鹽酸美沙酮片治療難治性癌癥疼痛39例臨床觀察

黃 莎 黃 誠* 張 晶 陳奕貴

（福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院/福建省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350014）

鹽酸美沙酮片治療難治性癌癥疼痛39例臨床觀察

黃 莎 黃 誠* 張 晶 陳奕貴

（福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院/福建省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350014）

目的 觀察鹽酸美沙酮片用于難治性癌痛的鎮(zhèn)痛效果及其安全性。方法 對重度癌痛患者給予嗎啡即釋片或羥考酮滴定，滴定期間每日使用嗎啡劑量≥120 mg或羥考酮劑量≥60 mg且疼痛強度評分仍然NRS＞3分，屬于難治性癌痛，給予轉(zhuǎn)換為鹽酸美沙酮片止痛，用藥滿2周者為合格病例。結(jié)果 篩選出39例難治性癌痛患者接受鹽酸美沙酮片止痛治療時間為2～9周。接受鹽酸美沙酮片2周治療后，疼痛強度明顯下降（P＜0.05），疼痛治療有效率為84.61%。39例患者使用鹽酸美沙酮片第2周末平均劑量（51.67±52.81）mg，其中34例患者（87.18%）僅需分2次給藥即可。不良事件有頭暈、疲乏、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘等，便秘發(fā)生率在25.64%，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均在3%以下。未發(fā)生與美沙酮相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)對肝、腎功能和心電圖有影響的病例。結(jié)論 鹽酸美沙酮片對嗎啡耐受或羥考酮耐受的難治性癌痛仍有較好的止痛效果，用量明顯低于嗎啡或羥考酮，在鎮(zhèn)痛劑量穩(wěn)定后，每日2次用藥即可，不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率與嗎啡等其他阿片類藥物相似。

癌癥疼痛；止痛藥物治療；鹽酸美沙酮片；嗎啡即釋片

疼痛是惡性腫瘤患者的常見癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。合理使用鎮(zhèn)痛藥物是緩解癌痛的主要治療方法。臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥物為嗎啡、羥考酮、芬太尼透皮貼劑等。大多數(shù)患者在經(jīng)過上述藥物治療后，疼痛能得到控制。然而，也有相當(dāng)一部分患者無法從常規(guī)鎮(zhèn)痛治療中獲益，臨床上把此類疼痛稱之為“難治性癌痛”。這類疼痛不僅是臨床醫(yī)師面臨的難題，也是進一步提高癌痛整體治療水平的瓶頸。美沙酮為阿片受體激動劑，其藥理作用及鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相似。因其能通過拮抗NMDA受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，與其他阿片受體激動劑存在不完全的交叉耐受性。因此，對于其他阿片類藥物不能有效緩解疼痛的難治性癌痛患者而言，美沙酮將是更好的選擇。目前，有關(guān)于美沙酮治療難治性癌痛的臨床經(jīng)驗、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)國內(nèi)外均較少。因此，我們希望通過省內(nèi)多中心協(xié)作，進一步觀察美沙酮用于難治性癌痛的鎮(zhèn)痛效果及其安全性。

1　資料與方法

1.1研究對象

1.1.1患者資料：最后篩選出39例難治性癌痛患者接受鹽酸美沙酮片的止痛治療，具體見表1。其中男性33例、女性6例，年齡最小32歲、最大95歲，體質(zhì)量最輕35 kg、最重95 kg，心率波動在62～102次/分，血壓范圍波動于80～142/60～93 mm Hg。疼痛性質(zhì)按病理生理分類例數(shù)見表2。入組患者個體差異較大，具有廣泛代表性。接受鹽酸美沙酮片止痛治療時間為2～9周，39例患者均參與療效評價及安全性評價。見表2。

表3　嗎啡轉(zhuǎn)換為美沙酮片的步驟

表7　39例難治性癌痛患者經(jīng)嗎啡或羥考酮滴定后轉(zhuǎn)換為美沙酮藥物日劑量分析

表1　患者資料

表2　39例難治性癌痛患者的疼痛性質(zhì)分析

1.1.2入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上；男女不限；重度癌痛（滴定前疼痛強度評分NRS≥7）；滴定期間每日使用嗎啡劑量≥120 mg或羥考酮劑量≥60 mg且疼痛強度評分仍然NRS＞3的住院或門診患者。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：呼吸抑制；呼吸道阻塞、缺氧；消化道梗阻；膽道疾患；心動過緩或心肝腎功能明顯異常（肝功能指標(biāo)總膽紅素超過正常值、ALT或AST超過正常值2.5倍；腎功能指標(biāo)超過正常值）；腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者；智力障礙；對阿片類鎮(zhèn)痛藥過敏者；孕婦或哺乳期婦女。

