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    納米碳酸鈣生物黏附片體外黏附力及釋放度的測定

    2016-11-09 02:40:45申婷何剪太潘一峰胥洪鵑巫放明肖平
    關(guān)鍵詞:黏附力黏附性壓片

    申婷,何剪太,潘一峰,胥洪鵑,巫放明,肖平

    (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,湖南長沙410008)

    納米碳酸鈣生物黏附片體外黏附力及釋放度的測定

    申婷,何剪太,潘一峰,胥洪鵑,巫放明,肖平

    (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,湖南長沙410008)

    目的通過納米碳酸鈣生物黏附片的制備和片芯體外黏附力及釋放度測試,探討羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及卡波姆(CP)在黏附片中的不同含量對片芯黏附力及釋放度的影響機(jī)制。方法以納米碳酸鈣為主藥,CP與HPMC作為生物黏附性材料,測定不同比例制備的片芯在體外腸道的黏附力和釋放度。結(jié)果黏附力測試結(jié)果顯示,HPMC∶CP為1∶3的黏附力最高。在1~4 h作用下,HPMC∶CP為1∶1、1∶2、1∶3、2∶1及3∶1的釋放度分別是22.21%~74.19%、21.15%~69.43%、19.21%~62.14%、28.88%~87.62%及35.33%~91.55%,其中HPMC∶CP為3∶1的片芯在4h后基本釋放完全;HPMC∶CP為1∶3的片芯在4h后僅釋放62%。結(jié)論經(jīng)過黏附片片重測定片芯均符合差異標(biāo)準(zhǔn),不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在單因素實(shí)驗(yàn)中,黏附材料的含量比例對片芯的黏附力和釋放度有直接影響,且HPMC與CP作為黏附材料測定的黏附力結(jié)果與釋放度結(jié)果成正比,HPMC∶CP為1∶3的配方為最優(yōu)配方。

    納米碳酸鈣;生物黏附性;黏附力;釋放度

    碳酸鈣是自然界廣泛存在的一種很普通的非金屬材料,也是一種傳統(tǒng)的無機(jī)鹽化工產(chǎn)品。近年來,隨著碳酸鈣的超細(xì)化及表面改性技術(shù)的發(fā)展,納米碳酸鈣制備技術(shù)和應(yīng)用已成為國內(nèi)外競相開發(fā)的研究熱點(diǎn)[1]。經(jīng)過動物臨床實(shí)驗(yàn)表明,碳酸鈣對動物體內(nèi)的驅(qū)鉛效果明顯優(yōu)于其他藥物,通過比較不同粒徑的碳酸鈣在體外模擬胃腸道環(huán)境中的除鉛效果,發(fā)現(xiàn)將納米碳酸鈣制備成腸溶生物黏附制劑,可以通過阻斷鉛的腸肝循環(huán),成為新型驅(qū)鉛藥物[2]。緩釋制劑在動物體內(nèi)的黏附力明顯大于普通片劑,且腸的黏附力大于與胃的黏附力[3]。

    1 材料與方法

    1.1儀器與材料

    1.1.1儀器小型粉末壓片機(jī)購自武漢天誠器械廠,自制黏附力測定裝置,電子分析天平購自常州梅特勒-托利多儀器有限公司,60目篩。

    1.1.2材料納米碳酸鈣購自美國Amresco公司,羥丙基甲基纖維素購自河北燕興化工有限公司,卡波姆購自廣州博峰化工科技有限公司,硬脂酸鎂購自杭州東豪化工有限公司,大鼠購自廣東省實(shí)驗(yàn)動物中心。

    1.1.3片芯主藥(納米碳酸鈣40~80nm)75%,生物黏附性材料10%,崩解劑10%,潤滑劑5%壓片。通過實(shí)驗(yàn)選擇功能性較好的卡波姆(Carbomer,CP)與羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl cellulose,HPMC)作為生物黏附性材料,做單因素考察。變量為生物黏附性材料,配置其中HPMC與CP含量比例為1∶1、1∶2、1∶3、2∶1及3∶1,使用顆?;旌蠅浩姆椒ㄖ谱髌?。

    1.1.4大鼠小腸實(shí)驗(yàn)用的黏膜為大鼠胃和腸黏膜。取大鼠處死后的小腸上段,生理鹽水清洗干凈后儲存于-20℃冰箱,使用前放置4℃冰箱解凍2 h,再放至室內(nèi)常溫下泡入生理鹽水中至完全解凍。

