幽門螺桿菌治療進(jìn)展

項(xiàng)妍姝王愛平

幽門螺桿菌治療進(jìn)展

項(xiàng)妍姝①王愛平②

幽門螺桿菌（H.pylori）感染與胃癌的發(fā)生相關(guān)，治療幽門螺桿菌感染可以減少胃癌的發(fā)生。目前根除幽門螺桿菌的療程，我國推薦10或14 d，根除方案首選PPI含鉍劑四聯(lián)用藥，抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、呋喃唑酮、甲硝唑等藥物中任選2種，現(xiàn)在也有使用序貫療法及伴同療法治療；近年來加用益生菌療法也被看好，但菌種不同療效不同。中藥治療幽門螺桿菌感染有一定前景，黃蓮、黃芩、黃柏、大黃等都具有較好的抗菌活性，為H.pylori感染的治療開辟了一條新途徑。幽門螺桿菌口服重組疫苗為我國防控幽門螺桿菌感染帶來了希望。

幽門螺桿菌； 胃癌； 治療方案； 益生菌； 中藥； 疫苗

First-author's address：The Central Hospital of Baishan City，Baishan 134300，China

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一種螺旋形、微厭氧的革蘭陰性桿菌。1982年被澳大利亞醫(yī)生Marshall和Warren發(fā)現(xiàn)并成功分離出來。1994年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）基于2項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查及Correa提出的H.pylori在胃癌發(fā)生模式（正常胃黏膜-非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸化生-異型增生-胃癌）中的重要作用，首先將H.pylori認(rèn)定為人類胃癌的第Ⅰ類致癌原［1］。在新修訂的ICD-11β版的胃炎部分，根據(jù)病因?qū)W特點(diǎn)，H.pylori誘導(dǎo)的胃炎被列為一種特定的分類，在感染性胃炎下屬的細(xì)菌性胃炎中，H.pylori胃炎與腸球菌性胃炎、分枝桿菌性胃炎等并列，明確將H.pylori胃炎歸為感染性疾?。?］。

幽門螺旋桿菌感染在世界不同地區(qū)的人群中均有感染，是成年人中廣泛存在的一種慢性細(xì)菌感染，可以通過糞-口和口-口途徑進(jìn)行傳播。總的流行病學(xué)趨勢(shì)是：幽門螺旋桿菌感染率與年齡增長成正相關(guān)，男性略高于女性。我國20～40歲幽門螺桿菌感染率為45.4%～63.6%，70歲以上高達(dá)78.9%，存在地域差異，北方地區(qū)高于南方地區(qū)。在我國福建長樂進(jìn)行的根除H.pylori預(yù)防胃癌干預(yù)研究中，提示根除H.pylori預(yù)防胃癌的最佳時(shí)機(jī)為胃癌前變化發(fā)生前，根除H.pylori組胃癌發(fā)生率顯著降低［3-4］。因此，檢測(cè)H.pylori的感染和對(duì)H.pylori的根除治療具有十分重要的臨床意義。

1 幽門螺桿菌的檢查方法

幽門螺桿菌檢測(cè)方法包括侵入性和非侵入性兩種。侵入性方法依靠胃鏡下活檢，包括快速尿素酶試驗(yàn)（RUT）、胃黏膜直接涂片染色鏡檢、胃黏膜組織切片染色鏡檢、細(xì)菌培養(yǎng)、基因方法檢測(cè)。非侵入性檢測(cè)方法包括13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）、糞便Hp抗原檢測(cè)（HpSA）和血清Hp抗體檢測(cè)等。

2 幽門螺桿菌感染的診斷

2.1H.pylori感染的診斷 符合下述四項(xiàng)之一者可判斷為H.pylori現(xiàn)癥感染：（1）胃黏膜組織RUT、組織切片染色或培養(yǎng)三項(xiàng)中任一項(xiàng)陽性；（2）13C或14C UBT陽性；（3）糞便HpSA（經(jīng)過臨床驗(yàn)證的單克隆抗體法）陽性；（4）血清Hp抗體檢測(cè)陽性提示曾經(jīng)感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。

2.2H.pylori感染根除治療后的判斷 應(yīng)在H.pylori根除治療結(jié)束至少4周后進(jìn)行，首選UBT復(fù)查。符合下述三項(xiàng)之一者可判斷為H.pylori根除：（1）13C或14C UBT陰性；（2）糞便HpSA陰性；（3）基于胃竇、胃體兩個(gè)部位取材的RUT均陰性。

