門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的Meta分析

寧碧泉張榮臻張 夏毛德文

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的Meta分析

寧碧泉1張榮臻2張 夏1毛德文2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：觀察近6年來門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖在肝性腦病中的臨床療效。方法：選用國內(nèi)權(quán)威數(shù)據(jù)庫中國知識資源總庫（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫等作為資料源，對其2009年6月-2016年1月正式刊載的且Jadad量表評分1分以上的13篇門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)（RCTs）進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入研究的主要指標(biāo)為臨床有效率，Meta分析提示合并后OR值為2.17，95%可信區(qū)間為4.33～13.00，菱形位于中間線的右側(cè)，P〈0.00001。結(jié)論：門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的臨床療效確切，值得推廣。

肝性腦?。婚T冬氨酸鳥氨酸；乳果糖；隨機(jī)對照試驗(yàn)；Meta分析

肝性腦病 （hepatic encephalopathy，HE） 是由各種急慢性肝功能衰竭或門體分流引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的一系列中樞神經(jīng)精神異常和功能失調(diào)綜合征，以神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)［1］。HE的發(fā)病機(jī)制除氨中毒引起腦星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹外，近年來研究證明炎癥反應(yīng)、神經(jīng)類固醇、氧化或硝基化應(yīng)激以及錳中毒等因素也參與HE發(fā)?。?］。本病的出現(xiàn)多提示肝功能較差，因此尋找更有效的治療方法具有十分重要的臨床意義與價(jià)值。本文收集了近 6年來國內(nèi)有關(guān)門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的文獻(xiàn)報(bào)道，按照循證醫(yī)學(xué)Cochrane國際協(xié)作網(wǎng)要求和標(biāo)準(zhǔn)，對門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）進(jìn)行了Meta分析，為門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的臨床療效和安全性研究方面提供定量分析的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

中國期刊全文數(shù)據(jù)（CNKI）；維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）；萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫；pubmed外文數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索詞

肝性腦病+門冬氨酸鳥氨酸+乳果糖；檢索期刊年限：2009年1月～2015年1月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）以上數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖與對照劑治療肝性腦病的臨床RCTs，無論是否使用盲法；（2）研究對象診斷符合“肝性腦病診斷治療專家共識［1］”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）門冬氨酸鳥氨酸及乳果糖的用藥時(shí)間符合“肝性腦病診斷治療專家共識［1］”規(guī)定的用藥時(shí)間。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述性研究的文獻(xiàn)或者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及個(gè)案報(bào)道；（2）非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)；（3）與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅取1篇，其余排除。

1.5 評價(jià)方法

1.5.1 納入研究資料的質(zhì)量評價(jià)

采用 Jadad 質(zhì)量評分法，納入研究文獻(xiàn)的 Jadad評分結(jié)果如表 l 所示。

表1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) Jadad 評分結(jié)果

1.5.2 療效評價(jià)

本研究的療效判斷指標(biāo)為有效率。詳見表 2。

表2 臨床研究文獻(xiàn)的基本情況及療效

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件對所收集的資料進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)中，如果 P＞0.05，說明納入文獻(xiàn)同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果P＜0.05，說明納入文獻(xiàn)同質(zhì)性不好，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析［3］。

2 結(jié)果分析

2.1 入選文獻(xiàn)的情況及質(zhì)量評價(jià)

按照檢索方法對上述知識庫進(jìn)行檢索，共檢索出有關(guān)文獻(xiàn)92篇，去除重復(fù)的臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)43篇，剩余文獻(xiàn)49篇，閱讀題目、摘要及全文，去除不符合的文獻(xiàn) 36篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)為13篇［4-16］（見表1）。最終納入的13篇文獻(xiàn)療效評價(jià)有具體的說明及具體結(jié)論。在隨機(jī)化方法上，納入的13篇文獻(xiàn)均提到采用隨機(jī)方法，但并未提出具體采用哪一種隨機(jī)方法。所有納入的文獻(xiàn)均描述了分組患者的基線比較情況，均詳細(xì)交代了患者的一般情況和病情等，基線比較好。在所有13篇文獻(xiàn)中，對實(shí)施者和患者均未提到是否采用盲法，故文獻(xiàn)存在實(shí)施偏倚的可能性較大。所有文獻(xiàn)均運(yùn)用相關(guān)檢驗(yàn)方法對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，且全部報(bào)道了各組實(shí)施例數(shù)及百分比的具體數(shù)值，簡略概括為組間比較有差異。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 臨床療效的評價(jià)

