn)一步提高這些特性。

多時相動態(tài)釓增強成像在肝臟病變的檢測和病灶特性的觀察上是必不可少的檢查方法，常規(guī)通過使用分布在血管內(nèi)外細(xì)胞外間隙的非特異性靜脈內(nèi)給藥的造影劑來獲得，并且與應(yīng)用于CT的細(xì)胞外碘對比劑具有類似的成像動力學(xué)。

所謂的肝臟特異性（或肝膽）造影劑〔釓貝葡胺（Gd-BOPTA）和釓塞酸（Gd-EOB-DTPA）〕具有雙重行為特性：即通過腎臟和肝臟兩種排泄途徑來顯示其清除過程，因此，這種特異性造影劑同時具有早期的灌注信息（腎臟排泄途徑）和晚期的肝細(xì)胞-選擇信息（肝臟排泄途徑），這一途徑是通過位于肝細(xì)胞微管或肝血竇端點上的蛋白轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的。

肝臟特異性造影劑是以釓為基礎(chǔ)的化合物，因此，其可以縮短T1弛豫時間導(dǎo)致T1加權(quán)像上正常肝實質(zhì)的信號強度增加。

肝臟特異性造影劑的臨床應(yīng)用可以使醫(yī)師通過血液動力學(xué)研究獲得形態(tài)和血供方面的相關(guān)信息并通過增強檢查的肝細(xì)胞選擇期獲得功能信息。盡管現(xiàn)已發(fā)表了大量關(guān)于肝臟特異性造影劑在不同臨床情境下應(yīng)用方面的研究和綜述文章，但是該造影劑臨床適應(yīng)證方面的相關(guān)協(xié)議。

為了在最佳的MR成像技術(shù)與肝特異性對比劑的臨床應(yīng)用方面達(dá)成共識并提供更新后的建議，ESGAR招募了在肝臟磁共振成像領(lǐng)域有關(guān)鍵觀點的專家組成工作小組。

1 材料與方法

1.1 共識專家組：工作小組由18名歐洲跨國專家和ESGAR的工作人員組成，應(yīng)用改良的Delphi程序評估涉及MRI技術(shù)和肝臟特異性造影劑在臨床應(yīng)用方面所做的大量聲明的共識程度。另有兩名小組成員擔(dān)任主持人，不參與投票。

共進(jìn)行了三輪Delphi程序。在第一輪中，專家組成員們進(jìn)行面對面會議，根據(jù)他們主要的研究領(lǐng)域和專業(yè)知識分為六個工作小組（WG），分別是MRI技術(shù)組（WG1）、肝良性局灶性病變組（WG2）、非肝硬化患者肝臟惡性病變組（WG3）、肝硬化患者肝臟局灶性病變組（WG4）、彌漫性肝血管疾病組（WG5）和膽道應(yīng)用組（WG6）。每個工作小組均獨立起草了一組與分配的研究主題相關(guān)的聲明?；贕RADE系統(tǒng)每個工作小組初步對文獻(xiàn)進(jìn)行綜述以獲得聲明的內(nèi)容。隨后，每一個工作小組將提出的聲明提交給整個專家組進(jìn)行詳細(xì)的討論。在此期間，專家組成員對聲明的內(nèi)容及措詞進(jìn)行修改，直到達(dá)成普遍共識。

在第二輪和第三輪Delphi程序中，給每一位專家組成員都發(fā)送這些最新聲明的電子版本使他們能夠獨立評估其共識程度，評估方法采用如下所示的5分量表：1分為強烈反對該聲明；2分為不完全同意該聲明；3分為不確定；4分為同意部分該聲明；5分為強烈贊同該聲明。為了達(dá)成最大程度的共識，從第二輪到第三輪期間，這些聲明的數(shù)量和內(nèi)容在迭代過程中經(jīng)過反復(fù)不斷的修改。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析：專家組成員們對每一項聲明所做出的全部評分采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法來進(jìn)行分析，包括測定平均分、最高分、最低分和標(biāo)準(zhǔn)差。

平均分達(dá)到4分表示專家組成員之間達(dá)成較好的共識，5分則表示達(dá)成完全的共識。

第二輪過后，會議主持人從專家組成員那里收集評分并計算每一項聲明共識度的得分。如果平均分低于4分，那么主持人會要求專家組成員重新審閱該項聲明，通過修改其內(nèi)容或在必要時更改其數(shù)量，使該項聲明的共識達(dá)到一個更高等級。