3 幽門螺桿菌治療

3.1根除幽門螺桿菌治療的適應(yīng)證 到目前為止，我國共發(fā)布了四次關(guān)于幽門螺桿菌感染處理的共識(shí)意見，第四次全國幽門螺桿菌共識(shí)報(bào)告于2012年發(fā)表，其指出幽門螺桿菌根除適應(yīng)證較第三次全國H.pylori共識(shí)會(huì)議增加了長期服用質(zhì)子泵抑制劑的適應(yīng)證，見表1。

表1　推薦根除幽門螺桿菌（Hp）適應(yīng)證和推薦強(qiáng)度

3.2幽門螺桿菌根除治療方案 共識(shí)推薦的根除H.Pylori方案不盡相同，H.Pylori感染作為一種感染性疾病，理想的根除率應(yīng)高于90%［5-6］。第四次關(guān)于幽門螺桿菌共識(shí)根除幽門螺桿菌推薦方案見表2。

表2　推薦的四聯(lián)方案中抗菌藥物的劑量和用法

根據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)室研究，國內(nèi)及國際臨床學(xué)者又推薦了序貫療法（sequential therapy）即前5 dPPI+阿莫西林，后5 d PPI+克拉霉素+甲硝唑，共10 d，伴同療法（concomitant therapy）即同時(shí)服用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑和左氧氟沙星三聯(lián)療法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）。除非有鉍劑使用禁忌證，我國不推薦伴同療法用于根除幽門螺桿菌感染。

我國第四次全國幽門螺桿菌共識(shí)報(bào)告指出：H.Pylori耐藥流行率總趨勢(shì)是耐藥率與H.Pylori流行率呈正相關(guān)。據(jù)調(diào)查用于根除幽門螺桿菌的抗生素中，我國耐藥率從高到低依次為甲硝唑（75.6%）、左氧氟沙星（30.0%～38.0%）及克拉霉素（27.6%）；而阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率較低，為1%～5%［7］；其他耐藥率高的藥物治療失敗后原則上不再重復(fù)應(yīng)用［8］。

在H.Pylori耐藥率不斷升高的情況下，再次使含鉍劑四聯(lián)方案受到重視。一些國內(nèi)研究顯示，經(jīng)典四聯(lián)方案（鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑）10 d根除率為89.4%（ITT）和91.6%（PP），含鉍劑的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案療效較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案提高10%～14%［9-10］。PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+鉍劑療程2周，較不加鉍劑的對(duì)照組療效提高15%～20%［11］。由于H.Pylori感染存在各地區(qū)耐藥性的差異、不同個(gè)體及H.Pylori對(duì)抗生素的敏感性不同，故提出了個(gè)體化治療，可能會(huì)成為將來根除幽門螺桿菌主要的治療策略，體現(xiàn)精準(zhǔn)治療。目前鉍劑四聯(lián)療法仍是我國根除H.Pylori最主要或唯一方案。在選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)充分考慮當(dāng)?shù)厮幬锏哪退幪匦?，推薦的療程為10或14 d。

H.Pylori對(duì)抗生素耐藥為世界性增加，耐藥的特點(diǎn)是不同地區(qū)對(duì)不同抗生素耐藥率不同，影響耐藥發(fā)生的因素也不盡相同。使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療H.Pylori根除率下降的主要原因是與原發(fā)耐藥率增加有關(guān)。文獻(xiàn)［12］顯示強(qiáng)調(diào)抗菌治療幽門螺桿菌感染前做藥物敏感試驗(yàn)的必要性，建議根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用補(bǔ)救治療方案。

3.3益生菌（Probiotics，Prebiotics）對(duì)H.pylori的作用 目前益生菌對(duì)抗H.pylori感染的機(jī)制尚未完全闡明，益生菌可能的抑制H.pylori的機(jī)制如下：（1）益生菌能產(chǎn)生抑制H.pylori的物質(zhì)：主要有細(xì)菌素、乳酸、過氧化氫等。（2）抗H.pylori黏附：某些益生菌能與H.pylori競(jìng)爭粘附于胃黏膜結(jié)合位點(diǎn)，即所謂的“奪位”作用。（3）加強(qiáng)黏膜、生物、化學(xué)屏障阻止H.pylori定植。（4）益生菌抑制H.pylori感染后的炎癥及炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌可通過阻斷Smad7和NF-κB通路，減輕H.pylori感染引起的胃黏膜炎癥［12］。（5）益生菌可以提高H.pylori根除治療的依從性。近年來，有許多聯(lián)合不同益生菌抗幽門螺桿菌治療的隨機(jī)對(duì)照研究，這些研究得出的結(jié)果不盡相同，表明益生菌對(duì)抗H.pylori存在菌種差異［13］。三聯(lián)療法加含乳酸菌及雙歧桿菌的AB-酸奶治療組的H.pylori根除率明顯高于單用三聯(lián)療法組，顯示乳酸桿菌治療幽門螺桿菌感染的作用最為顯著，前者還可以明顯減少關(guān)于抗生素不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者對(duì)H.pylori根除治療的依從性。培菲康聯(lián)合四聯(lián)療法治療H.pylori感染顯示有良好根除幽門螺桿菌的作用。Chapman等［9］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)幽門螺桿菌感染多菌株聯(lián)合治療的療效要強(qiáng)于單一的菌株。

