培美曲塞聯(lián)合順鉑在晚期乳腺癌治療失敗患者中的應(yīng)用療效

王　科　龔裕雕　施　勇

培美曲塞聯(lián)合順鉑在晚期乳腺癌治療失敗患者中的應(yīng)用療效

王科龔裕雕施勇

目的 分析培美曲塞聯(lián)合順鉑在蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的應(yīng)用療效。方法 2011年3月至2013年3月晚期乳腺癌患者26例，應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑進(jìn)行治療，3周為1個(gè)療程，患者均接受2個(gè)療程的治療，統(tǒng)計(jì)患者近期療效、不良反應(yīng)情況及遠(yuǎn)期療效。結(jié)果 26例患者總有效率（CR+PR）42.31%，臨床獲益率（CR+PR+CR）80.77%；CEA、uPA及TSGF治療后均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲乏、消化道反應(yīng)、皮疹及骨髓抑制，均未出現(xiàn)心、肝、腎等重要器官的功能損害；入組患者中位生存時(shí)間9個(gè)月，1年生存率52.6%，Cox回歸分析顯示TSGF、化療療效及ECOG是OS的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)及紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌患者，具有較好療效，有臨床推廣價(jià)值。

培美曲塞 晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌 順鉑 臨床療效

乳腺癌（breast carcinoma）是腫瘤科常見的一種疾病，最新調(diào)查顯示，全國腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第1位，女性乳腺癌發(fā)病率高達(dá)42.55/10萬［1］。當(dāng)前對(duì)于乳腺癌的治療方法較多，蒽環(huán)類和紫杉類藥物為治療晚期乳腺癌的一線藥物，該藥物對(duì)大多數(shù)患者有效，但20%～30%的患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且接近50%的患者在接受治療后會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［2］。因此，找到一種有效的治療方法顯得尤為重要。培美曲塞是常見的抗癌藥物，屬于細(xì)胞毒藥物，可以從多個(gè)途徑發(fā)揮抗癌效果［3］。作者對(duì)26例蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2011年3月至2013年3月本院腫瘤科收治的晚期乳腺癌患者26例，年齡34～75歲，平均年齡（53.46±14.20）歲。淋巴轉(zhuǎn)移患者7例、骨轉(zhuǎn)移患者5例、肺轉(zhuǎn)移患者3例、胸膜轉(zhuǎn)移患者3例、皮膚轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移2例、多發(fā)轉(zhuǎn)移4例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為乳腺癌，符合中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型［4］。（2）接受過蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療后失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。（3）治療前1個(gè)月未采用其他放療或化療治療。（4）既往未接受過培美曲塞和順鉑藥物治療。（5）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。（6）心電圖正常。（7）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L。（8）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）濕疹樣乳癌等特殊類型的乳腺癌患者。（2）早期乳腺癌患者。（3）孕婦及哺乳期婦女等。（4）伴嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病患者。（5）對(duì)本次用藥過敏患者。（6）無法配合完成本次治療，中途退出患者。

1.2方法 治療方案：化療第1天予注射用培美曲塞二鈉（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）治療，化療第一天按照500mg/㎡靜脈滴注，滴注時(shí)間＞10min；化療第二天給予順鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）75mg/㎡靜脈滴注，滴注時(shí)間＞2h。3周為1個(gè)周期，患者均治療＞2個(gè)周期?；颊咴谥委熎陂g同時(shí)給予低劑量葉酸、維生素、地塞米松、鹽酸托烷司瓊治療，用于預(yù)防嘔吐和保護(hù)胃黏膜，并給予水化保護(hù)腎功能。測(cè)定方法：酶聯(lián)免疫法測(cè)定癌胚抗原（CEA）、組織型纖溶酶激活物（tPA）及尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）；化學(xué)比色法測(cè)定腫瘤生長因子（TSGF）。

1.3療效判定 隨訪入組患者2～3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況；隨訪5～15個(gè)月，記錄入組患者遠(yuǎn)期治療效果，并分析相關(guān)影響因素。近期療效判定參照WHO腫瘤病灶效率分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷［5］。完全緩解：治療后病灶均完全消失且無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物降至正常范圍，且維持＞4周。部分緩解：治療后腫瘤前后徑和上下徑乘積較治療前縮?。?0%，且4周內(nèi)無增長。穩(wěn)定：治療后腫瘤前后徑和上下徑乘積較治療前縮?。?0%或增長最大直徑小于治療前25%。發(fā)展：治療后腫瘤前后徑和上下徑乘積較治療前增長≥25%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。治療總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)判定根據(jù)急性、亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷［6］，分為0～Ⅳ°，其中0～Ⅱ°為輕度不良反應(yīng)，≥Ⅲ°為重度不良反應(yīng)。

2　結(jié)果

2.1患者近期療效 26例患者化療3～8個(gè)周期，中位化療5個(gè)周期，其中完全緩解（CR）3例，部分緩解（PR）8例，穩(wěn)定（SD）10例，進(jìn)展（PD）5例，總有效率（CR+PR）42.31%，臨床獲益率（CR+PR+CR）80.77%。

2.2患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 本組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲乏、消化道反應(yīng)、皮疹以及骨髓抑制，均未出現(xiàn)腎功能、肝功能及心功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，見表1。

表1　患者不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（%）］

2.3患者腫瘤指標(biāo)治療前后表達(dá)情況 入組患者CEA、uPA及TSGF治療后均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。骨轉(zhuǎn)移患者治療后tPA明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2　患者腫瘤指標(biāo)治療前后表達(dá)陽性率情況