為了評估專家組成員對每組聲明所做評分的內(nèi)部一致性，協(xié)會應(yīng)用統(tǒng)計分析軟件SPSS，采用科隆巴赫α（Cɑ）相關(guān)系數(shù)信度檢驗進(jìn)行平均項目間相關(guān)性的質(zhì)量分析。Cɑ信度檢驗提供了一個衡量某一測試或量表內(nèi)部一致性的方式，Cɑ系數(shù)介于0到1之間。內(nèi)部一致性用于描述一個測試中的所有項目測定同一概念的一致程度。Cɑ系數(shù)在每一輪過后確定。

Cɑ系數(shù)越接近1，則測量中項目的內(nèi)部一致性越好。ɑ系數(shù)＞0.9表示極好，ɑ系數(shù)＞0.8表示優(yōu)良，ɑ系數(shù)＞0.7表示可接受，ɑ系數(shù)＞0.6表示可疑，ɑ系數(shù)＞0.5表示差，ɑ系數(shù)＜0.5表示不被接受。然而，在迭代過程中，ɑ系數(shù)達(dá)到0.8對于內(nèi)部可靠性來講是一個合理的目標(biāo)。

2 結(jié) 果

在第二輪中，專家組詳細(xì)制定了94項聲明。這些聲明在第三輪中被縮減為76項（表1）。在第二輪中協(xié)議共識度的整體平均得分為4.72±0.22，在第三輪中，該平均分提高到了4.84±0.17。從第二輪到第三輪，分別有12/93項（12%）和17/76項（22%）聲明得到了專家組的完全共識（即5分）。同時，在第二輪和第三輪進(jìn)行的過程中，均無專家認(rèn)為余下的聲明中有其中任何一項的得分少于4分，證明盡管樣本存在明顯的異質(zhì)性，但仍具有一定的共識度。

專家組成員對22%的聲明達(dá)成了完全共識。盡管余下的聲明中沒能達(dá)到完全共識，但所有的專家們?nèi)拷o出了“優(yōu)良”等級的共識度。

工作小組1（MRI技術(shù)組）得到了共識度的最高平均分4.87±0.21和存疑的內(nèi)部一致性系數(shù)（Cɑ＝0.67），在關(guān)于磁共振項圈的使用、造影劑的類型和應(yīng)用于肝臟磁共振檢查的MR特定序列等聲明方面，則達(dá)成全部共識。

工作小組4（肝硬化肝局灶性病變組）所發(fā)布的聲明中取得完全共識的數(shù)量最多（6/18，33%），同時得到了好的共識度平均分4.85±0.15和存疑的內(nèi)部一致性（Cɑ＝0.61）。這些聲明明確提出了最先進(jìn)的MRI參數(shù)和使用肝特異性造影劑來觀察肝硬化患者的肝局灶性病變的強化方式。

3 討 論

在整個共識形成過程中，專家共完成了三輪進(jìn)程；第一輪詳細(xì)闡述了基本聲明，第二輪和第三輪則以討論為工作核心，并且為了使每一份聲明都獲得最佳的一致性觀點，每份聲明都必須達(dá)到最大程度的共識。最終，專家組成員給出的評價協(xié)議共識度的整體平均得分為4.84±0.17，這可以認(rèn)為是一個近乎完美的共識結(jié)果。

表1 各工作小組發(fā)布的聲明（包括專家之間共識度平均水平、各工作組共識度平均水平和Cɑ內(nèi)在一致性系數(shù)列表）

續(xù)表1 各工作小組發(fā)布的聲明（包括專家之間共識度平均水平、各工作組共識度平均水平和Cɑ內(nèi)在一致性系數(shù)列表）

續(xù)表1 各工作小組發(fā)布的聲明（包括專家之間共識度平均水平、各工作組共識度平均水平和Cɑ內(nèi)在一致性系數(shù)列表）

應(yīng)用于本研究的Cɑ信度檢驗具有輔助測定共識內(nèi)在一致性的價值。工作小組1和工作小組4獲得了最高的Cɑ系數(shù)值，但也有存疑的內(nèi)在一致性（0.6＜Cɑ＜0.7）。其余工作小組的Cɑ系數(shù)均低于可接受水平。然而這些結(jié)果并不意味著共識不可靠。事實上，從實踐角度來說，得到這樣的結(jié)果與專家組大量的人數(shù)相關(guān)，因此，不可避免地增加了共識度評分的變異性。然而，這樣具有異質(zhì)性的分?jǐn)?shù)（全部高于4分）并不會對共識度的平均水平產(chǎn)生顯著影響。此外，這還反映了兩位主持人為促使協(xié)議共識度評分能達(dá)到4分（閾值）以上所起到的調(diào)節(jié)作用。