1.2研究方法：篩選出39例難治性癌痛患者，轉(zhuǎn)換為鹽酸美沙酮片治療。嗎啡30～90 mg、91～300 mg、≥300 mg劑量轉(zhuǎn)換為美沙酮比例分別為4∶1、6∶1、8∶1。轉(zhuǎn)換為美沙酮片后再進行劑量調(diào)整達到滿意的疼痛控制，合計使用美沙酮達到2周以上為合格病例。見表3。

1.3療效、用藥劑量及不良反應(yīng)觀察

1.3.1療效評價指標(biāo)：疼痛強度（pain intensity，PI）：采用數(shù)字疼痛強度分級法（NRS）分為0～10分。記錄服用美沙酮前PI，服用美沙酮后每日8：00記錄PI，若出現(xiàn)爆發(fā)痛或疼痛控制不良，則調(diào)整藥物前后各記錄一次PI，統(tǒng)計美沙酮用藥期間每周最佳和最差PI。經(jīng)止痛藥物治療后（評價節(jié)點為：轉(zhuǎn)換為美沙酮后兩周末）疼痛強度NRS≤3的百分率定為本觀察研究止痛治療有效率。

1.3.2安全性評價指標(biāo)：每次訪視時測量并記錄患者血壓、呼吸、心率；每2周進行實驗室檢查：血、尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖等；嚴(yán)密觀察臨床出現(xiàn)的不良事件，按其嚴(yán)重程度記錄并及時判定不良事件與使用藥物的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析：對治療結(jié)果應(yīng)用SSPS 16.0軟件進行相關(guān)分析，進行t或卡方檢驗，取P＜0.05為差異有顯著性。

2　結(jié) 果

2.1療效分析：39例患者參與止痛藥物療效分析。轉(zhuǎn)換為美沙酮后疼痛強度明顯下降（P＜0.05）。使用美沙酮第2周末PI最差達到NRS≤3分的為33例（6例患者控制在NRS 4～6分），由此算出美沙酮有效率為33/39×100%=84.61%。39例患者包含各種類型癌痛，美沙酮對難治性癌痛患者的療效見表4～6。

表4　39例難治性癌痛患者使用美沙酮治療期間鎮(zhèn)痛效果分析

表5　39例難治性癌痛患者經(jīng)嗎啡或羥考酮滴定后轉(zhuǎn)換為美沙酮最佳疼痛強度分析

表6　39例難治性癌痛患者經(jīng)嗎啡或羥考酮滴定后轉(zhuǎn)換為美沙酮最差疼痛強度分析

2.2美沙酮鎮(zhèn)痛劑量分析

2.2.1美沙酮有效的鎮(zhèn)痛劑量分析：39例難治性癌痛患者轉(zhuǎn)換為美沙酮后，藥物劑量明顯低于嗎啡或羥考酮劑量，在提高療效的同時減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)（表7）。

2.2.2美沙酮平均用藥劑量及每日用藥次數(shù)分析：39例患者第2周末平均使用鹽酸美沙酮片劑量51.67±52.81（10.00～270.00 mg），其中34例患者（87.18%）僅需分2次給藥即可，少數(shù)患者需要1天3次用藥（表8）。

2.3不良反應(yīng)：39例患者全部參與安全性評價。美沙酮治療期間臨床觀察到的不良反應(yīng)為：頭暈、疲乏、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘等，便秘發(fā)生率在25.64%，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均在3%以下。未發(fā)現(xiàn)對肝，腎功能和心電圖有影響的病例。見表9～10。

表8　39例難治性癌痛患者使用美沙酮期間每日劑量與用藥頻次分析

表9　轉(zhuǎn)換為美沙酮前滴定期間受試者不良事件詳細列表

表10　美沙酮治療期間第1-9周受試者不良事件詳細列表

3　討 論

難治性癌痛在不同綜述性文獻中報道的發(fā)病率在10%～20%［1-2］。是醫(yī)患共同面臨的棘手問題。若其不能得到有效治療，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，可引起異常心理狀態(tài)，如無望、無助、焦慮和抑郁等，甚至導(dǎo)致自殺。因此，有效緩解難治性癌痛至關(guān)重要。

美沙酮為阿片受體激動劑，主要作用于μ受體，同時還能拮抗NMDA受體。其特點為口服有效，口服吸收迅速，30 min后可在血中找到，約4 h內(nèi)達高峰，血漿蛋白結(jié)合率87%～90%，生物利用度為90%，血漿t1/2約為7.6 h［3］。

早先，美沙酮主要用于阿片類藥物成癮者的替代治療。后續(xù)的臨床觀察發(fā)現(xiàn)美沙酮的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似，但鎮(zhèn)痛持續(xù)時間比嗎啡即釋片長。由于美沙酮與其他阿片受體激動劑存在不完全交叉耐受性，因而更適用于嗎啡耐受者。國外的研究報道顯示，美沙酮對于其他阿片類藥物止痛效果不好的患者仍有較好的止痛效果［4］。且對嗎啡越耐受，用量越大，轉(zhuǎn)換為美沙酮時可能效果越好［5］。目前，世界衛(wèi)生組織及NCCN成人癌痛指南都將美沙酮列入癌痛第三階梯止痛藥物之一［6］。