2.4患者遠(yuǎn)期期療效統(tǒng)計(jì) 入組患者均獲得隨訪，無失訪，中位隨訪時(shí)間9個(gè)月，1年生存率52.6%。Cox回歸分析顯示TSGF、化療療效及ECOG是OS的獨(dú)立相關(guān)因素。見表3。

表3　入組患者臨床資料COX多因素生存分析

3　討論

乳腺癌是女性高發(fā)的一種惡性腫瘤，也是造成女性死亡的常見原因。蒽環(huán)類和紫杉類藥物是治療乳腺癌的一線藥物，可以延長患者的生命，但是患者長期使用此類藥物化療，易出現(xiàn)耐藥性［7］。當(dāng)前對(duì)于蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，尚無確切的治療方案［8］。培美曲塞結(jié)構(gòu)含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，該藥物可以破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸的正常代謝，從而抑制癌細(xì)胞復(fù)制，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的［9］。當(dāng)前培美曲塞被廣泛應(yīng)用于惡性胸膜間皮瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌等治療［10］。順鉑為重金屬絡(luò)合物，是腫瘤科常用的放療增敏藥物，可以使腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)脫氧核糖核酸產(chǎn)生亞致死性損傷［11］，用于乳腺癌治療，還可以發(fā)揮抑制化療產(chǎn)生的癌細(xì)胞致死性損傷恢復(fù)作用［12］，采取靜脈注射給藥方式，可以有效控制機(jī)體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶，提高乳腺癌治療效果［13］。付靜等［14］對(duì)30例晚期乳腺癌患者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，治療有效率20.0%，臨床獲益率46.7%。中位隨訪期10個(gè)月，1年生存率63.3%。主要不良反應(yīng)為骨髓毒性。楊慧［15］對(duì)82例蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，結(jié)果顯示治療有效率達(dá)40.24%，疾病控制率70.73%；患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血小板減少、惡心嘔吐和皮疹等，其1年生存率54.88%。本資料中，26例蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，亦取得滿意的治療效果，治療總有效率42.31%，患者1年生存率52.60%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。血清TSGF對(duì)乳腺癌的敏感性90.0%，特異性98.5%。治療有效者血清TSGF水平明顯降低。發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)血清TSGF水平明顯增高，絕大多數(shù)廣泛轉(zhuǎn)移或?qū)Ψ?、化療抗拒的?fù)發(fā)乳腺癌患者血清TSGF水平較高或持續(xù)上升，提示TSGF含量與患者腫瘤負(fù)荷及瘤細(xì)胞侵襲程度有關(guān)，檢測(cè)TSGF對(duì)乳腺癌的療效及預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義。本資料結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，證實(shí)培美曲塞聯(lián)合順鉑在蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中治療的可行性。

［1］ 張璽煒，高洪元，儲(chǔ)冬英，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初步研究.中國癌癥雜志，2009，19（9）:697-700

［2］ 李雨遙，田美娟，王麗娜，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類一線治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（4）:773-776.

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［5］ 郭小毛，梅欣，章倩，等.局部晚期乳腺癌的治療進(jìn)展.中國癌癥雜志，2012，16（6）:409-416.

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［8］ 洪雪姣，畢瑞，趙唯煒，等.54例蒽環(huán)及紫杉類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療的回顧性分析.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（15）:72-73，79.

［9］ 水若鴻，楊文濤.乳腺癌個(gè)體化診治相關(guān)的病理問題.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2011，27（2）:113-116.

［10］ 徐正陽，楊輝，袁光波，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期復(fù)治乳腺癌的臨床研究.腫瘤學(xué)雜志，2012，18（1）:55-58.

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［12］ 盧瑋冬，許震，陸筱靈，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類一線治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察.國際腫瘤學(xué)雜志，2014，41（10）:797-798.

［13］ 鄔曉敏，章燁，朱為民，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察.中國癌癥雜志，2011，21（2）:159-160.

［14］ 付靜，時(shí)淑珍.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，08（5）:54-56.

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Objective To investigate the clinical effi cacy of pemetrexed plus cisplatin in curing advanced metastatic breast cancer who were failed in the treatment with anthracycline and taxane. Methods 26 patients with advanced breast cancer from March 2011-March 2013 in our hospital were collected.They were treated over 2 courses by the pemetrexed plus cisplatin，3 weeks for a course. The recent effi cacy，the incidence of adverse reactions，tumor marker levels and long-term effect were analyzed. Results The total effective rate（CR+PR）was 42.31% and the clinical benefi t rate（CR+PR+CR）was 80.77% of 26 patients；the level of CEA，uPA and TSGF after treatment were signifi cantly lower than them before treatment，the difference was statistically significant（P＜0.01）；The main adverse reactions in patients were fatigue，gastrointestinal reactions，rash and bone marrow suppression and there were not dysfunctionof the heart，liver，kidneys and other vital organs；The median survival time of patients enrolled was 9（5-15）months and 1 year survival rate was 52.6%. The analysis of cox regression showed that TSGF，chemotherapy and ECOG were independently associated with the OS. Conclusion Pemetrexed combination with cisplatin have a good effi cacy in treating patients with advanced breast cancer who failed in the treatment of anthracycline and taxane.

Pemetrexed Advanced metastatic breast cancer Anthracycline Taxane

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃（B類）（2013KYB299）

323000 浙江省麗水市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)獲取數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用t檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用Kaplan-Meier 計(jì)算入組患者1年生存率，并繪制生存曲線；應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型對(duì)患者臨床資料進(jìn)行多因素生存分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。