目前流行的益生菌添加方案是和三聯(lián)治療的藥物同時(shí)服用，為避免同時(shí)應(yīng)用的抗生素殺滅益生菌，建議同時(shí)服用抗生素和益生菌時(shí)間隔3 h以上交替服用，或者選用受抗生素影響較小的、帶芽孢的益生菌。但目前究竟采用何種益生菌輔助根除效果較佳、對(duì)益生菌的數(shù)量控制有何要求、益生菌應(yīng)用的療程多長合適、含益生菌的方案應(yīng)用于一線治療還是二線治療等問題有待于進(jìn)一步研究。同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制益生菌使用適應(yīng)證，避免益生菌濫用，注意個(gè)體化治療。

3.4中醫(yī)藥治療H.pylori感染 近年來，國內(nèi)外學(xué)者從一些中藥中發(fā)現(xiàn)了多種具有抗H.pylori的活性物質(zhì)，可能提高H.pylori的根除率［14］。中藥的副作用相對(duì)小，耐藥性相對(duì)少且不會(huì)引起嚴(yán)重腸道菌群失調(diào)等特點(diǎn)，使中醫(yī)藥在H.pylori相關(guān)性慢性胃病治療中顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。

羅桂香等［15］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，半夏瀉心湯能使胃黏膜上皮細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平明顯下降，改善胃黏膜炎細(xì)胞浸潤程度，提高H.pylori根除率。張進(jìn)東［16］報(bào)道半夏瀉心湯聯(lián)合奧美拉唑治療H.pylori感染可以將H.pylori根除率由45%提高至76.2%。吳施國等［17］對(duì)H.pylori所致大鼠胃炎研究證實(shí)，左金丸可以通過升高血清超氧化物歧化酶和胃黏膜表皮生長因子受體降低血清丙二醛含量，對(duì)H.pylori所致的胃黏膜損傷有良好修復(fù)作用。文獻(xiàn)［18］顯示，左金湯聯(lián)合三聯(lián)療法治療H.pylori相關(guān)十二指腸球部潰瘍2周療效較單用三聯(lián)療法治療好，H.pylori根除總有效率為93.55%。

目前有多項(xiàng)研究證實(shí)，黃蓮、黃芩、黃柏、大黃等都具有較好的抗菌活性，這些中藥聯(lián)合“三聯(lián)療法”、“四聯(lián)療法”治療H.pylori感染具有一定優(yōu)勢(shì)，可以提高H.pylori根除率、降低復(fù)發(fā)率、增加H.pylori對(duì)抗生素敏感性及減少抗生素引起的不良反應(yīng)。因此，在H.pylori根除率下降或失敗時(shí)，未來可以將中藥聯(lián)合三聯(lián)療法作為新治療方法來進(jìn)一步探討和驗(yàn)證。

3.5影響H.Pylori根除率的因素 （1）細(xì)菌本身的因素：①細(xì)菌基因突變要求耐藥；②H.Pylori毒力因子對(duì)根除率有影響，有研究顯示CagA陰性菌株是治療失敗的危險(xiǎn)因素；③H.Pylori定植部位的不同也對(duì)根除率有影響；④細(xì)菌負(fù)荷量大時(shí)根除率下降。（2）宿主的因素：①吸煙：使H.pylori根除率降低；②CYP2C19基因多態(tài)性：快代謝型個(gè)體服用PPI后，會(huì)降低一些以PPI為基礎(chǔ)治療方案的H.Pylori根除率。亞太共識(shí)指出，優(yōu)先選擇高效PPI或增加PPI劑量，如雷貝拉唑及埃索美拉唑具有雙通道代謝或不必需經(jīng)過P450代謝的藥物能夠克服CYP2C19多態(tài)性的問題，提高幽門螺桿菌根除率；③患者的依從性差可以導(dǎo)致根除失??；④宿主的免疫狀態(tài)影響根除率；⑤宿主胃內(nèi)PH值影響根除率。（3）環(huán)境的因素：H.Pylori流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，H.Pylori感染主要與生活環(huán)境及生活習(xí)慣有關(guān)，具有家庭集聚性，經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠等因素是H.Pylori感染和再感染的高危因素。