本研究共納入13個(gè)門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，總病例數(shù)達(dá)到 956例，治療組采用門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療患者病例數(shù) 488例，對照組單用門冬氨酸鳥氨酸治療病例數(shù)468例。其中13篇研究結(jié)果的報(bào)道都納入了全部研究的病例數(shù)，無論是計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料的臨床研究結(jié)果，都包含了完整的資料。

2.3 森林圖及結(jié)果分析

基于Meta分析的比較指標(biāo)均為二分法，因此本研究將所有納入文獻(xiàn)報(bào)道的有效率采用計(jì)數(shù)資料二分法進(jìn)行研究，即將報(bào)道中的明顯好轉(zhuǎn)、顯效設(shè)定為治療的有效率，而無效在本次研究中均劃為無效治療率。明顯好轉(zhuǎn)、顯效人數(shù)的和在試驗(yàn)組與對照組中分別為 444/488（90.98%） 、306/469（65.24%）。對納入的13項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果P =1.00，P〉0.05，表明各研究具有同質(zhì)性，故可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并后OR值為2.17，95%可信區(qū)間為4.33～13.00，菱形位于中間線的右側(cè)，P〈0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病療效顯著。

圖2 門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病 Meta 分析森林圖(固定效應(yīng)模型)

2.4 倒漏斗圖分析

結(jié)果顯示，圖形存在偏差，故考慮存在發(fā)表性偏倚。

圖3 門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病 Meta 分析倒漏斗圖

3 討論

本研究意在對門冬氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，從而比較西醫(yī)常規(guī)治療治療與門冬氨酸聯(lián)合乳果糖治療的療效是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過對納入文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析可知，門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖可更好地降低患者血氨水平，起更好的治療作用。

本研究所納入的研究文獻(xiàn)13個(gè)，共納入研究總量956個(gè)，無論是樣本總量，還是各研究的樣本量，樣本含量均偏小。樣本含量偏小通常會(huì)引起所得研究結(jié)果不穩(wěn)定，所得結(jié)論缺乏充分依據(jù)。雖然所有研究對象的診斷均符合肝性腦病診斷治療專家共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但各研究之間在病情輕重、病程長短、血漿氨水平等方面存在一定差異，部分研究的排除標(biāo)準(zhǔn)尚未清楚闡述，所納入的文獻(xiàn)未提到具體的隨機(jī)方法及使用盲法的情況，導(dǎo)致Jadad評分較低。療效評價(jià)上只以有效率作為判定指標(biāo)，未使用具體的判定指標(biāo)如血氨、肝功能等，對隨訪效果的描述不夠具體等，這些因素均可能影響系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果。質(zhì)量較高的系統(tǒng)評價(jià)要求各個(gè)納入研究中的試驗(yàn)組與對照組干預(yù)措施具有較高一致性，如藥物的組成、藥物來源、劑型/劑量、用法、療程等方面的一致［17］。

本系統(tǒng)評價(jià)納入的13個(gè)治療組的所使用的藥物的名稱劑型/劑量具有較高的一致性，但在用量及用法上存在個(gè)體化差別，而對照組干預(yù)措施則差別較大，這些都會(huì)在一定程度上影響本文 Meta分析的結(jié)果及其可靠性。值得一提的是，本文采用Meta分析法僅僅是對現(xiàn)有研究資料進(jìn)行系統(tǒng)、定量的分析，其結(jié)果完全依賴納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚、文獻(xiàn)檢索方式、文獻(xiàn)質(zhì)量低都會(huì)影響Meta分析結(jié)果的可靠性。從文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果來看，本研究所納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低。這表明門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病需要更多高質(zhì)量的研究文獻(xiàn)作為有力的參考依據(jù)。

［1］ 邢卉春.肝性腦病診斷治療專家共識［J］.中國肝臟病雜志，2009，1（2）:46-55.

