玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫

楊　樂，薛雨順，石　蕊

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玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫

楊樂，薛雨順，石蕊

Department of Ophthalmology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068, Shaanxi Province, China

?METHODS: A retrospective analysis included 33 patients(33 eyes) with ME secondary to MBRVO were taken. All patients received intravitreal injection of 0.5mg ranibizumab(0.05ml) at first visit. The continue PRN treatment and laser photocoagulation were based on the visual acuity changes and optical coherence tomography findings. The changes of best corrected visual acuity(BCVA), central macular thickness(CMT), and amplitude density and latency of P1 wave in mfERG were observed before treatment and 6mo after treatment.

?RESULTS: Before the treatment, logMAR was 0.68±0.35, 6mo after treatment was 0.34±0.23, BCVA was improved obviously(P<0.01), BCVA in 21 patients(63.64%) were improved in two rows among all the patients. CMT before treatment was(487.30±63.58) μm, after treatment was(238.84±52.66) μm(P<0.01). The amplitude densities of P1 wave in ring 1, ring 2 and ring 3 after treatment were significantly increased(allP<0.01), and the latencies were decrease(allP<0.05). The conjunctival hemorrhage was observed in 2 eyes after treatment.

?CONCLUSION: Intravitreal injection with ranibizumab combined with laser photocoagulation for ME secondary to MBRVO can reduce the CMT and improve visual function.

目的：觀察玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞(MBRVO)繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效。

方法：回顧性研究。臨床確診為MBRVO繼發(fā)黃斑水腫的患者33例33眼納入研究。玻璃體腔注射10mg/mL雷珠單抗0.05mL(含雷珠單抗0.5mg)。治療后每月復查，復查時發(fā)現(xiàn)視力下降和OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑水腫復發(fā)者再次重復注射雷珠單抗。復查發(fā)現(xiàn)出血明顯吸收及OCT復查發(fā)現(xiàn)黃斑水腫明顯消退者，在原水腫部位進行視網(wǎng)膜光凝。觀察治療前與治療后6mo最佳矯正視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)、多焦視網(wǎng)膜電生理檢查P1波的振幅密度及潛伏期的變化。

結(jié)果：治療前BCVA經(jīng)LogMAR轉(zhuǎn)換后為0.68±0.35，治療后6mo為0.34±0.23，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其中，21眼(64%)BCVA提高2行及以上者，9眼(27%)維持于就診時水平，無視力下降者。治療前平均CMT為487.30±63.58μm，治療后6mo CMT降為238.84±52.66μm,與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后6mo患者1環(huán)、2環(huán)、3環(huán)的P1波振幅密度均有提高，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療后6mo患者1環(huán)、2環(huán)、3環(huán)的P1波潛伏期均有縮短，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。玻璃體腔注射后2眼出現(xiàn)結(jié)膜下出血。

結(jié)論：雷珠單抗聯(lián)合局部視網(wǎng)膜光凝治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫可有效減輕黃斑水腫，顯著提高患者視力，改善視功能。

雷珠單抗；激光；視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞；黃斑水腫；多焦視網(wǎng)膜電圖

引用：楊樂，薛雨順，石蕊.玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫.國際眼科雜志2016;16(11):2085-2087

0　引言

視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞(macular branch retinal vein occlusion,MBRVO)是一種可嚴重危害視力的眼底疾病，雖然病變范圍小，但由于病變臨近黃斑中心凹，早期即可出現(xiàn)視力下降及視物變形,而黃斑水腫(macular edema,ME)則是引起MBRVO視力下降的主要原因。長期的黃斑水腫會引起視細胞凋亡導致永久性視力喪失，因此選擇一種安全、經(jīng)濟、有效的治療方式來盡早解除黃斑水腫對此類患者尤為重要。以往的視網(wǎng)膜光凝治療后患者黃斑水腫減輕效果不理想，對視力提高不顯著[1]。而單純玻璃體腔注射曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)存在易引發(fā)白內(nèi)障或青光眼等并發(fā)癥的問題[2]。近年來有報道[3]雷珠單抗能夠有效減輕視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞引起的黃斑水腫，提高患者的中心視力,但其需反復多次注射，這勢必會給患者帶來一定的經(jīng)濟負擔。為此我們選擇玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光對一組MBRVO繼發(fā)ME患者進行治療，同時采用光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)結(jié)合多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram,mfERG)共同對其療效進行評價，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　對象和方法

