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    蔣帆:生物分子計算機(jī)模擬的探索者

    2016-11-08 06:34:05孫欣欣
    科學(xué)中國人 2016年28期
    關(guān)鍵詞:力場殘基多肽

    本刊記者 孫欣欣

    蔣帆:生物分子計算機(jī)模擬的探索者

    本刊記者孫欣欣

    在麻省理工學(xué)院(MIT)主樓

    當(dāng)計算機(jī)技術(shù)和生命科學(xué)相融合,將會強(qiáng)勁地加快藥物研究等領(lǐng)域的發(fā)展腳步,有助于攻克癌癥等重大疾病,對于人類生活的改善有著不可估量的作用。

    蔣帆,中國生物分子模擬研究中的后起之秀,北京大學(xué)深圳研究生院化學(xué)生物學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院副研究員,就認(rèn)準(zhǔn)了這一方向?!安幌氘?dāng)將軍的士兵不是好士兵”,他立志在這片領(lǐng)域上開疆拓土,做出具有特色的工作,成長為一員“大將”。

    逐心聲踏入新領(lǐng)域

    “我很小的時候就開始對科學(xué)知識充滿興趣,并且夢想以后成為科學(xué)家?!笔Y帆中學(xué)時期就對物理、化學(xué)情有獨(dú)鐘,特別對物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)感興趣,在他眼中,分子、原子、電子這些看不到但又確實(shí)存在的東西有著非凡的魅力。小小年紀(jì)的他已經(jīng)抱著《物質(zhì)結(jié)構(gòu)》這樣的書手不釋卷了。

    基于興趣和勤奮,蔣帆高中期間在全國高中學(xué)生化學(xué)競賽中取得了優(yōu)異的成績,因此他被保送到北京大學(xué)化學(xué)專業(yè),并進(jìn)入了北京大學(xué)最后一屆理科實(shí)驗(yàn)班(現(xiàn)北京大學(xué)元培班前身)。

    那時恰是20世紀(jì)90年代末,信息技術(shù)迅猛發(fā)展,而“21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)”這一預(yù)言也已經(jīng)出現(xiàn)。生機(jī)勃勃的計算機(jī)技術(shù)和生命科學(xué)領(lǐng)域引發(fā)了蔣帆的關(guān)注,他甚至一度有過要轉(zhuǎn)系到生物專業(yè)并輔修計算機(jī)的想法,雖然后來這個想法作罷,他卻始終希望能利用計算機(jī)來進(jìn)行前沿的科學(xué)研究。2002年,蔣帆抓住機(jī)遇,開始了計算化學(xué)領(lǐng)域的研究。

    這一年的暑假,蔣帆進(jìn)入?yún)窃茤|院士的實(shí)驗(yàn)室,從事不對稱催化反應(yīng)的理論計算研究。“這類研究的一個關(guān)鍵是尋找反應(yīng)關(guān)鍵步的合理的過渡態(tài)結(jié)構(gòu),并分析這些結(jié)構(gòu)來幫助人們理解催化劑的活性和選擇性背后的機(jī)理?!碑?dāng)時的一個課題是研究脯氨酰氨衍生物催化的不對稱羥醛反應(yīng)。在吳云東院士的指導(dǎo)下,蔣帆通過量子力學(xué)計算方法找到了關(guān)鍵的過渡態(tài)結(jié)構(gòu),其獨(dú)特的雙氫鍵螯合結(jié)構(gòu),降低了反應(yīng)的活化能。而且,產(chǎn)生(S)-型產(chǎn)物的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中因?yàn)橛性娱g的立體沖突,能量較高,這也解釋了為何(R)-型產(chǎn)物要多很多的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。

    當(dāng)時,有機(jī)小分子催化還是非常前沿的研究領(lǐng)域,論文在《美國化學(xué)會志》上發(fā)表以后就很快獲得廣泛關(guān)注。到2008年時,SCI被引用次數(shù)已經(jīng)超過200次,成為當(dāng)時中國大陸24篇被引次數(shù)最多的論文之一,蔣帆因此獲得了中國“湯姆森-路透卓越研究獎”。此后,在吳院士的引導(dǎo)下,他的研究對象逐漸從有機(jī)小分子轉(zhuǎn)向多肽、蛋白質(zhì)等生物分子,踏進(jìn)了生物分子計算機(jī)模擬的新領(lǐng)域。

    破瓶頸獲取新成果

    自從Watson和Crick在1953年提出了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)以后,人們認(rèn)識到生物分子的功能和其三維空間結(jié)構(gòu)緊密相關(guān),并在測定各種生物分子的結(jié)構(gòu)上投入了大量的努力。從1962年至今,共有9次諾貝爾化學(xué)獎與此有關(guān)。生物分子三維空間結(jié)構(gòu)的研究探索,對生命科學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要。

    蔣帆志愿成為“生物分子模擬”研究方向的探索者,努力實(shí)現(xiàn)既高效又準(zhǔn)確的預(yù)測方法,為生命科學(xué)的發(fā)展砌磚鋪路。一步一個腳印,通過多年的學(xué)習(xí)與實(shí)踐,蔣帆摸著石頭過河,創(chuàng)造了一個個價值不菲的科研成果,為中國的“分子模擬”水平提升到一個新臺階貢獻(xiàn)了自己的力量。

