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    高效液相-蒸發(fā)光散射法檢測氟[18F]脫氧葡糖注射液中2-氯-2-脫氧-D葡萄糖含量

    2016-11-11 02:34:58張強(qiáng)謝新民
    中國藥業(yè) 2016年12期
    關(guān)鍵詞:廣州軍區(qū)三氟乙酸葡糖

    張強(qiáng),謝新民,周

    (1.中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科,廣東廣州510010;2.中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院正電子藥物中心,廣東廣州510010)

    高效液相-蒸發(fā)光散射法檢測氟[18F]脫氧葡糖注射液中2-氯-2-脫氧-D葡萄糖含量

    張強(qiáng)1,謝新民1,周2

    (1.中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科,廣東廣州510010;2.中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院正電子藥物中心,廣東廣州510010)

    目的建立測定氟[18F]脫氧葡糖注射液中2-氯-2-脫氧-D葡萄糖(CLDG)含量的高效液相-蒸發(fā)光散射(HPLC-ELSD)法。方法色譜柱為SB-C18柱(150 mm×2.1 mm,3.5 m),流動相為甲醇-0.1%三氟乙酸(10∶90),流速為0.2 mL/min,進(jìn)樣量為10 L;Sedex 85型低溫型蒸發(fā)光散射檢測器,載氣(N2)壓力為3.0 bar,檢測池溫度為40℃,gain值為10。結(jié)果CLDG質(zhì)量濃度在5.06~135.00 g/mL范圍內(nèi)與峰面積同時取對數(shù)后呈良好線性關(guān)系,R2=0.999 0,檢測限為2 g/mL,定量限為5.0 g/mL。結(jié)論該方法簡便、快速,適用于氟[18F]脫氧葡糖注射液生產(chǎn)中的常規(guī)質(zhì)量控制。

    高效液相-蒸發(fā)光散射法;2-氯-2-脫氧-D葡萄糖;氟[18F]脫氧葡糖注射液

    氟[18F]脫氧葡糖([18F]-FDG)注射液的放射性核素半衰期很短,僅120 min,屬短壽命的正電子放射性藥物,且所含雜質(zhì)極其微量,通常相當(dāng)于納摩爾量級,迫使用于化學(xué)雜質(zhì)檢查的方法需要快速且有更低的檢測下限,以及專門的安全性評價、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制措施[1-6]。2015年版《中國藥典(二部)》開始收載氟[18F]脫氧葡糖注射液,在其檢查項下對合成催化劑氨基聚醚(KryPtofixTM2.2.2)作了限量規(guī)定,但未對合成中酸水解引入的2-氯-2-脫氧-D葡萄糖(CLDG)作限量要求[7]。目前,CLDG尚無半數(shù)致死量(LD50)數(shù)據(jù)[8],但《美國藥典》(USP)明確規(guī)定CLDG應(yīng)小于1.0 mg/dose,并推薦高效陰離子交換色譜-脈沖安培檢測法(HPAEC-PAD)。Nakao等[9]報道,可采用柱前衍生和高效液相色譜-紫外光譜(HPLC-UV)法,在210 nm波長處對CLDG進(jìn)行測定。袁艷娟等[10]報道,采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(HPLC-MS)檢測氟[18F]脫氧葡糖注射液中的CLDG含量。MS和PAD檢測器昂貴,維護(hù)保養(yǎng)要求高。柱前衍生操作步驟煩瑣,均不利于氟[18F]脫氧葡糖注射液的快速常規(guī)質(zhì)量分析,而價格相對低廉的低溫型蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)作為一種通用型質(zhì)量檢測器,越來越多地被運用在無紫外吸收和紫外末端吸收物質(zhì)的常規(guī)分析中[11-12]。有研究已成功應(yīng)用HPLC-ELSD法對氟[18F]脫氧葡糖注射液中的氨基聚醚進(jìn)行了測定[13]。在此基礎(chǔ)上,筆者采用HPLCELSD法測定氟[18F]脫氧葡糖注射液中CLDG的含量,旨在為應(yīng)用該方法同時測定氟[18F]脫氧葡糖注射液中的氨基聚醚和CLDG含量提供依據(jù)?,F(xiàn)報道如下。