1.1對象本研究為回顧性病例研究，2012-01/2015-12在陜西省人民醫(yī)院眼科就診的視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞合并黃斑水腫的患者共33例33眼納入本研究。其中男19例，女14例,均為單眼；年齡35～78(平均61.3±5.8)歲；病史1d～6mo；病程<1wk者17眼，<1mo者11眼，1～6mo者5 眼。視力<0.1者8眼，0.1～0.5者23眼，>0.5者2眼;其中顳上黃斑分支靜脈阻塞者25眼，顳下黃斑分支靜脈阻塞者8眼。所有患者均經(jīng)癥狀、體征、最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼壓、裂隙燈、間接眼底鏡、眼底彩色照相、OCT、眼底熒光血管造影(FFA)、mfERG檢查確診。所有視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞患者眼底表現(xiàn)為受累區(qū)域視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜水腫及棉絮斑；眼底熒光造影表現(xiàn)為視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈充盈時間延遲、管徑不均、管壁滲漏，黃斑區(qū)晚期表現(xiàn)為熒光素蓄染；OCT表現(xiàn)為黃斑區(qū)中心凹形態(tài)消失，視網(wǎng)膜水腫增厚。排除標準：(1)全身狀況有手術(shù)禁忌證者；(2)曾接受過玻璃體內(nèi)藥物注射或玻璃體切割手術(shù)者；(3)既往有黃斑部格柵樣激光光凝治療史者；(4)合并其他類型的黃斑疾病者。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均在診斷明確，與患者及家屬充分溝通后，獲得其同意并簽署知情同意書。玻璃體腔注射前3d用左氧氟沙星眼液滴眼，4次/d。注射前5min用愛爾卡因眼液充分表面麻醉后，在手術(shù)室按眼科常規(guī)手術(shù)要求行眼瞼皮膚消毒鋪巾，5%聚維酮碘消毒結(jié)膜囊，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，30G號注射針頭在顳上方距離角膜緣后3.5mm處經(jīng)睫狀體扁平部垂直進針，玻璃體腔緩慢注射10mg/mL雷珠單抗0.05mL(含雷珠單抗0.5mg)，注射完畢后無菌棉棒輕壓針孔，涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布遮蓋術(shù)眼。治療后每月復查，復查時發(fā)現(xiàn)視力下降和OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑水腫復發(fā)者再次重復注射雷珠單抗。復查發(fā)現(xiàn)出血明顯吸收及OCT復查發(fā)現(xiàn)黃斑水腫明顯消退者，進行視網(wǎng)膜光凝。激光前5min用愛爾卡因滴眼液行表面麻醉，置全視網(wǎng)膜接觸鏡，應用美國Iridex公司532nm激光機，于原水腫部位距離黃斑中心凹500μm外行格柵狀或點射狀光凝。激光參數(shù)：功率90～120mW,光斑50～100μm，曝光時間0.1～0.2s,I級光斑，光斑間距1個光斑直徑。所有患者最多聯(lián)合1次視網(wǎng)膜光凝。所有患者均隨訪6mo。雷珠單抗注射次數(shù)1～3(平均1.79)次。聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療23眼(70%)。隨訪期間采用與治療前相同的設(shè)備與方法進行相關(guān)檢查，以末次隨訪為療效判定時間點，對比分析患者LogMAR、CMT、mfERG的變化情況。

