阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與勃起功能障礙的相關(guān)性研究

胡海翔 孫梯業(yè) 方紅 顏偉 徐少強(qiáng) 劉紅明 沈傳運 孫哲 張啟龍 韋仕福

【摘要】目的：探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者與勃起功能障礙（ED）之間的相關(guān)性。方法：OSAHS患者60例，納入觀察組；門診體檢健康志愿者60例，納入對照組，采用PSG睡眠監(jiān)測儀和NPT同步監(jiān)測兩組患者睡眠狀態(tài)及陰莖勃起情況，包括呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低動脈血氧飽和度（minSaO2）和陰莖血容積變化率（%）。硝酸還原酶法、比色法分別檢測NO、iNOS濃度，ECLIA法檢測血清睪酮（T）、游離睪酮（FT）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、催乳素（PRL）水平，國際勃起功能指數(shù)評分5項（IIEF-5）評估男性O(shè)SAHS患者ED的發(fā)病率，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果：OSAHS組T（2.10±2.42）、FT（9.76±2.33）、NO（72.51±11.74）、iNOS（25.32±11.57）、minSaO2（71.23±5.71）、陰莖血容積變化率（158.36±32.87），與對照組相比，差異有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），OSAHS組AHI（45.75±11.92）顯著高于對照組（P<0.05）。OSAHS患者ED的發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01），重度ED患者NO（32.57±6.33）、iNOS（8.06±1.01）、陰莖血容積變化率（135.56±16.92）及IIEF-5總分（5.3±2.3）明顯低于輕中度ED患者（P<0.01）。結(jié)論：OSAHS與ED有明顯的相關(guān)性，NO升高、低氧血癥、T降低可能是OSAHS患者導(dǎo)致ED的機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；勃起功能障礙；相關(guān)性；研究

Correlation between obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and erectile dysfunctionHU Haixiang1， SUN Tiye1， FANG Hong2， YAN Wei3， XU Shaoqiang1， LIU Hongming1， SHEN Chuanyun1， SUN Zhe1， ZHANG Qilong1， WEI Shifu1. 1. Department of Integrated Traditional and Western Medicine Andrology， General Hospital of PLA Airforce， Beijing 100142， China； 2. Department of Radiology， General Hospital of PLA Airforce， Beijing 100142， China； 3. Forth Cadres Ward， General Hospital of PLA Airforce， Beijing 100142， China

【Abstract】Objectives： To investigate the correlation of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome （OSAHS） with erectile dysfunction. Methods： 60 OSAHS patients were selected as observation group and 60 healthy subjects as controls group. The dormancy and penile erection of two groups were determined synchronously by polysomnography and nocturnal penile tumeascence， including appnea hypopnea index （AHI）， minimal arterial blood oxygen saturation （minSaO2） and change rate of penis blood volume （%）. NO was measured by nitrate reduction enzymatic method， and iNOS by colorimetric assay， testosterone， T， FT， FSH， LH， PRL by electrochemiluminescence immunoassay （ECLIA）， and the incidence of erectile dysfunction among OSAHS patients was evaluated by 5-item version of the international index of erectile function （IIEF-5）. Results： For OSAHS group， the results included testosterone （2.10±2.42）， flow testosterone （9.76±2.33）， nitric oxide （72.51±11.74）， inducible nitric oxide synthase （25.32±11.57）， minimal arterial blood oxygen saturation （71.23±5.71） and change rate of penis blood volume （158.36±32.87）， with significant difference from the control group （P<0.01）； the appnea hypopnea index of OSAHS group was significantly higher than that in control group （P<0.05）. The incidence rate of OSAHS with erectile dysfunction was higher than the control group （P<0.01）， NO （32.57±6.33）， iNOS （8.06±1.01）， change rate of penis blood volume （135.56±16.92） and IIEF-5 （5.3±2.3） in patients with severe erectile dysfunction were significantly less than those in patients with slight and midrange erectile dysfunction （P<0.01）. Conclusions： There is apparent correlation between OSAHS and erectile dysfunction， and the increase in NO， hypoxemia and decrease of testosterone may be the mechanism of OSAHS patient with erectile dysfunction.