    1 儀器與試藥

    Agilent 1100型高效液相色譜儀(包括G1313A型高壓二元泵,G1313A型自動進(jìn)樣器,G1316A型柱溫箱,安捷倫科技公司);Sedex 85型低溫型蒸發(fā)光散射檢測器(迪馬科技有限公司);Agilent A.09.01型化學(xué)工作站(安捷倫科技公司)。2-氯-2-脫氧-D葡萄糖對照品(Sigma公司);甲醇為色譜純(Merck公司),三氟乙酸為分析純,水為重蒸餾水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1色譜條件

    色譜柱:Zorbax SB-C18柱(150 mm×2.1 mm,3.5 μm);流動相:甲醇-0.1%三氟乙酸(10∶90);流速:0.2 mL/min;進(jìn)樣量:10 μL;N2壓力:3.0 bar;檢測池溫度:40℃;gain值:10;柱溫:25℃。

    2.2溶液制備

    對照品溶液:精密稱取CLDG對照品0.005 05 g,置容量瓶中,用乙腈稀釋成質(zhì)量濃度為1.010 0 g/L的貯備液,置4℃條件下貯存?zhèn)溆谩?/p>

    樣品溶液:[18F]-FDG注射液(批號分別為20160311,20160322,20160330),在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院正電子藥物中心,使用SiemensExploraFDG4裝置合成。2.3方法學(xué)考察

    系統(tǒng)適用性與檢測靈敏度試驗:取對照品貯備液,用乙腈逐級稀釋,在擬訂色譜條件下試驗,CLDG的保留時間為3.41 min,其色譜圖見圖2。按信噪比(S/N)=3計算,得CLDG最小檢測限約為2.0 μg/mL,定量限為5.0 μg/mL。

    線性關(guān)系考察:精密量取CLDG貯備液,用乙腈依次稀釋成質(zhì)量濃度為135.00,67.50,33.75,16.88,5.06 μg/mL的梯度溶液。按擬訂色譜條件進(jìn)樣試驗,記錄CLDG色譜峰面積。結(jié)果表明,CLDG質(zhì)量濃度在5.06~135.00 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好,兩者在取對數(shù)后呈線性關(guān)系,線性方程為Y=0.882+ 1.461 X,R2=0.999 0。

    精密度和準(zhǔn)確度試驗:線性關(guān)系考察中取5個濃度梯度的CLDG對照品溶液,在擬訂色譜條件下試驗,每個濃度重復(fù)測定5次,連續(xù)測定3 d。分別用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)和相對誤差(RE)計算日內(nèi)和日間的精密度與準(zhǔn)確度。結(jié)果見表1。

    2.4樣品含量測定

    等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉會干擾上述色譜條件下氟[18F]脫氧葡糖注射液中CLDG的測定,故樣品測定應(yīng)在調(diào)節(jié)注射液等滲前。結(jié)果,3個批次的氟[18F]脫氧葡糖注射液中CLDG含量均小于2 μg/mL。

    圖2 氟[18F]脫氧葡糖注射液和CLDG色譜圖

    3 討論

    HPLC-ELSD法要求流動相組分在檢測時先被加熱蒸發(fā),而后不揮發(fā)的溶質(zhì)顆粒通過光散射池時產(chǎn)生的電信號被光傳感器測定[14]。CLDG的極性較大,故采用無極性的C18分析柱,極性溶劑和揮發(fā)性的酸性離子對試劑組成的流動相是最適合的HPLC-ELSD色譜條件。試驗中對有機(jī)溶劑(甲醇,乙腈)和揮發(fā)性的離子對試劑(甲酸,乙酸,三氟乙酸,七氟丁酸)進(jìn)行了對比,選擇甲醇-0.1%三氟乙酸作為流動相,通過調(diào)整比例和流速,使CLDG達(dá)到基線分離。

