注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶對蒽環(huán)類藥物所致惡性腫瘤患兒心肌損傷的防治效果研究

段梅梅，張耀晴，付佳佳，韓 娜

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·論著·

注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶對蒽環(huán)類藥物所致惡性腫瘤患兒心肌損傷的防治效果研究

段梅梅，張耀晴，付佳佳，韓 娜

目的探討注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶對蒽環(huán)類藥物所致惡性腫瘤患兒心肌損傷的防治效果。方法選取2012年1月—2015年1月京山縣人民醫(yī)院腫瘤科收治的惡性腫瘤患兒110例，隨機(jī)分為對照組58例和觀察組52例。兩組患兒均予以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，同時(shí)對照組患兒予以注射用磷酸肌酸鈉輔助治療，觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用注射用復(fù)合輔酶輔助治療；連續(xù)化療6～8個(gè)化療周期，輔助治療1周。比較兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、丙二醛(MDA)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)〕，心功能指標(biāo)〔左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心排出量(CO)〕，心電圖異常(心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、ST段-T波改變)發(fā)生情況。結(jié)果治療前兩組患兒血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒血清hs-CRP、CK水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患兒血清CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患兒LVEF、CO比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患兒LVEF、CO高于對照組(P<0.05)。觀察組患兒心電圖異常發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。結(jié)論注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶對蒽環(huán)類藥物所致惡性腫瘤患兒心肌損傷具有良好的防治效果，可有效保護(hù)患兒心肌細(xì)胞，改善患兒心功能，穩(wěn)定心肌細(xì)胞電生理特性，降低心電圖異常發(fā)生率。

腫瘤；心肌疾?。粌和?；注射用磷酸肌酸鈉；注射用復(fù)合輔酶；蒽環(huán)類藥物

段梅梅，張耀晴，付佳佳，等.注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶對蒽環(huán)類藥物所致惡性腫瘤患兒心肌損傷的防治效果研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：29-32.[www.syxnf.net]

DUAN M M，ZHANG Y Q，F(xiàn)U J J，et al.Application effect of creatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex in the prevention and treatment of anthracyclines-induced myocardial damage in children with malignant tumor[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：29-32.

小兒腎母細(xì)胞瘤、骨母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率約為34/10萬人，且近3年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1-2]。目前，臨床治療小兒惡性腫瘤的主要方式為手術(shù)聯(lián)合放化療，其中術(shù)后化療在改善患兒臨床癥狀、抑制病情進(jìn)展、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率等方面具有重要作用[3]。蒽環(huán)類藥物(如柔紅霉素、多柔比星等)在小兒惡性腫瘤化療中具有重要地位，其可抑制DNA復(fù)制與RNA合成，阻礙快速生長的癌細(xì)胞分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而改善患兒病情。但蒽環(huán)類藥物的心臟毒性較大，尤其是低齡以及長期使用多柔比星等藥物者的心肌細(xì)胞損傷、心功能惡化更為明顯[4-5]。注射用磷酸肌酸鈉作為ATP的重要維持因子，可通過開放合成通路、減少分解而保護(hù)心肌細(xì)胞膜。注射用復(fù)合輔酶包含輔酶、ATP及二磷酸果糖等，可為心肌細(xì)胞供給能量、穩(wěn)定心肌細(xì)胞代謝[6-7]。本研究旨在探討注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶對蒽環(huán)類藥物所致惡性腫瘤患兒心肌損傷的防治效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤；(2)接受多柔比星化療，且至少完成3個(gè)化療周期；(3)患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心臟疾病、先天性心臟病患兒；(2)合并多種腫瘤患兒；(3)有血液系統(tǒng)疾病患兒；(4)化療不足3個(gè)周期且臨床資料不完整患兒。

1.2一般資料選取2012年1月—2015年1月京山縣人民醫(yī)院腫瘤科收治的惡性腫瘤患兒110例，隨機(jī)分為對照組58例與觀察組52例。對照組中男39例，女19例；年齡12個(gè)月～6歲，平均年齡(3.1±1.6)歲；腫瘤類型：神經(jīng)母細(xì)胞瘤25例，肝母細(xì)胞瘤17例，腎母細(xì)胞瘤11例，胰母細(xì)胞5瘤。觀察組中男34例，女18例；年齡12個(gè)月～6歲，平均年齡(3.4±1.7)歲；腫瘤類型：神經(jīng)母細(xì)胞瘤23例，肝母細(xì)胞瘤20例，腎母細(xì)胞瘤6例，胰母細(xì)胞3瘤。兩組患兒性別(χ2=0.042)、年齡(t=0.950)、腫瘤類型(χ2=2.033)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1化療方法兩組患兒均予以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，即多柔比星(南京凱基生物科技有限公司生產(chǎn)，批號：Z20038404)40 mg/m2加入10%葡萄糖氯化鈉溶液500 ml中靜脈滴注，30～40 min內(nèi)滴完；注射用奈達(dá)鉑(江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：Z20048403)90 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，50 min內(nèi)滴完，以3周為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療6～8個(gè)化療周期。