【Key words】Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome （OSAHS）； Erectile dysfunction； Correlation； Study

【中圖分類號】R167【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是有各種原因?qū)е碌乃吆粑鼤和Ｖ笖?shù)（appnea hypopnea index，AHI）大于等于5次/h，從而引起低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等多臟器功能障礙的呼吸疾患癥候群[1-3]，嚴(yán)重影響患者的生活和生存質(zhì)量，是全身多種疾患的獨立危險因素[4]，包括性功能障礙，而最常見的是勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。一項流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，OSASH已成為一種發(fā)病率較高的慢性睡眠呼吸疾病，患病率為2%～4%，且多見于男性，表明該病已成為一種常見病[1]。ED是成年男性的常見病，美國MMAS對1290名40～70歲男性的研究表明ED患病率為52%，在中國ED發(fā)病率可能會更高，ED是男性O(shè)SAHS患者的常見癥狀，有時可能是就診的主要癥狀。因此，我們對接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的60例OSAHS患者采用夜間陰莖勃起（nocturnal penile tumeascence， NPT）監(jiān)測與國際勃起功能指數(shù)評分5項（5-item version of the international index of erectile function，IIEF-5）評估男性O(shè)SAHS患者ED的發(fā)病率，并檢測OSAHS患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低動脈血氧飽和度（minimal arterial blood oxygen saturation，minSaO2）、血清睪酮（testosterone， T）、游離睪酮（flow testosterone， FT）、一氧化氮（nitric oxide， NO）、一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormonr， FSH）、黃體生成激素（luteinizing hormone， LH）、催乳素（prolactin， PRL）水平和陰莖血容積變化率（%），以探討OSAHS與ED之間的相關(guān)性，并對可能的機(jī)制進(jìn)行了初步研究。

1對象和方法

1.1對象

診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組提出的病情分度標(biāo)準(zhǔn)，按睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）標(biāo)準(zhǔn)（輕度：5～15次/h，中度：16～30次/h，重度>30次/h），隨機(jī)抽取睡眠呼吸障礙門診患者中經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀（polysomnography， PSG）檢查確診的男性O(shè)SAHS患者60例，年齡29～59歲，平均年齡（40.9±16.7）歲，作為OSAHS組；所有入選者經(jīng)詢問病史及體檢，均為排除重要臟器疾病的先天發(fā)育正常男性。所有受試者均被告知試驗內(nèi)容，并簽署知情同意書。我院門診健康體檢者60名，年齡24～50歲，平均年齡（35.7±14.2）歲，作為對照組。

1.2主要儀器和試劑

Alice 5多導(dǎo)睡眠儀（PSG）購自Philips Respironics公司，夜間陰莖勃起監(jiān)測儀（NPT）購自美國AMS公司，7160全自動生化儀購自日本日立公司。NO、iNOS和ECLIA試劑盒由北京華英生物技術(shù)研究所提供。

1.3方法

所有利用PSG睡眠監(jiān)測系統(tǒng)平臺（PSG聯(lián)合NPT）同步監(jiān)測睡眠狀態(tài)和陰莖勃起情況，采用IIEF-5對受試者的性功能情況進(jìn)行評價，對得出的睡眠相關(guān)性陰莖勃起功能數(shù)據(jù)加以分析。

1.3.1PSG監(jiān)測所有受試者均采用Alice 5多導(dǎo)睡眠儀檢測系統(tǒng)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，監(jiān)測前排除影響睡眠、心率等因素。采用Alice 5多導(dǎo)睡眠儀檢測系統(tǒng)，從23：00到次日6：00進(jìn)行7h連續(xù)監(jiān)測，通過系統(tǒng)綜合分析得出受試者的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低氧飽和度（minSaO2）。