［2］ 張玉波.肝性腦病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)［J］.世界華人消化雜志，2012，20（25）:2358-2363.

［3］ 彭軍寧，趙鵬飛.中西醫(yī)結(jié)合治療肝性腦病的Meta分析［J］.青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（1）:63-66.

［4］ 胡凱.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的療效觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（32）:6705-6706.

［5］ 劉放.鄭策.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖灌腸治療肝性腦病的臨床觀察［J］.臨床研究，2013，24（2）:28-29.

［6］ 盧婉玲，鐘東云，陳月崧，等.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的療效評價(jià)［J］.湘南學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)），2013，15（1）:27-29.

［7］ 崔英.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的療效評價(jià)［J］.藥物與臨床，2010，（11）:91-92.

［8］ 閔勝利.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的臨床觀察［J］.北方藥學(xué)，2012，9（7）:16.

［9］ 王鳳俊.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的臨床療效［J］.中國傷殘醫(yī)學(xué)，2013，21（6）:43-44.

［10］ 吳會(huì)令.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病療效觀察［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）:151-152.

［11］ 丁豐.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病臨床觀察［J］.海峽藥，2012，24（9）:163-164.

［12］ 何小中.門冬氨酸烏氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝硬化并發(fā)肝性腦病療效觀察［J］.黑龍江醫(yī)學(xué)，2012，36（10）:737-740.

［13］ 李繼紅.門冬氨酸鳥氨酸與乳果糖聯(lián)用治療肝性腦病 43例［J］.陜西醫(yī)學(xué)，2009，38（6）:732-733.

［14］ 陳萬寧.乳果糖聯(lián)合門冬氨酸烏氨酸治療肝性腦病的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2010，38（2）:24-26.

［15］ 侯環(huán)榮.乳果糖聯(lián)合門冬氨酸烏氨酸治療肝性腦病的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2010，8（23）:24-26.

［16］ 張敏.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝硬化肝性腦病的臨床研究［J］.中國保健營養(yǎng)，2014，8（1）:394.

［17］ 張俊華，商洪才，張伯禮.系統(tǒng)評價(jià)和meta分析質(zhì)量的評價(jià)方法［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6（4）:337-340.

Efficacy and safety of Ornithine and Aspartate combie with lactulos on hepatic encephalopathy

Objective: To observe clinical effects of Ornithine and Αspartate combie with lactulos on hepatic encephalopathy.in 6 years in domestic. Methods: Choose 13 literatures in periodical of domestic authoritative resourcesdatabase such as CNKI， VIP， Wan Fang， CBM， etc， from 2009-2015，which get two or more points after Jadad scale score of randomizedcontrolled trials of hepatic encephalopathy.， then to Meta-analysis. Results: The main indicator include in the study was clinical effectiveness. Metaanalysis suggested that the OR value was 2.7 after merged， and 95% of the credible ranges were from 4.33 to 13.00 where the diamond was located on the right side of the middle line with a value of P〈0.00001.Conclusion: the clinical effect were definite of hepatic encephalopathy treated by Ornithine and Αspartate combie with lactulos.

Hepatic encephalopathy； Ornithine and Αspartate； lactulos； randomized controlled trial； Meta analysis

R575

Α

1008-1151（2016）06-0054-03

2016-05-11

廣西校級課題（Zk2005021）。

寧碧泉（1989-），男，廣西欽州人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生，從事中醫(yī)藥對肝病的診治研究。

毛德文（1968-），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科肝病醫(yī)學(xué)博士、教授，從事中醫(yī)藥防治肝病相關(guān)臨床教學(xué)工作。