    1.2實(shí)驗(yàn)方法

    1.2.1片芯制備工藝生物黏附性片芯制備采用粉末直接壓片法,由于粉末直接壓片工藝簡單,無需制粒、干燥,可有效地保護(hù)主藥的穩(wěn)定性,避免其因?yàn)闈穹ㄖ屏T斐傻母鞣N不穩(wěn)定因素,從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。粉末直接壓片技術(shù)的優(yōu)勢還在于其避免加熱和水分的影響[4]。粉末直接壓片法:按比例稱取納米碳酸鈣150 g、HPMC 10 g、CP 10 g,過80目篩后混合均勻,加入崩解劑微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC)20g、潤滑劑硬脂酸鎂10g,混合均勻后放入小型粉末壓片機(jī),依次按壓即得HPMC∶CP為1∶1片芯。分別制作黏附片含量其他輔料,用量不變。HPMC與CP在片芯中含量比例為1∶1、1∶ 2、1∶3、2∶1及3∶1。

    1.2.2片重差異檢查取生物黏附性片芯HPMC與CP含量比例分別為1∶1、1∶2、1∶3、2∶1及3∶1的樣品各10片,分別對其片重差異進(jìn)行測量,取測量最終重量,按《中國藥典》2005版(二部)附錄Ⅰ制劑通則,對片劑片重差異的規(guī)定進(jìn)行檢查。

    1.2.3黏附片體外黏附力的測定按參考文獻(xiàn)[5]黏附力測定方法建立測定裝置,利用塑料袋中水的重量來測定片芯與大鼠小腸間的黏附力。將大鼠小腸組織剪成小段,片芯A和大鼠小腸黏膜B分別用502膠水固定于兩片2 cm×2 cm的有機(jī)玻片a、b上,在片芯上滴生理鹽水,使其濕潤10 min后與小腸黏膜玻片接觸,施加100g的砝碼保持6min。將玻片a面朝上,b面朝下垂直掛吊掛,在玻片b下方掛上塑料袋,勻速緩慢向袋中注水,直至玻片a與b分離,記錄塑料袋、水及玻片b的重量,即得到當(dāng)前體外最大黏附力。分別取生物黏附性片芯HPMC與CP比例含量為1∶1、1∶2、1∶3、2∶1及3∶1樣品,按照黏附力測定方法建立測定裝置,進(jìn)行5次測定。見圖1。

    圖1 黏附力測定裝置

    1.2.4釋放度測定漿法:人工胃液模擬胃液中的條件,pH 6.0醋酸緩沖液模擬十二指腸腸液環(huán)境中的條件[6]。其中片芯處方篩選選擇以500 ml pH 6.0醋酸緩沖液作為釋放介質(zhì),采用緩沖液中Ca2+的釋放量來間接評價片芯中納米碳酸鈣的釋放程度,片芯釋放度測定按中國藥典2005版附錄有關(guān)規(guī)定,37℃、100t/min,累積釋放時間為4h,分別于0.5、1.0、2.0和4.0 h取樣5 ml(同時補(bǔ)液5 ml),0.81 am微孔濾膜濾過,取上述續(xù)濾液30μl,加入鈣顯色劑4ml,立即于573nm測定吸收度,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算各片在不同時間點(diǎn)的濃度,并計算累積百分釋放率。黏附片則分別于人工胃液和pH 6.0醋酸緩沖液作為釋放介質(zhì),采用溶液液中Ca2+的釋放量來間接評價黏附片中納米碳酸鈣的釋放程度,與片芯釋放度測定方法相似,分別考察黏附片在人工胃液2h pH 6.0醋酸緩沖液4h內(nèi)的釋放行為,計算累積百分釋放率。

    Cn:第n次取樣的釋放介質(zhì)中納米碳酸鈣的濃度(mg/L);Ci:笫1次取樣的釋放介質(zhì)中納米碳酸鈣的濃度(mg/L);M:黏附片中納米碳酸鈣的標(biāo)示量(rag)。

    1.3統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,用方差分析,兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1片重差異

    片重差異測量表明,生物黏附性片芯1∶1、1∶2、1∶3、2∶1及3∶1樣品片重差異均符合《中國藥典》2005版(二部)附錄Ⅰ制劑中,附錄片劑項(xiàng)下片重差異規(guī)定。經(jīng)單因素方差分析,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.106,P=0.980),可認(rèn)為不同比例不影響片芯的重量。見表1。