1.3.2NPT測定按照操作程序進(jìn)行操作，次日早上6：00取回記錄儀，根據(jù)Knoll標(biāo)準(zhǔn)作為診斷ED的定量依據(jù)，以NPT測定的陰莖血容積變化率作為ED主要的判斷依據(jù)。陰莖血容積變化率>210%為正常，170%～210%為輕度異常，140%～170%為中度異常，<140%為重度異常。

1.3.3IIEF-5測評所有受試者均采用IIEF-5量表進(jìn)行性功能狀態(tài)自我測評，以總分<21分為性功能障礙，IIEF-5評分在12～21分為輕度、8～11分為中度、5～7分為重度。IIEF-5評估在行PSG檢測后由受試者獨立填寫完成。

1.3.4T、FT、FSH、LH、PRL含量測定所有受試者均于結(jié)束PSG 監(jiān)測后次日清晨空腹抽取靜脈血3mL，4000r/min離心15min后取血清，-20℃保存標(biāo)本，在電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（ECLIA）上進(jìn)行T、FT、FSH、LH、PRL水平檢測。嚴(yán)格按照試劑盒操作說明操作。

1.3.5NO、iNOS測定研究對象均在PSG檢測和NPT監(jiān)測結(jié)束后半小時內(nèi)，空腹抽靜脈血5mL，經(jīng)15000r/min離心，15min后提取血清，在-70℃下保存。使用硝酸還原酶法檢測NO，使用721分光光度計（比色法）檢測iNOS濃度，試劑藥盒廠家：北京華英生物技術(shù)研究所。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用SPSS17.0的軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，相關(guān)性比較采用Spearman等級相關(guān)判斷，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1OSAHS組與對照組各臨床參數(shù)比較

從兩組各臨床參數(shù)檢測結(jié)果來看，OSAHS組T、FT、NO、iNOS、minSaO2和陰莖血容積變化率（%）顯著低于對照組（P<0.01），OSAHS組AHI顯著高于對照組（P<0.05），而OSAHS患者血清FSH、LH、PRL含量與對照組相比無顯著差異（P>0.05）。見圖1。圖1OSAHS組與對照組各臨床參數(shù)的比較

2.2OSAHS患者IIEF-5量表自我測評結(jié)果分析

經(jīng)IIEF-5量表自我測評，OSAHS患者IIEF-5量表自我測評（12.7±1.5）分，存在ED者60例（100.00%）；對照組IIEF-5量表自我測評（26.3±2.9）分。OSAHS患者ED的發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.3OSAHS患者AHI、minSaO2、T、IIEF-5之間的相關(guān)性分析

OSAHS患者IIEF-5與AHI之間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.35，P=0.03），與minSaO2之間呈正相關(guān)（r=0.315，P=0.000）；OSAHS患者血清T水平與AHI、minSaO2之間呈正相關(guān)（r=0.281，P=0.003、r=0.425，P=0.000）。

2.4不同程度ED患者NO、iNOS水平、陰莖血容積變化率（% ）及IIEF-5總分的比較輕、中、重度ED患者NO和iNOS水平進(jìn)行兩兩比較：重度ED患者NO、iNOS水平、陰莖血容積變化率（%）及IIEF-5總分明顯低于輕、中度ED患者，差異具有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見圖2。