1.2.2觀察指標于治療前及治療后6mo行BCVA、眼底照相、后節(jié)OCT、mfERG檢查(分析1環(huán)、2環(huán)、3環(huán)P1波的振幅密度和潛伏期)，并記錄可能的不良反應。視力檢查采用標準對數(shù)視力表進行，統(tǒng)計時轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力；OCT檢查儀為德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT，采用OCT視網(wǎng)膜厚度分析模式及視網(wǎng)膜地形圖模式記錄黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)；mfERG檢查儀為德國羅蘭公司(ROLAND CONSULT)生產(chǎn)的RETI Scan multifocal ERG Version 3.15系統(tǒng)，提取對應于各個刺激單元的一階反應波形，得到61個局部反應波，按不同離心度將它們解析成以黃斑中心凹為中心的同心圓排列的三環(huán)反應，自內(nèi)至外分別為1環(huán)(視野半徑2.2度)、2環(huán)(視野半徑9.42度)、3環(huán)(視野半徑16.19度)。分析各區(qū)域的P1波的振幅密度(反應振幅除以刺激單元面積所得，單位為nV/deg2)和潛伏期(ms)。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標準差表示。患眼聯(lián)合治療前后LogMAR BCVA、CMT、P1波的振幅密度和潛伏期比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1治療效果治療前BCVA經(jīng)LogMAR轉(zhuǎn)換后為0.68±0.35，治療后6mo為0.34±0.23，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其中，21眼(64%)BCVA提高2行及以上者， 9眼(27%)維持于就診時水平，無視力下降者。治療前平均CMT為487.30±63.58μm，治療后6mo CMT降為238.84±52.66μm,與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后6mo患者1環(huán)、2環(huán)、3環(huán)的P1波振幅密度均有提高，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療后6mo患者1環(huán)、2環(huán)、3環(huán)的P1波潛伏期均有所短，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

2.2并發(fā)癥治療及隨訪過程中，所有治療眼均未發(fā)生白內(nèi)障加重、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血和眼壓升高等嚴重并發(fā)癥。2眼玻璃體腔內(nèi)注射后1d即出現(xiàn)結(jié)膜下出血，未予治療，4～10d后出血自行吸收。

3　討論

視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞的發(fā)生率約為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的20%,由于病變臨近或已涉及黃斑中心凹，患者早期即訴視力下降和視物變形。視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞發(fā)生時,鄰近中心凹區(qū)域的小靜脈回流障礙、血-視網(wǎng)膜屏障受損，血管通透性增加、滲出液增多，導致其主要并發(fā)癥——黃斑水腫,則是引起視力嚴重下降的重要原因[4]。

目前黃斑水腫的治療方法主要有激光光凝、玻璃體切割手術(shù)和玻璃體腔藥物注射治療等,但這些方法都不同程度的存在療效及視力預后不肯定 、操作難度大、手術(shù)并發(fā)癥、患者經(jīng)濟負擔大等問題。目前臨床上常用的視網(wǎng)膜光凝治療方案，可通過降低病變區(qū)視網(wǎng)膜組織的高耗氧量，改善毛細血管無灌注區(qū)缺血缺氧狀態(tài)，穩(wěn)定視網(wǎng)膜屏障，封閉滲漏血管，減輕視網(wǎng)膜血管滲漏，從而達到治療黃斑水腫的目的[5]。但如單獨行激光治療，早期由于病變區(qū)水腫出血，激光斑反應差，若功率較大則會損傷較大，加之視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞特殊的病理位置原因(臨近或已涉及黃斑中心凹)，很容易因為由于激光功率較大損傷大，故不能在早期盡快地恢復中心凹厚度以及視功能，錯過了最佳恢復期。Battaglia Parodi等[6]在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與自然病程相對照比，視網(wǎng)膜光凝治療在改善視力及減輕黃斑水腫方面無明顯差異。而單純玻璃體腔注射TA,短期安全有效,但療效不能持久，需要反復注射[7]；且在實際操作中如需補行視網(wǎng)膜激光光凝治療時，由于TA特殊的白色粉沫混懸制劑形式，造成激光時屈光介質(zhì)的混濁，對視網(wǎng)膜光凝的順利完成造成一定的干擾，導致光凝效果欠佳。