    表1 不同比例生物黏附性片芯重量檢測

    2.2生物黏附力的考察數(shù)據(jù)

    黏附力測試結(jié)果顯示,HPMC∶CP為1∶1的黏附力為(13.716±0.620)g,HPMC∶CP為1∶2的黏附力為(23.434±4.910)g,HPMC∶CP為1∶3的黏附力為(34.888±3.990)g,HPMC∶CP為2∶1的黏附力為(12.088±1.310)g,HPMC∶CP為3∶1的黏附力為(9.148±2.430)g,其中HPMC∶CP為1∶3的黏附力最高。經(jīng)單因素方差分析,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=103.949,P=0.000),不同比例片芯黏附力之間有差異。兩兩比較結(jié)果:3∶1組與2∶1組比較,經(jīng)SNK-q檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計學(xué)意義;1∶1組、1∶3組與1∶2組比較,經(jīng)SNK-q檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(q=0.058和0.036,P=0.012和0.047);2∶1組與1∶1組比較,經(jīng)SNK-q檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計學(xué)意義;3∶1組、1∶2組與1∶3組比較,經(jīng)SNK-q檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(q=0.279和0.188,P=0.029和0.031)。結(jié)果表明,CP的比例越大,測定的黏附力越大,黏附效果逐漸變強(qiáng),反之CP比例越少黏附效果逐漸變?nèi)?,其中HPMC與CP比例為3∶1時黏附力最小,HPMC∶CP為3∶1與HPMC∶CP為1∶3的差異明顯。不同比例片芯重量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,片重的重量差異不來源于不同比例。黏附力測試結(jié)果表明,HPMC∶CP為1∶3的黏附力最高。見表2。

    HPMC與CP不同的含量可以直接影響碳酸鈣黏附片的釋放度,其中HPMC與CP比例中,CP含量多時釋放速度最為緩慢,釋放效果低于其他比例,HPMC多時釋放速度較快,HPMC∶CP為1∶2和1∶3前期相對平穩(wěn),2h后釋放速度明顯提高。見圖2和表3。

    預(yù)實(shí)驗(yàn)和單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HPMC和CP量是同時影響片芯釋放和黏附性能的主要影響因素。綜合數(shù)據(jù)分析結(jié)果與單獨(dú)檢測黏附力、單獨(dú)檢測釋放度的結(jié)果成正比,HPMC∶CP為1∶3釋放度作用都比較偏弱,且釋放緩慢,HPMC∶CP為3∶1釋放相對較快,隨著HPMC減少,CP增加,藥片的釋放度明顯降低,尤其在3 h時,對藥片的釋放影響更為明顯,說明CP的緩釋作用比HPMC更明顯。以黏附片片芯在pH 6.0醋酸緩沖液中1和4 h的累積釋放度(分別用X、Y表示)作為考察指標(biāo)。在1~4h作用下HPMC∶CP為1∶1、1∶2、1∶3、2∶1及3∶1的釋放度分別為22.21%~74.19%、21.15%~69.43%、19.21%~62.14%、28.88%~87.62%及35.33%~91.55%,其中HPMC∶CP為3∶1的片芯在4h后基本釋放完全,HPMC∶CP為1∶3的片芯在4h后僅釋放62%。經(jīng)過黏附片片重測定片芯均符合差異標(biāo)準(zhǔn),不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在單因素實(shí)驗(yàn)中,黏附材料的含量比例對片芯的黏附力與釋放度有直接影響,且HPMC與CP作為黏附材料測定的黏附力結(jié)果與釋放度結(jié)果成正比,HPMC∶CP為1∶3的配方為最優(yōu)配方。見表4。

    表2 不同比例生物黏附性片芯體外黏附力結(jié)果

    圖2 不同HPMC與CP比例釋放度效果曲線圖

    表3 不同HPMC與CP比例的處方mg

    表4 生物黏附性片芯體外釋放度綜合數(shù)據(jù)