    氟[18F]脫氧葡糖注射液制備過程中,使用鹽酸對氟[18F]脫氧葡糖前體進(jìn)行水解,引入的氯離子及水解純化后調(diào)節(jié)等滲的氯化鈉均會干擾該試驗方法下CLDG的測定,水解引入的副產(chǎn)物可通過氟[18F]脫氧葡糖注射液合成裝置(Siemens Explora FDG4)中的AG11A8離子交換樹脂柱(Waters公司)除去。

    表1 日內(nèi)和日間精密度的RSD及RE

    本試驗中選擇HPLC-ELSD方法檢測氟[18F]脫氧葡糖注射液中CLDG的含量,靈敏度高,簡便快速,適用于生產(chǎn)過程的快速質(zhì)量控制,符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)對過程控制的理念。

    [1]Subcommittee on Medical Application of Cyclotron-Produced Radionuclides,Medical Science and Pharmaceutical Committee,Japan Radioisotope Association.Standard for compounds labeled with positron nuclides approved as established techniques for medicaluse(2001revision)[J].Radioisotopes,2001,50(15):190-204.

    [2]Honkomagome,Bunkyoaku.Description of the“Established Standard Techniques of Labeling Compounds with Positron Nuclides for use as radiopharmaceuticals:Approved by the Subcommittee on MedicalApplicationofCyclotron-ProducedRadionuclides(revision in 2001)”[J].Radioisotopes,2001,50(5):1-23.

    [3]FDA,HHS.Current Good Manufacturing For Positron Emission Tomography Drugs[J].Federal Register,2009,74(236):65 409.

    [4]Aerts J,Ballinger JR,Behe M,et al.Guidance on current good radiopharmacy practice for the small-scale preparation of radiophamaceuticalsusingautomatedmodules:aEuropeanperspective[J]. J Labelled Comp Radiopharm,2014,57(10):615-620.

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    [6]Guideline for Quality Assurance and Quality Control of18F-FDG(2-deoxy-2-fluoro-d-glucose)[EB/OL].[2011-03-18]. http://www.fnca.mext.go.jp/english/pet/guideline_2.pdf.

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    [10]袁艷娟,劉晶,何學(xué)軍,等.HPLC-MS法檢測氟[18F]脫氧葡糖注射液中2-氯-2-脫氧-D葡萄糖(ClDG)的含量[J].分析實驗室,2012,31(5):93-95.

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    Content Determination of the Concentration of CLDG in[18F]-FDG by HPLC-ELSD

    Zhang Qiang1,Xie Xinmin1,Zhou Zheng2
    (1.DepartmentofPharmacy,GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommand,Guangzhou,Guangdong,China510010;2.Positron Medicine Center,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command,Guangzhou,Guangdong,China510010)

    ObjectiveTo establish an HPLC-ELSD method to determine the concentration of CLDG in[18F]-FDG.M ethodsThe C18column was used and the mobile phase was methanol-0.1%TFA(10∶90)at a flow rate of 0.2 mL/min.The auto-injection volume was set to 10 μL.The pressure of nebulizing gas(N2)was 3.0 bar.The drift tube temperature was 40℃.The gain was 10.Results Excellent linearity(R2=0.999 0)was obtained over the range of 5.06-135.00 μg/mL.The limit of detection was 2 μg/mL,and the quantification limit was 5.0 μg/mL.ConclusionThis method simple,rapid,quantitative and sensitive detection of CLDG in[18F]-FDG thus making it amenable to routine quality assurance testing.

    HPLC-ELSD;CLDG;[18F]-FDG

    R927.1;R979.1

    A

    1006-4931(2016)12-0069-03

    廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項目,項目編號:A2014493。

    (2016-01-06;

    2016-02-09)

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