本研究采用的鹽酸美沙酮片由天津市中央藥業(yè)有限公司1998年上市。我們做此次的臨床觀察，希望能進一步了解該藥對于難治性疼痛的療效及不良反應(yīng)，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

本次臨床觀察一共觀察了39例患者，全部參與療效評價及安全性評價。39例難治性癌痛患者使用較大劑量的嗎啡即釋片或鹽酸羥考酮緩釋片止痛效果差，轉(zhuǎn)換為美沙酮2周后疼痛強度明顯下降，有效率達到84.61%，且用量明顯小于嗎啡等藥物用量。39例患者第2周末平均使用鹽酸美沙酮片劑量（51.67±52.81）mg，其中34例患者（87.18%）僅需分2次給藥即可。

神經(jīng)性癌痛及骨痛對多數(shù)止痛藥物療效不佳，本研究39例患者以骨轉(zhuǎn)移痛、侵犯或壓迫神經(jīng)痛為主（骨轉(zhuǎn)移痛28.21%，侵犯或壓迫神經(jīng)痛28.21%，骨轉(zhuǎn)移痛+侵犯或壓迫神經(jīng)痛25.64%）。提示美沙酮對神經(jīng)性癌痛及骨痛有較好的止痛作用。Leppert等［7］表示對其他阿片類藥物治療不敏感的嚴(yán)重神經(jīng)痛及骨痛患者，美沙酮仍可作為有效的選擇。

39例患者發(fā)生與藥物相關(guān)的不良事件有16例次，不良反應(yīng)方面與其他嗎啡類止痛藥相似。主要有：頭暈、疲乏、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘等，便秘發(fā)生率在20%左右，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均在3%以下。未發(fā)現(xiàn)與美沙酮相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)對肝、腎功能和心電圖有影響的病例。所以我們認為口服美沙酮是比較安全的。

綜上所述，我們認為對于難治性癌痛患者，美沙酮止痛治療療效可靠、不良反應(yīng)小、費用低，是其他阿片類鎮(zhèn)痛藥耐受者的良好選擇。

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［3］ Manfredi PL，Houde RW.Prescribing methadone，a unique analgesic［J］.J Support Oncol，2003，1（3）:216-220.

［4］ Nicholson AB.Methadone for cancer pain［J］.Cochrane Database Syst Rev，2004（2）:CD003971.

［5］ Barnett M.Alternative opioids to morphine in palliative care；a review of current practice and evidence［J］.Postgrad Med J，2001，77（908）:371-378.

［6］ WHO Medical need for opioid analgesics［R］.Geneva:World Health Organization，2000:3-4.

［7］ Leppert W，Kowalski G.Methadone as an additional opioid for a cancer patient with severe neuropathic and bone pain not responsive to other opioids and adjuvant analgesics［J］.J Palliat Care，2013，29（2）:119-121.

Clinic Observation of Methadone Hydrochloride Tablets as Therapy for 39 Patients with Refractory Cancer Pain

HUANG Sha， HUANG Cheng， ZHANG Jing， CHEN Yi-gui
（Fujian Medical University Teaching Hospital/Department of Medical Oncology， Fujian Provincial Tumor Hospital， Fuzhou 350014， China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of Methadone Hydrochloride Tablets as therapy for patients with refractory cancer pain. Methods Advanced cancer with cancer pain were consecutively enrolled in this study. Patients were applied oral morphia or oxycodone titration， when their pain intensity still NRS＞3， then replace Methadone Hydrochloride Tablets to treatment. Use a medicine for full 2 weeks， is a qualified case. Results 39 patients with refractory cancer pain who accept Methadone Hydrochloride Tablets treatment， the treatment time is 2-9 weeks. After treatment of Methadone Hydrochloride Tablets two weeks， their pain intensity has decreased （P＜0.05）， pain treatment efficient is 84.61%. An average dose of Methadone Hydrochloride Tablets is （51.67±52.81）mg by the second weekend， 87.18% of patients within 2 times to take medicine in the 39 patients by the second weekend. The incidence of adverse events under 3% of dizziness， drowsiness， fatigue， nausea， vomiting， constipation rate is 25.64%.There are no case of serious adverse events correlative with Methadone Hydrochloride Tablets， laboratory examination found no effect on liver and kidney function and no electrocardiogram （ecg） change. Conclusions Methadone Hydrochloride Tablets has definite analgesic effect for refractory cancer pain， dosage is significantly lower than that of morphine or oxycodone. As the stable analgesic dose， 2 times daily medication only. The clinical manifestations of the adverse reactions and the incidence is similar to morphine and other opioids.

Cancer pain； Analgesia drug therapy； Methadone Hydrochloride Tablets； Morphine Sustained-release Tablets

R730.6

B

1671-8194（2016）25-0012-03