1.3.2輔助治療方法對照組患兒予以注射用磷酸肌酸鈉(南京泰康生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號：Z20037494，規(guī)格：50 mg/支)輔助治療，1支/d，加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注，連續(xù)治療1周。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用注射用復(fù)合輔酶(江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：Z20044953，規(guī)格：30 mg/支)輔助治療，1支/d，加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，于化療第3天開始使用，連續(xù)治療1周。

1.4觀察指標(biāo)比較兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、丙二醛(MDA)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)〕，心功能指標(biāo)〔左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心排出量(CO)〕，心電圖異常(心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、ST段-T波改變)發(fā)生情況。分別采集兩組患兒治療前后清晨空腹靜脈血2 ml，10 000 r/min離心5 min，分離血清，于4 ℃環(huán)境下保存待測，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平，應(yīng)用全自動生化檢測儀器HSO-900(購自上海精密儀器有限公司)及配套試劑(購自羅氏檢測公司)；采用心臟彩超(PHILIPS)檢測心功能指標(biāo)；采用24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測心電圖異常情況。

2　結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)治療前兩組患兒血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒血清hs-CRP、CK水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患兒血清CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2心功能指標(biāo)治療前兩組患兒LVEF、CO比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患兒LVEF、CO高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3心電圖異常發(fā)生情況觀察組患兒出現(xiàn)心律失常2例、ST段-T波改變3例，心電圖異常發(fā)生率為9.6%；對照組患兒出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯1例、心律失常4例、ST段-T波改變9例，心電圖異常發(fā)生率為24.1%。觀察組患兒心電圖異常發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.047，P<0.05)。

Table 2Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)LVEF(%)治療前 治療后CO(L/min)治療前 治療后對照組5877.30±3.5172.28±3.702.18±0.141.92±0.14觀察組5276.41±3.3975.20±4.002.14±0.112.08±0.12t值1.0044.0300.3363.125P值0.302<0.0010.8210.027

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，CO=心排出量

3　討論

化療在以手術(shù)為主的小兒惡性腫瘤綜合治療中具有重要的臨床意義，55%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤及65%的腎母細(xì)胞瘤需聯(lián)合化療[8-9]。以蒽環(huán)類藥物(如多柔比星)為基礎(chǔ)的化療方案對延長惡性腫瘤患兒生存期及緩解病情具有重要意義，但蒽環(huán)類藥物的毒副作用較多，其可通過與心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)上蘭尼堿受體結(jié)合而增加ATP能量消耗、降低還原型巰基化合物的含量，促進(jìn)心肌細(xì)胞膜內(nèi)的氧化自由基升高，造成細(xì)胞膜及線粒體受損[10-11]。采用多柔比星連續(xù)化療1個(gè)月后，惡性腫瘤患兒心肌細(xì)胞膜內(nèi)的鈣離子明顯增多，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子回流不佳，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能下降。有研究對腎母細(xì)胞瘤患兒采用以多柔比星為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，35%患兒化療1個(gè)月后血清肌鈣蛋白T(TnT)水平上升25%，血清CK水平上升>35%[12-13]，心肌細(xì)胞損傷明顯。CK-MB、LDH、α-HBDH、cTnT是評估心肌細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物，而MDA、hs-CRP是評估心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要標(biāo)志物，LVEF、CO是反映心臟泵血功能的重要指標(biāo)。

表1　兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較±s)

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，LDH=乳酸脫氫酶，α-HBDH=α-羥丁酸脫氫酶，MDA=丙二醛，cTnT=心肌肌鈣蛋白T