    3 討論

    目前市場上很多鈣劑用于補(bǔ)鈣與預(yù)防鉛中毒,其中很大一部分以碳酸鈣為主要成分[6]。在碳酸鈣腸定位驅(qū)鉛該課題中,黏附性材料是決定藥物療效的重要因素[7-8],因此為測定最佳HPMC與CP比例,設(shè)計HPMC與CP釋放度和黏附力的效果比較。另外,通過生物黏附片體外黏附力和釋放度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較,也有助于闡述對納米碳酸鈣腸定位驅(qū)鉛提供有價值的理論依據(jù)[9]。本實(shí)驗(yàn)的測定以HPMC與CP為變量,碳酸鈣為主藥的體外黏附性和釋放度,初步證實(shí)其具有小腸定位和生物黏附的雙重功能。

    基測定碳酸鈣片劑的黏附力大小、釋放率影響藥物的吸收情況及藥物維持時間,對體外黏附力和釋放度測定的研究具有重要作用[10-12]。經(jīng)過黏附片片重測定片芯均符合差異標(biāo)準(zhǔn),不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在單因素實(shí)驗(yàn)中,黏附材料的含量比例對片芯的黏附力和釋放度有直接影響,且HPMC、CP作為黏附材料測定的黏附力結(jié)果與釋放度結(jié)果成正比,HPMC∶CP為1∶3的配方為最優(yōu)配方。本實(shí)驗(yàn)中筆者通過測定碳酸鈣生物黏附片作用到腸道的黏附力及釋放度,為其定位驅(qū)鉛研究的片劑制備提供理論基礎(chǔ)。

    [1]楊小紅,陳建兵,盛敏鋼.納米碳酸鈣的生產(chǎn)和用途[J].化學(xué)教育, 2007,10:5-7.

    [2]劉藝平,戴立波,李煥德.藥物與P-gp相互作用的時效及量效關(guān)系的研究[C].湖南省藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會,2009.

    [3]張畢奎,蘇芬麗,向大雄,等.格列齊特生物黏附緩釋片的研制及其體內(nèi)體外評價[J].中國藥學(xué)雜志,2007,12:910-913.

    [4]鄒華.粉末直接壓片工藝的應(yīng)用與推廣[J].泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報, 2008,8:60-63.

    [5]張蜀,鄧紅,林華慶,等.正交試驗(yàn)法優(yōu)選山黃口腔貼片的處方[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報,2009,25(2):111-114.

    [6]魏科達(dá).納米碳酸鈣腸溶生物黏附片的制備及其驅(qū)鉛效果研究[D].長沙:中南大學(xué),2010.

    [7]王健,畢殿洲.生物黏附材料的研究進(jìn)展[C].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2002.

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    [12]徐濟(jì)恒,馬鳳余,周亞球.緩釋片劑的研究概況[J].安徽化工,2011, 1:27-30.

    (童穎丹編輯)

    Determination of adhesive force and releasing rate of calcium carbonate nanoparticle bioadhesive tabletsin vitro

    Ting Shen,Jian-tai He,Yi-feng Pan,Hong-juan Xu,F(xiàn)ang-ming Wu,Ping Xiao
    (Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan 410008,China)

    Objective To determine the adhesive force and releasing rate of calcium carbonate nanoparticle bioadhesive tabletsin vitro.Methods Calcium carbonate nanoparticle bioadhesive tablets were made of different ratios of carbomer(CP)and hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC)with calcium carbonate nanoparticle as the basic remedy.Thein vitroadhesive force and releasing degree of the core tablets were detected in isolated intestine.Results The adhesive force of calcium carbonate nanoparticle bioadhesive tablets was the highest when HPMC/CP ratio was 1:3.In 1-4 hours the releasing rate was 22.21%-74.19%,21.15%-69.43%,19.21%-62.14%,28.88%-87.62%and 35.33%-91.55%when the HPMC/CP ratio was 1:1,1:2,1:3,2:1 and 3:1 respectively.The tablets with the HPMC/CP ratio of 3:1 was almost completely released in 4 hours,but only 62%of the tablets with the HPMC/CP ratio of 1:3 was released in 4 hours. Conclusions When the tablets'weight is in small difference,it does not affect the result of the experiment. The content ratio of the adhesive materials has direct influence on the adhesive power and releasing rate of the tablets.When HPMC and CP are used as adhesive materials,the adhesive power is inversely proportional to releasing rate.HPMC/CP ratio of 1:3 is the best formulation.

    bioadhesive tablet;calcium carbonate nanoparticle;adhesive force;releasing rate

    R 943

    A

    10.3969/j.issn.1005-8982.2016.19.006

    1005-8982(2016)19-0028-04

    2016-05-03

    何剪太,E-mail:zhan@126.com;Tel:13873112426

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