Cronkhite-Canada綜合征1例臨床病理分析

高漢青，韓 靜，孫淑珍，馬怡暉

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.病理科；2.消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052

病例患者，女，46歲，2個月前無明顯誘因出現(xiàn)味覺減退，經(jīng)抗炎藥物及中草藥(具體不詳)治療11 d，效果欠佳，并出現(xiàn)毛發(fā)及指甲脫落、雙手及面部皮膚發(fā)黑，伴食欲減退、全身乏力。又口服中草藥(具體不詳)1周，脫發(fā)減少，出現(xiàn)水樣便，約10次/d，偶有腹痛。給予對癥治療后療效果差，遂于當(dāng)?shù)芈殬I(yè)病醫(yī)院查“尿砷”164.8 μg/L，后給予二硫丙磺鈉對癥治療，3 d后砷水降至正常水平(45 μg/L)后出院，但上述癥狀并未明顯好轉(zhuǎn)，遂來我院就診。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，雙手皮膚黑色素沉著，掌面及手指為著，頭發(fā)脫落稀疏(見圖1)。實驗室檢查： 血常規(guī)：WBC 9.7×109L-1，Hb 123 g/L，PLT 196×109L-1。糞常規(guī)：大便隱血免疫法陽性。尿常規(guī)：PH 5，白細(xì)胞 15.84 μl-1。血鈣1.93 mmol/L，總蛋白55.2 g/L，白蛋白28.7 g/L。甲狀腺功能、性激素六項、凝血功能未見異常。胃鏡示：食管壁黏膜欠光滑，血管紋理紊亂；賁門未見明顯異常；胃底至胃竇黏膜皺襞增粗、水腫，可見散在多發(fā)紅色息肉樣隆起；十二指腸球腔黏膜充血、點狀糜爛；腸鏡示：全結(jié)腸黏膜水腫，散在充血點，布滿大小不等的紅色息肉樣突起(見圖2)。病理示：胃體黏膜固有層增寬、水腫，部分腺體囊性擴(kuò)張；結(jié)腸黏膜固有層水腫，局部出血，較多炎性細(xì)胞浸潤，部分腺體囊性擴(kuò)張。胃腸黏膜上皮未見明顯異型性(見圖3)。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查，診斷為Cronkhite-Canada綜合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS)。入院后給予激素、抗炎及營養(yǎng)支持等對癥治療，患者臨床癥狀減輕后出院。

討論CCS于1955年首次由 CRONKHITE和CANNADA兩位學(xué)者報道[1]，目前全世界已報道400余例，其中超過75%的患者是日本人。研究[2]顯示，基因異常、精神緊張、過度勞累、感染等均可能與之有關(guān)。但由于CCS較罕見，目前對其病因和發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，與正常胃腸道黏膜相比，CCS患者息肉中IgG4陽性細(xì)胞數(shù)顯著增多，提示該病可能與免疫因素相關(guān)。

根據(jù)初發(fā)癥狀和體征，CCS分為5型：I型(腹瀉型)、Ⅱ型(味覺減退型)、Ⅲ型(口腔干燥型)、Ⅳ型(腹部不適型)及V型(毛發(fā)脫落型)[4]。GOTO[1]發(fā)現(xiàn)，在日本以味覺減退為首發(fā)癥狀十分常見， 但國內(nèi)報道味覺減退者不多，而本例患者首發(fā)味覺減退。本例患者在發(fā)現(xiàn)味覺減退后曾服用過中草藥治療，之后相繼出現(xiàn)了色素沉著、毛發(fā)指甲脫落及水樣腹瀉，并經(jīng)檢測尿砷水平異常?；颊卟o砷相關(guān)的職業(yè)接觸史，首發(fā)癥狀后僅間斷服用2次中草藥，不足20 d。而一些雄黃等含砷中草藥能導(dǎo)致慢性藥物性砷中毒，但由于對患者口服的具體中草藥不詳，所以我們僅懷疑為藥物性砷中毒。文獻(xiàn)[5]報道，單純的藥物性砷中毒患者臨床也可以出現(xiàn)諸如皮膚損傷(表現(xiàn)為皮膚色素脫失或沉著，角化過度及疣狀增生、角質(zhì)增生，口腔、舌黏膜也可存在色素沉著)、消化道癥狀(惡心、腹脹、腹痛、腹瀉 、營養(yǎng)不良)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷(頭暈、頭痛、乏力)等。就本例患者而言，砷中毒是引起一系列后續(xù)癥狀的病因還是治療過程中伴發(fā)的藥物性反應(yīng)，在診斷初期存在疑惑。但由于該患者是在出現(xiàn)首發(fā)癥味覺減退后服用的中草藥，且在二硫丙磺鈉對癥治療3 d，砷水平降至正常水平后，相關(guān)癥狀依然沒有緩解，并又相繼出現(xiàn)左側(cè)指甲間斷脫落，直到應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后相關(guān)癥狀才有所緩解，這些提示，即便是藥物性砷中毒也應(yīng)該僅是CCS的伴發(fā)表現(xiàn)。因此，結(jié)合該患者的臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡檢查，最終診斷為CCS，砷中毒只是其發(fā)病過程中的并發(fā)現(xiàn)象，與病因無關(guān)。