所有專家成員均對MRI技術(shù)達(dá)成了很高程度的共識，明確提出關(guān)于MRI線圈的使用、造影劑的類型和應(yīng)用于肝臟MRI檢查特定序列等方面的明確建議。這些數(shù)據(jù)表明，盡管專家組成員們的地理分布廣闊，但是肝臟MRI檢查的方法是統(tǒng)一的，并無顯著的地域差異。學(xué)術(shù)中心和非學(xué)術(shù)中心的全部小組成員均是ESGAR會議/研討會的固定發(fā)言人，這樣能夠促進(jìn)彼此在專業(yè)知識領(lǐng)域的信息共享從而提高協(xié)議的共識度水平。

盡管這樣可以促進(jìn)協(xié)議共識度的達(dá)成，但是協(xié)會所招募的屬于同一群體的各位專家并不一定會對專業(yè)知識進(jìn)行妥協(xié)和讓步。但是必須要考慮到各位專家之間的觀點和態(tài)度存在相互影響。克服這一偏倚性的方法是加入例如肝病學(xué)、外科學(xué)、方法學(xué)等其他領(lǐng)域的專家和來自姊妹醫(yī)學(xué)會的一名代表小組成員。

作為MRI技術(shù)的一項基本準(zhǔn)則，所有的專家組成員均明確提出了實性局灶性肝臟病變的檢查應(yīng)包括軸位T1和T2加權(quán)序列、 T1加權(quán)梯度雙回波成像、DWI（使用低b值和高b值）和動態(tài)增強T1加權(quán)脂肪抑制成像（見表1中的第10條聲明）。然而，專家們并未對聲明1和聲明2所提出的3T和1.5T磁共振圖像結(jié)果相近這一觀點達(dá)成完全共識。這可以通過基于1.5T和3T MRI應(yīng)用的對照研究的差異來解釋。

即使關(guān)于MRI技術(shù)的其余聲明沒能得到“完全”共識，但也明確提出了造影劑的注射方式（以1～2 ml/s的速率注射，隨后使用團(tuán)注觸發(fā)技術(shù)以1～2 ml/s的速率進(jìn)行20 ml的生理鹽水沖洗）和T2WI與DWI的采集時間（在獲得對比增強動態(tài)晚期期相之后進(jìn)行）。

關(guān)于目前市場上已售的造影劑Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA使用方面的建議，專家組認(rèn)為沒有資料數(shù)據(jù)表明哪一種造影劑更具有診斷優(yōu)勢。據(jù)我們所知，關(guān)于Gd-EOB-DTPA和Gd-BOPTA的應(yīng)用比較方面的文章非常少。

全部專家組成員對所有的非血池釓螯合物造影劑均適用于動態(tài)肝臟MRI成像，但是必須強制使用肝特異性造影劑來獲得除動態(tài)期以外的肝膽期（聲明4和5）這兩條觀點表示完全贊同。Jeong等強調(diào)肝膽期是肝細(xì)胞攝取造影劑并經(jīng)膽小管排泄達(dá)到診斷最佳水平的期相。Kim等證實了采用釓貝葡胺和釓塞酸增強MRI檢查動脈期肝實質(zhì)信號強度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，F(xiàn)ilippone等研究表明，釓塞酸增強MRI肝膽期上肝實質(zhì)信號強度明顯增高。BaSsalamah等在最近的一篇文章中表明，由于肝特異性造影劑可將同一環(huán)境中的形態(tài)和功能信息結(jié)合起來，因此，其可對肝膽疾病提供多參數(shù)評估，并起到生物標(biāo)記成像的作用。

專家們對關(guān)于肝特異性造影劑在肝臟良性病變的應(yīng)用方面的聲明達(dá)成了較好的共識，并提出MRI是對其他影像方法檢測出的可疑局灶性病變定性診斷的首選影像學(xué)檢查方式（聲明18）。Gd-BOPTA在肝實性病變評估方面的額外價值獲得文獻(xiàn)證據(jù)的支持。Grazioli等通過對信號強度、病灶與肝實質(zhì)之間對比度和增強比的定量分析證實了釓塞酸型-增強MRI有助于肝細(xì)胞腺瘤與肝局灶性結(jié)節(jié)增生的鑒別診斷。早期的一篇文章中已經(jīng)證實了使用Gd-BOPTA增強MRI也可能實現(xiàn)兩者的鑒別診斷。Haimerl等和Morana等表明在Gd-EOB-DTPA-增強型動態(tài)MRI中獲得的肝膽期圖像可顯著提高肝局灶性實性病變的診斷率。