3討論

隨著社會的發(fā)展，人類對生活質(zhì)量的要求不斷提高，OSAHS并發(fā)ED也逐漸受到人們的重視。OSAHS作為一種疾病癥候群，日益受到臨床醫(yī)師及社會的關(guān)注和重視。近年來國內(nèi)外的相關(guān)研究均提示OSAHS有較高的患病率，上海市醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組采用整群抽樣的方法調(diào)查了上海市30歲以上居民8081人，OSAHS的患病率為3.62%。高雪梅對北京城區(qū)1622名居民進(jìn)行調(diào)查和分析表明OSAHS患病率為3.1%。有研究指出，正常男性每晚大約有3～5次陰莖自發(fā)勃起，每次持續(xù)平均30 min，每晚因陰莖勃起導(dǎo)致陰莖海綿體處于高氧狀態(tài)的時間為1.0～3.5h。OSAHS患者容易出現(xiàn)ED可能原因是患者睡眠時呼吸暫停，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體低氧血癥和高碳酸血癥，從而影響了陰莖的夜間勃起。盡管OSAHS引起ED涉及多種機(jī)制，但共同特征均是呼吸紊亂和間歇性缺氧。Hirshkowitz等[5]對1025名患有ED的OSAHS患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明AHI≥5占43.8%，AHI≥10占27.9%，AHI≥15占19.6%。本研究結(jié)果提示，OSAHS患者IIEF-5量表自我測評（12.7±1.5）分明顯低于對照組（26.3±2.9）分（P<0.01），說明OSAHS患者伴有ED有較高的發(fā)病率，進(jìn)一步證實OSAHS與ED有明顯的相關(guān)性，與Levy研究結(jié)果相一致[6]。同時，我們的研究還發(fā)現(xiàn)，IIEF-5、NPT與NO、iNOS呈正相關(guān)，OSABS患者IIEF-5與AHI、T之間呈負(fù)相關(guān)，與minSaO2之間呈正相關(guān)，說明IIEF-5和NPT都是評價ED的有效手段。OSAHS患者睡眠時因反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停，導(dǎo)致低氧血癥的發(fā)生，并引起組織器官的缺血和缺氧，進(jìn)一步加重了多系統(tǒng)、多器官功能的直接或間接損害[7]。結(jié)合我們的研究結(jié)果，我們推測OSAHS患者導(dǎo)致ED的機(jī)制可能與患者夜間低氧血癥有關(guān)。

目前OSAHS伴ED的機(jī)制還不是很清楚。國內(nèi)外的研究顯示，ED的發(fā)生，本質(zhì)上是一系列神經(jīng)-血管活動，主要是依靠陰莖血管和海綿體平滑肌舒張?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證實NO是調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)、擴(kuò)張血管的生物活性物質(zhì)[8]，是誘發(fā)陰莖勃起的主要神經(jīng)遞質(zhì)。NO不僅能夠促進(jìn)陰莖處于膨脹狀態(tài)，還能夠促進(jìn)和維持陰莖的勃起，在陰莖勃起過程中起著決定性的作用，因此，NO被認(rèn)為是陰莖勃起主要信號分子，NO的合成受氧分壓高低的影響。iNOS是一種含有亞鐵血紅蛋白的合酶，是NO合成的唯一限速酶，是調(diào)節(jié)NO生成的重要環(huán)節(jié)[9]，主要位于平滑肌細(xì)胞內(nèi)，在陰莖海綿體中分布最豐富。最近臨床研究表明，在人體內(nèi)，NO是在iNOS的作用下，催化左旋精氨酸（L-ARG）生成NO和L-胍氨酸[10]。臨床研究證實，陰莖海綿體血管內(nèi)皮細(xì)胞上有iNOS，iNOS通過促進(jìn)促性腺激素釋放素（GnRH）的釋放及直接調(diào)節(jié)垂體釋放黃體生成素（LH），通過調(diào)節(jié)雄激素的水平，維持正常的性功能，且腦中NO也可調(diào)節(jié)性行為等[11]，NO的外周神經(jīng)遞質(zhì)與中樞神經(jīng)遞質(zhì)作用，共同介導(dǎo)著陰莖的勃起生理機(jī)制。OSAHS伴ED的患者由于睡眠時呼吸暫停，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)低氧血癥。而血管內(nèi)皮細(xì)胞的反復(fù)缺血-再灌注，使NO隨呼吸運動從鼻轉(zhuǎn)運到肺發(fā)生障礙及降低了陰莖的夜間勃起和勃起時海綿體高氧狀態(tài)， 導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞能量代謝受損，內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能下降，同時iNOS減少，抑制了NO的合成[12，13]，導(dǎo)致NO釋放及環(huán)鳥苷酸（cGMP）生成減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，血管收縮導(dǎo)致陰莖血管內(nèi)血流減少，進(jìn)而出現(xiàn)ED。因此L-ARG-NO-cGMP通路在陰莖勃起中起著重要作用，而NO是調(diào)節(jié)陰莖海綿體肌肉松弛和勃起功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其中iNOS以左旋精氨酸（L-arginine， L-Arg）為底物催化生成NO[14]，是引起海綿體舒張合成的主要信使，參與勃起的誘導(dǎo)和維持。研究表明，iNOS活性的降低，受神經(jīng)支配的平滑肌功能下降能夠?qū)е玛幥o勃起功能障礙，這是OSAHS患者發(fā)生ED的主要原因之一[15]。Fusetti等[16]研究表明，OSAHS導(dǎo)致的直接后果是長期的慢性低氧血癥，低氧血癥又可誘導(dǎo)iNOS及其基因表達(dá)增強(qiáng)，使NO合成和釋放增加，然而，Bazan等[17]研究認(rèn)為，慢性低氧血癥又可抑制iNOS的合成，降低其活性，進(jìn)一步減少NO的生成，兩者變化的綜合結(jié)果是內(nèi)源性NO產(chǎn)生量明顯減少。我們的研究表明，OSAHS伴ED患者的陰莖血容積變化率、IIEF-5總分與NO、iNOS均呈正相關(guān)，重度ED患者NO、iNOS水平、陰莖血容積變化率（%）及IIEF-5總分顯著低于輕、中度ED患者（P<0.01）。因此，我們推測OSAHS患者血漿中NO含量升高可能是導(dǎo)致ED的機(jī)制之一。