注射用磷酸肌酸鈉可促進(jìn)線粒體ATP能量代謝，可作為細(xì)胞代謝能量的重要補(bǔ)充，其主要通過促進(jìn)ADP轉(zhuǎn)化為ATP而穩(wěn)定心肌細(xì)胞能量代謝。同時(shí)注射用磷酸肌酸鈉可提高還原型巰基化合物含量，降低過氧化自由基引發(fā)的氧化反應(yīng)，從而保護(hù)細(xì)胞膜。注射用磷酸肌酸鈉在擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病的圍術(shù)期準(zhǔn)備以及心肌梗死、心力衰竭輔助治療中具有重要作用。注射用復(fù)合輔酶中含有還原型谷胱甘肽、核苷酸及輔酶Ⅰ等，可直接穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號通路，其中還原型谷胱甘肽可抑制氧自由基對細(xì)胞膜及線粒體造成的損傷。此外，注射用復(fù)合輔酶中的還原型谷胱甘肽還可減輕氧自由基對線粒體造成的損傷，封閉細(xì)胞膜上的蘭尼堿受體，降低心肌細(xì)胞內(nèi)的高氧化狀態(tài)自由基的表達(dá)?？傊瑥?fù)合輔酶可改善心肌細(xì)胞耗氧、抑制鈣離子內(nèi)流，從而改善心肌細(xì)胞血流灌注。有研究對惡性腫瘤患兒采用多柔比星進(jìn)行化療，結(jié)果顯示，注射用復(fù)合輔酶可抑制血清CK-MB、cTnT水平升高，同時(shí)提升患兒對蒽環(huán)類藥物的耐受力，提高注射用磷酸肌酸鈉的治療效果[14-16]。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患兒血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平間無差異，治療后兩組患兒血清hs-CRP、CK水平間無差異，而治療后觀察組患兒血清CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平低于對照組；治療前兩組患兒LVEF、CO間無差異，治療后觀察組患兒LVEF、CO高于對照組；觀察組患兒心電圖異常發(fā)生率低于對照組。提示注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶可改善惡性腫瘤患兒的心功能，保護(hù)心臟泵血功能，有利于減輕心肌損傷且安全性較高。

綜上所述，注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶對蒽環(huán)類藥物所致惡性腫瘤患兒心肌損傷具有良好的防治效果，可有效保護(hù)患兒心肌細(xì)胞，改善患兒心功能，穩(wěn)定心肌細(xì)胞電生理特性，降低心電圖異常發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究對心功能指標(biāo)及心電圖異常的分析為主要創(chuàng)新點(diǎn)，但缺乏注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合注射用復(fù)合輔酶輔助治療的遠(yuǎn)期療效分析，需進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：段梅梅進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；張耀晴、付佳佳進(jìn)行實(shí)驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；韓娜進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

Application Effect of Creatine Phosphate Sodium for Injection Combined with Coenzyme Complex in the Prevention and Treatment of Anthracyclines-induced Myocardial Damage in Children with Malignant Tumor

DUANMei-mei，ZHANGYao-qing，F(xiàn)UJia-jia，HANNa.

DepartmentofOncology，thePeople′sHospitalofJingshanCounty，Jingmen，Jingmen431899，China

HANNa，DepartmentofOncology，TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalSchool，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China；E-mail：sghytkorean@163.com

ObjectiveTo investigate the application effect of creatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex in the prevention and treatment of anthracyclines-induced myocardial damage in children with malignant tumor.MethodsFrom January 2012 to January 2015，a total of 110 children with malignant tumor were selected in the People′s Hospital of Jingshan County，and they were randomly divided into control group(n=58)and observation group(n=52).Children of the two groups received anthracyclines-based chemotherapy regimen，meanwhile children of control group were given extra creatine phosphate sodium for injection，while children of observation group were given creatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex；both groups received 6 to 8 cycles of chemotherapy and 1-week adjuvant therapy.Laboratory examination results(including hs-CRP，CK，CK-MB，LDH，α-HBDH，MDA and cTnT)，index of cardiac function(including LVEF and CO)before and after treatment，and incidence of electrocardiographic abnormality(including arrhythmia，atrioventricular block and ST segment-T wave abnormality).ResultsNo statistically significant differences of serum level of hs-CRP，CK，CK-MB，LDH，α-HBDH，MDA or cTnT was found between the two groups before treatment(P>0.05)，nor was serum level of hs-CRP or CK was found between the two groups after treatment(P>0.05)，while serum levels of CK-MB，LDH，α-HBDH，MDA and cTnT of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of LVEF or CO was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while LVEF and CO of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).The incidence of electrocardiographic abnormality of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).ConclusionCreatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex has good application effect in the prevention and treatment of anthracyclines-induced myocardial damage in children with malignant tumor，can effectively protect the myocardial cells，improve the cardiac function，maintain the stable myocardial cell electrophysiological properties and reduce the incidence of electrocardiographic abnormality.

Neoplasms；Cardiomyopathies；Child；Creatine phosphate sodium for injection；Coenzyme complex for injection；Anthracyclines

湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014FFB020019)

431899湖北省荊門市京山縣人民醫(yī)院腫瘤科(段梅梅，付佳佳)，普外科(張耀晴)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科(韓娜)

韓娜，430030湖北省武漢市，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科；E-mail：sghytkorean@163.com

R 739.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.007

2016-06-04；

2016-09-18)