專家們對關(guān)于非肝硬化患者的肝惡性病變的一組聲明也達(dá)成了較好的共識，肝特異性造影劑也被推薦用于改善肝實性良性病變與轉(zhuǎn)移性病變的鑒別診斷（聲明28）和肝原發(fā)性腫瘤（聲明29），包括肝內(nèi)或腫塊型膽管細(xì)胞癌的輪廓勾畫。Scharitzer等在最近的一項比較多排螺旋CT與3.0T釓塞酸型-增強MRI診斷性能的研究中發(fā)現(xiàn)，使用肝特異性造影劑的MRI檢查可以更好地評估小的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。Kim等進(jìn)行的一個多排螺旋CT與MRI比較的類似研究表明，MRI在檢測肝轉(zhuǎn)移性病變和鑒別診斷肝血管瘤或肝囊腫方面的準(zhǔn)確性更高。然而，Han等研究表明，在接受奧沙利鉑作為其化療方案一部分的患者中，肝膽期上的低信號表現(xiàn)被視為肝特異性造影劑增強成像的一個潛在“陷阱”。特別在這些患有肝血竇阻塞綜合征（局灶性肝病）的患者中，肝膽期低信號的形態(tài)學(xué)樣式可能有助于避免這一潛在“陷阱”。

對于腫塊型膽管細(xì)胞癌，專家組明確表示非特異性細(xì)胞外造影劑所得的延遲期增強圖像，Gd-EOB可同時在過渡期和肝膽期上提供病變相對低信號的MRI表現(xiàn)，從而使腫瘤更加醒目。專家組還建議使用DWI和灌注技術(shù)，并且Park等還在近日證實了DWI上的關(guān)鍵征象是鑒別小腫塊周圍型膽管細(xì)胞癌與小肝細(xì)胞肝癌最可靠的影像征象。

關(guān)于肝硬化患者的肝局灶性病變的聲明得到了專家的最佳共識。通過對增強前序列和多期相序列的完整動態(tài)研究可對肝細(xì)胞肝癌進(jìn)行自信診斷（聲明34），肝動脈晚期對肝癌的診斷優(yōu)于肝動脈早期（聲明35），肝硬化患者的肝膽期可能會因肝功能的降低而延遲（聲明38），以上3項聲明均得到了專家組的完全共識。Haimerl等的研究表明，肝膽期Gd-EOB-DTPA在肝細(xì)胞中的積聚減少和T1弛豫時間與肝功能降低相關(guān)這兩點與終末期肝病模型（MELD）評分的可比性。Veloh等也發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA型MRI在肝膽期的相對增強與MELD評分相關(guān)。

值得注意的是，專家們提出肝特異性造影劑在提高肝細(xì)胞肝癌的檢出方面有其特別的用處。第41、42和43項聲明明確提出了快進(jìn)快出的定義（即注射釓螯合物后病灶在動脈期的信號高于周圍肝實質(zhì)，在門脈期上的信號低于周圍肝實質(zhì)）。第48項聲明則指出了注射肝特異性造影劑后得到的肝膽期在鑒別肝細(xì)胞肝癌與動脈期增強的假病變方面具有重要的作用。

Cereser等表示采用Gd-BOPTA的MRI增強檢查的延遲期對肝硬化患者的富血供肝細(xì)胞肝癌“快出”征象的檢測要優(yōu)于門靜脈期。因其與肝特異期融合，所以在所謂的過渡期也就是延遲期的3～5分鐘時的低信號使得Gd-EOB-DTPA對“快出”征象的檢測缺乏有效性，這是Gd-EOB-DTPA的局限性之一。因此，Gd-EOB-DTPA通常不能用于“快出”征象的評估。