睪酮（testosterone，T）是固醇類化合物，具有促進(jìn)性器官發(fā)育成熟、維持正常性功能、促進(jìn)精子生成發(fā)育等功能。男性性功能障礙以ED最為常見。男性陰莖勃起受到包括神經(jīng)、血管以及體內(nèi)內(nèi)分泌水平的綜合影響，其中對維持男性性欲以及自發(fā)勃起產(chǎn)生影響最大的是下丘腦-垂體-性腺軸，其調(diào)控分泌的雄激素是完成男性性活動所必需的物質(zhì)。T是體內(nèi)生物活性最強(qiáng)的雄激素，在促進(jìn)性器官發(fā)育和維持性功能方面起著重要作用[18]，而T水平的下降是男性性功能下降的主要原因之一。目前關(guān)于OSAHS患者導(dǎo)致ED的發(fā)病機(jī)制尚不是十分明確，有些學(xué)者認(rèn)為是由于間歇性缺氧促進(jìn)了血漿兒茶酚胺水平的升高，使交感神經(jīng)的興奮性增強(qiáng)，從而破壞陰莖勃起的生理機(jī)制。男性進(jìn)入更年期后，睪酮水平逐步下降，ED發(fā)病率呈明顯提高。本次研究通過對OSAHS患者體內(nèi)T水平檢測，結(jié)果顯示T水平明顯降低，說明OSAHS患者確實存在睪酮水平下降，這與國外的研究報道一致。OSAHS患者血清FSH、LH、PRL含量與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），說明OSAHS患者體內(nèi)的性激素水平并未受到明顯的影響。血清T水平與OSAHS患者病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與IIEF-5之間呈負(fù)相關(guān)，說明機(jī)體缺氧狀態(tài)越嚴(yán)重則血清T水平下降越明顯。對正常男性來說，睪酮分泌高峰早上6：00左右，而OSAHS患者睪酮分泌高峰時間延遲在上午10：00左右，OSAHS患者夜間呈低氧狀態(tài)與其血中睪酮水平低、睪酮分泌高峰時間延遲有顯著關(guān)系。因此，我們推測血清T降低可能是OSAHS患者導(dǎo)致ED發(fā)生的重要發(fā)病機(jī)制之一。我們認(rèn)為，對OSAHS導(dǎo)致ED發(fā)生的發(fā)病機(jī)制的探索對于提高男性疾病的防控水平至關(guān)重要，但是否與患者本身的遺傳易感性、肥胖和心腦血管有關(guān)，尚需進(jìn)一步的深入研究。

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