表1　聯(lián)合治療前后P1波振幅密度和潛伏期反應值比較　±s

研究顯示視網(wǎng)膜靜脈阻塞后患眼玻璃體腔VEGF水平升高，VEGF及其受體的過度表達可引起視網(wǎng)膜增厚、黃斑水腫[8]。因此，可選擇拮抗VEGF表達這一方式來緩解治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫。雷珠單抗作為第二代人源化的抗VEGF抗體衍生的單克隆抗體片段，靶向抑制人類VEGF，分子量較小，能較好地穿透視網(wǎng)膜，玻璃體內(nèi)的生物利用度高，與VEGF具有較高的親和力，從而抑制VEGF與受體結(jié)合，抑制新生血管生成、降低血管通透性、調(diào)控血視網(wǎng)膜屏障通透性，從而有效阻止血管滲漏抑制黃斑水腫[9]。多項研究結(jié)果顯示，雷珠單抗能夠迅速提高BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者的視力[3,10-12]。但該藥需重復多次注射，這給患者造成一定的經(jīng)濟負擔。因此我們采用按需治療或激光聯(lián)合治療，通過玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗快速減輕黃斑水腫，保護黃斑功能，同時聯(lián)合激光光凝，進行臨床觀察，以尋求一種更加穩(wěn)定持久、安全、有效并減少患者經(jīng)濟負擔的治療方式。

經(jīng)過6mo的隨訪觀察，我們發(fā)現(xiàn)本組患眼雷珠單抗的平均注射次數(shù)為1.79次，64%患眼視力提高2行及以上。同時本研究使用OCT結(jié)合mfERG從形態(tài)學及功能方面綜合觀察評估雷珠單抗聯(lián)合局部視網(wǎng)膜光凝治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效。mfERG作為新一代的視覺電生理技術(shù)，可以敏感、快速、定位、定量的評價反映黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能。本結(jié)果顯示聯(lián)合治療可明顯減少CMT，同時P1波1環(huán)、2環(huán)、3環(huán)的振幅密度均提高，潛伏期均縮短，較治療前均有明顯改善。本研究中發(fā)現(xiàn)早期先行玻璃體腔注射雷珠單抗后，黃斑水腫明顯減輕，此時再行視網(wǎng)膜光凝，所用激光能量低，損傷小，利于遠期視力平穩(wěn)恢復，并可減少雷珠單抗注射次數(shù)，降低醫(yī)療成本，減輕患者的經(jīng)濟負擔。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合局部視網(wǎng)膜光凝對于治療視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫療效好，可減輕黃斑水腫，顯著提高患者視力，改善視功能。但由于本研究屬于回顧性研究，缺乏對照組，并且樣本量較小，其療效及優(yōu)越性仍需要進一步研究加以證實。

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Efficacy of intravitreal injection with Ranibizumab combined with laser photocoagulation for macular edema secondary to macular branch retinal vein occlusion

Le Yang, Yu-Shun Xue, Rui Shi

Yu-Shun Xue. Department of Ophthalmology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068, Shaanxi Province, China. xue257758@sina.com

2016-08-19Accepted：2016-10-09

?AIM: To observe the efficacy of intravitreal injection with ranibizumab combined with laser photocoagulation for macular edema(ME) secondary to macular branch retinal vein occlusion(MBRVO).

ranibizumab; laser photocoagulation; macular branch retinal vein occlusion; macular edema; multifocal electroretinography

(710068)中國陜西省西安市，陜西省人民醫(yī)院眼科

楊樂，畢業(yè)于山東大學醫(yī)學院，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：眼底病。

薛雨順，畢業(yè)于西安交通大學醫(yī)學院，副主任醫(yī)師，研究方向：白內(nèi)障.xue257758@sina.com

2016-08-19

2016-10-09

Yang L, Xue YS, Shi R. Efficacy of intravitreal injection with ranibizumab combined with laser photocoagulation for macular edema secondary to macular branch retinal vein occlusion.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2085-2087

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.25