圖1 CCS患者外胚層改變 A：頭頂部毛發(fā)稀疏；B：手掌色素沉著Fig 1 The change of ectodermal abnormalities in the CCS patient A: hair thinning; B: hyperpigmentation of palm

圖2 胃腸鏡檢查：胃及結(jié)直腸黏膜多發(fā)息肉，胃體、胃竇部黏膜皺襞增粗、水腫 A：胃體；B：胃竇；C：升結(jié)腸；D：降結(jié)腸；E：乙狀結(jié)腸；F：直腸Fig 2 Gastroenteroscopy: gastric and rectal mucosal were getting multiple polyps, while the mucosal folds of gastric body and antrum large were edematous A: gastric body; B: antrum; C: ascending colon; D: descending colon; E: sigmoid colon; F rectal

注：A:胃體(HE 40×)；B:胃體(HE 100×)；C:降結(jié)腸(HE 40×)；D:降結(jié)腸(HE 100×)圖3 胃及腸黏膜組織病理學(xué)改變 A～B: 胃體黏膜固有層增寬、水腫，部分腺體囊性擴(kuò)張；C～D: 降結(jié)腸黏膜固有層水腫，局部出血，較多炎細(xì)胞浸潤，部分腺體囊性擴(kuò)張

CCS患者臨床可出現(xiàn)腹痛腹瀉、惡心嘔吐、厭食、體質(zhì)量減輕、低蛋白血癥、味覺障礙、外胚層異常三聯(lián)征[毛發(fā)脫落、皮膚色素沉著、指(趾)甲萎縮脫落]，部分患者還存在電解質(zhì)紊亂(最多見低鈣血癥)，偶有合并骨折。本例患者血清總蛋白、白蛋白及血鈣水平均低于正常下限，較長期的慢性腹瀉是導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良和低蛋白血癥的主要原因。消化內(nèi)鏡檢查是發(fā)現(xiàn)CCS患者消化道黏膜病變的主要手段。CCS息肉可累及整個胃腸道，其中以結(jié)腸息肉最為常見，其次為胃、十二指腸及空回腸，而食管息肉較少見。大體觀，息肉多表現(xiàn)為廣基、無蒂，可為半球狀、分葉狀、珊瑚狀、草莓狀及不規(guī)則狀，數(shù)量從數(shù)十到數(shù)百不等，彌漫分布于整個胃腸道，直徑從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等；息肉表面充血、水腫，可有糜爛、潰瘍和出血；息肉間黏膜可正常也可異常，異常主要表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、粗糙。少數(shù)患者內(nèi)鏡下也可無息肉樣表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為黏膜馬賽克樣充血斑。本例患者胃及全結(jié)腸多發(fā)散在息肉樣隆起，同時息肉間黏膜充血、水腫、點狀糜爛。顯微鏡下觀察，不同部位的CCS息肉都表現(xiàn)出一些共同的特征，具有相對較特異的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，包括固有肌層水腫增寬、炎性細(xì)胞浸潤、局部腺體囊性擴(kuò)張、內(nèi)充滿含有蛋白質(zhì)的液體或濃縮的黏液；即使在內(nèi)鏡下觀察正常的黏膜，活檢也多有異常表現(xiàn)，如出現(xiàn)水腫伴慢性炎癥反應(yīng)等。本例患者在胃及結(jié)腸均進(jìn)行了黏膜活檢，表現(xiàn)為較典型的CCS息肉組織學(xué)形態(tài)。有報道[6]稱，CCS伴癌的風(fēng)險有所提高，因為在組織學(xué)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了CCS息肉-腺瘤-腺癌的轉(zhuǎn)化，同一例CCS患者的胃腸道中可能同時存在息肉、腺瘤和腺癌3種組織學(xué)成分。因此，對CCS患者進(jìn)行內(nèi)鏡下的長期監(jiān)測至關(guān)重要[7]。

CCS治療包括應(yīng)用激素、免疫抑制劑和對癥營養(yǎng)支持等。但由于容易出現(xiàn)激素使用的不規(guī)范以及患者對激素使用的不配合，使得CCS易復(fù)發(fā)，預(yù)后常不良。有文獻(xiàn)[8-9]報道，CCS患者活動期最佳的激素口服劑量為30～49 mg/d，建議對CCS患者進(jìn)行長期的內(nèi)鏡下監(jiān)測，激素的使用應(yīng)隨著內(nèi)鏡下息肉的緩解緩慢減量。本例患者在接受較為規(guī)范的糖皮質(zhì)激素、抗炎治療后癥狀緩解出院，電話隨訪至今未發(fā)現(xiàn)癥狀加重。

總之，CCS應(yīng)結(jié)合患者的非遺傳背景、成年后起病、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下全消化道息肉及病理學(xué)檢查綜合診斷。

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