Bartolozzi等進(jìn)行的一項研究表明，動脈期上的高信號和過渡期上的低信號對肝細(xì)胞肝癌的診斷具有高度預(yù)測性，但肝膽期上的低信號是其更進(jìn)一步的診斷要素，在此研究中檢測的40例肝細(xì)胞肝癌中有39例明顯證實了這一點，同時其在提示結(jié)節(jié)癌前病變/惡性腫瘤方面達(dá)到了100%的陽性預(yù)測值。Yu等也持相同觀點，并且他們已經(jīng)證實了標(biāo)準(zhǔn)多期增強研究結(jié)合肝膽期上的低信號表現(xiàn)可以提高小肝細(xì)胞肝癌結(jié)節(jié)（＜1 cm）的檢測。Granito等研究表明，所有肝癌結(jié)節(jié)在MRI肝膽期上的均呈低信號，并且他們得出結(jié)論稱采用釓塞酸的MRI增強檢查可以提高對處于監(jiān)視下的肝硬化患者的小肝細(xì)胞肝癌結(jié)節(jié)無創(chuàng)性診斷的敏感性。概括來說，專家們認(rèn)為肝動脈期和門靜脈期可能并不足以對肝細(xì)胞肝癌做出確信診斷，應(yīng)與肝膽期相結(jié)合來判斷。

盡管彌漫性肝血管疾病方面的聲明沒有得到專家們的完全共識，但成員們還是普遍認(rèn)為即使造影劑的使用可能會影響肝臟中脂肪和鐵含量的定量測量，但是對肝脂肪變性和鐵過量沉積程度的正確評估仍需使用多參數(shù)MRI檢查。雖然只有少數(shù)文獻(xiàn)研究的支持，肝特異性造影劑仍被特別提出用于肝血竇阻塞綜合征的研究（聲明60）和肝移植術(shù)后血管和膽道并發(fā)癥的檢測（聲明63）中有血管疾病患者的多腺泡肝再生結(jié)節(jié)的評估（聲明59）。Katajiama等所做的一項研究表明，發(fā)生于布加綜合征患者中的肝淤血和水腫在Gd-EOB-DTPA增強MRI的肝膽期上顯示為稍低信號區(qū)域，與Gd-DTPA增強MRI檢查相比，這種強化方式提高了肝竇阻塞綜合征的診斷。Shin等在最近的一項研究中證實，Gd-EOB在肝膽期圖像上顯示為一種特有的網(wǎng)狀低信號樣式，其對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移經(jīng)過治療的患者的肝血竇阻塞綜合征的診斷具有很高的特異性。

最后一組聲明表明，膽道的評估應(yīng)作為肝臟研究中的一項構(gòu)成要素，還應(yīng)在一系列重2D和/或3D T2加權(quán)序列增強前進(jìn)行磁共振胰膽管成像（MRCP）。還應(yīng)考慮到的是，在沒有肝功能損害/膽道梗阻情況下，可在注射Gd-EOB-DTPA進(jìn)行增強MRI膽管造影20分鐘時獲得最佳圖像（聲明66和68）。肝特異性造影劑的肝臟排泄過程引起膽道結(jié)構(gòu)的增強，并有可能對更好地觀察膽道系統(tǒng)產(chǎn)生較大的影響。在這些特征的基礎(chǔ)上，可以潛在性地增加MR檢查的可靠性或是減少非診斷性或模棱兩可的解釋的發(fā)生。這一新興的診斷工具，特別是在使用Gd-EOB-DTPA時，非常有利于膽管解剖的描述和吻合口狹窄、非吻合口狹窄、膽漏等術(shù)后并發(fā)癥的檢測。此外，它還可以提供功能信息， 其在評定膽道梗阻的分級方面具有極大的前景。近日，Boraschi等在綜述文獻(xiàn)中展示了Gd-EOB在原位肝移植術(shù)后的膽腸吻合和膽道并發(fā)癥的評估方面的應(yīng)用。增強MRI膽管造影的缺點包括費用高（同時也是一項耗時的技術(shù)）和在描述肝膽功能障礙患者的膽道系統(tǒng)方面存在局限性。

4 結(jié) 論

ESGAR工作小組的專家來自包括肝MRI方法學(xué)和肝特異性造影劑的臨床應(yīng)用兩個重要的領(lǐng)域，并且專家們對大部分聲明都達(dá)成了較好的共識。作為共識形成過程的結(jié)果，工作小組為MRI能夠在肝臟疾病的研究中發(fā)揮最好的作用提供了更新后的建議。

這些建議對剛開始進(jìn)行肝臟MRI研究和已應(yīng)用MRI技術(shù)但仍需根據(jù)最新發(fā)展來更新實踐技能的放射科醫(yī)師均有幫助。