4 未來的研究方向

2015年發(fā)布的《幽門螺桿菌胃炎京都共識(shí)》指出，對(duì)所有H.pylori陽性患者給予根除治療，根除H.pylori可以降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)，而風(fēng)險(xiǎn)下降的程度取決于根除治療時(shí)胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度和范圍。根除H.pylori并不能完全消除胃癌風(fēng)險(xiǎn)，如患者仍存在有胃癌風(fēng)險(xiǎn)（黏膜萎縮），應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡和組織學(xué)隨訪［19］。我國是一個(gè)幽門螺桿菌高感染的國家，也是胃癌高發(fā)區(qū)，是否需要在我國的自然人群中進(jìn)行幽門螺桿菌普查還是個(gè)問題，需要進(jìn)一步探討。

開發(fā)新的經(jīng)驗(yàn)性治療方案和藥物是今后可能的解決H.pylori感染的途徑和方法，近年來研究結(jié)果顯示，以阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮3種抗生素為核心的根除方案獲得了良好的療效，符合方案分析根除率為88.9%～99%［20-21］。雙藥治療（PPI和阿莫西林，4 次/d）再次受到關(guān)注，已有研究結(jié)果顯示了其良好的根除療效和安全性［22-23］。另外，青霉素過敏患者的H.pylori感染根除治療尤其困難，常用方法療效差。有研究顯示，同樣來自于β內(nèi)酰胺類抗生素的頭孢菌素，對(duì)H.pylori菌株保持了良好的敏感性，也許可能在青霉素過敏者中成為阿莫西林的替代藥物［24］。同時(shí)應(yīng)注重個(gè)體化治療，提高患者依從性，以達(dá)到理想的H.pylori根除效果。

2015年，第三軍醫(yī)大學(xué)鄒全明教授研發(fā)的幽門螺桿菌口服重組疫苗，已在江蘇省贛榆縣完成了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床三期試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)此疫苗可以大幅減少H.pylori的感染率，且有效性達(dá)70%，且疫苗連續(xù)保護(hù)作用可達(dá)3年，這是幽門螺桿菌研究領(lǐng)域具有劃時(shí)代意義的事件［25］。幽門螺桿菌口服重組疫苗為我國防控幽門螺桿菌感染帶來了希望，期待有進(jìn)一步的研究報(bào)告。

綜上所述，根除H.pylori有益于胃黏膜的修復(fù)，促進(jìn)潰瘍愈合，并降低持續(xù)胃黏膜炎癥反應(yīng)進(jìn)展至胃癌風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以減少傳染源，降低人群感染率，改善社會(huì)慢性胃炎負(fù)擔(dān)，減少疾病困擾。

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The Recent Advances in the Treatment of Helicobacter Pylori

XIANG Yan-shu，WANG Ai-ping.// Medical Innovation of China，2016，13（28）：141-145

Objective：H.pylori infection is associated with the occurrence of gastric cancer，treatment of helicobacter pylori infection can reduce the occurrence of gastric cancer.The treatment of helicobacter pylori eradication，recommended for 10 or 14 days in our country，eradication programs preferred PPI bismuth containing quadruple therapy，antibiotics include Amoxicillin，Clarithromycin，Levofloxacin，Tetracycline，F(xiàn)urazolidone and Metronidazole， the choose 2 kinds of drugs，now have the use of sequential therapy and accompany therapy. Add with probiotic therapy in recent years also let everyone optimistic，but different species have different curative effect.Traditional Chinese medicine treatment of helicobacter pylori infection have certain prospects，Goldthread root，Radix scutellariae，Cortex phellodendri and Radix et rhizoma rhei all have good antibacterial activity，for H.p ylori infection treatment to open up a new way.H.pylori infection of helicobacter pylori infection in oral recombinant vaccine for prevention and control in our country brings hopeness.

Helicobacter pylori； Gastric cancer； Treatment plan； Probiotics； Chinese traditional medicine； Vaccine

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.28.040

①吉林省白山市中心醫(yī)院 吉林 白山 134300

②北華大學(xué)醫(yī)學(xué)部

王愛平

（2016-07-20） （本文編輯：李穎）