    “殘基特異性(Residue-Specific)蛋白質(zhì)力場的創(chuàng)造是一個關(guān)鍵性成果。”蔣帆說,分子力場是描述原子間相互作用的解析勢能函數(shù),是分子模擬的基礎(chǔ)。對于能夠自發(fā)折疊的多肽和小蛋白,從非折疊狀態(tài)開始,只要模擬足夠長的時間,一個好的力場就應(yīng)該能夠?qū)⑺鼈冋郫B到天然態(tài)結(jié)構(gòu),并給出正確的熱力學(xué)穩(wěn)定性。然而,之前常用的力場并不能同時穩(wěn)定各種不同的肽或小蛋白的天然態(tài)結(jié)構(gòu)。

    “關(guān)鍵的問題在于不同的氨基酸殘基有不同的局部構(gòu)象偏好。之前的力場對不同的氨基酸使用一套跟主鏈構(gòu)象相關(guān)的二面角能量項的參數(shù),就不能很好地描述這種差別。”于是蔣帆對不同氨基酸殘基使用不同的參數(shù),創(chuàng)造性地通過運(yùn)用挖掘大量的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)等方法,改進(jìn)現(xiàn)有的一些力場,得到一系列新的殘基特異性力場。RSFF1,是蔣帆與合作者開發(fā)的第一個力場,該成果以封面文章的形式發(fā)表在2014年的J.Phys.Chem.B上。2015年,第二個力場RSFF2問世,受邀請發(fā)表在同一個期刊上。

    同時,蔣帆和合作者利用已經(jīng)開發(fā)的殘基特異性力場來進(jìn)行蛋白質(zhì)模型的優(yōu)化(Refinement,也稱為修正)?!叭羰堑鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)模型不夠精準(zhǔn),將不能滿足基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計要求,所以提高蛋白質(zhì)模型精度至關(guān)重要。”蔣帆說。

    但這并不容易,一些很出色的科學(xué)家,如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測專家D.Baker,以及2013年諾貝爾化學(xué)獎得主M.Levitt,都嘗試過一些優(yōu)化的方法,也沒有取得突破性的進(jìn)展。面對這一挑戰(zhàn),他們使用新的RSFF1力場,對一些目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)模型進(jìn)行了測試,發(fā)現(xiàn)有可能得出比人們之前能達(dá)到的優(yōu)化更好(更接近實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu))的結(jié)果。該成果發(fā)表在J.Chem.Theory Comput.上。

    近年來,介于小分子和蛋白質(zhì)之間的多肽類藥物受到越來越多的關(guān)注,特別是環(huán)狀多肽可能具有相對剛性、代謝穩(wěn)定性好、易穿過生物膜等獨(dú)特的優(yōu)勢。通過序列準(zhǔn)確地(接近實(shí)驗(yàn)精度)預(yù)測其結(jié)構(gòu),可以大大地幫助人們在此領(lǐng)域的研究。蔣帆和合作者利用他們開發(fā)的RSFF2力場進(jìn)行分子動力學(xué)模擬,發(fā)現(xiàn)新方法的準(zhǔn)確度明顯高于之前的方法。而且,他還發(fā)現(xiàn)相對于線性多肽,環(huán)狀多肽的構(gòu)象取樣與球蛋白更相似,為環(huán)狀多肽在藥物設(shè)計中作為蛋白分子的替代物提供了理論上的支持。

    此外,蔣帆應(yīng)用自主開發(fā)的殘基特異力場RSFF1,和副本交換分子動力學(xué)(REMD)模擬,將一系列有不同二級和三級結(jié)構(gòu)的小蛋白質(zhì)分子成功折疊到了接近它們的天然態(tài)實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)。這是世界上首次僅僅利用通常可獲取的計算資源,就實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的從頭折疊模擬。此研究表明了殘基特異性力場的優(yōu)勢。在研究中,他還發(fā)現(xiàn)蛋白在非折疊態(tài)就已經(jīng)存在相當(dāng)多的二級結(jié)構(gòu),以及折疊過程的“摩擦”約為2.5 kcal/mol。此成果蔣帆以第一作者兼共同通訊作者在J. Am. Chem. Soc.(《美國化學(xué)會志》)上發(fā)表了論文。

    育青年志在前方路

    在分子模擬之路上勇往直前的同時,蔣帆也在三尺講臺上播撒雨露芬芳。作為導(dǎo)師,蔣帆會不斷為學(xué)生的發(fā)展前途考慮,并想通過自己的教導(dǎo),讓學(xué)生們能在研究的過程學(xué)到有用的知識,獲得有用的技能。

    “我們會盡量根據(jù)學(xué)生的知識背景和興趣,讓他們做比較擅長的事情,而且一開始會給一個相對容易的課題上手。這樣會有較好的成就感,更容易喜歡上做科學(xué)研究?!笔Y帆就是這樣一個細(xì)致入微的老師。

    傳遞知識的火種,突破科技的瓶頸,蔣帆在人生路上自得其樂,卻也坦言“科研是競爭性很強(qiáng)的活動,會有相當(dāng)?shù)膲毫途o張感,而且把科研做好,并不是一件容易的事情”。但是他堅信,通過自己的努力和智慧,必定會在這個領(lǐng)域中有所收獲,為國家的科技事業(yè)貢獻(xiàn)力量。

    放眼向前,蔣帆斗志昂揚(yáng)。蔣帆認(rèn)為準(zhǔn)確地預(yù)測生物分子的空間結(jié)構(gòu)是一個非常重要也非常有挑戰(zhàn)性的問題,未來幾年內(nèi)會繼續(xù)研究這個問題?!耙院髮l(fā)展更高效的分子力場,以及更好的搜索構(gòu)象的方法,并會嘗試結(jié)合現(xiàn)在的機(jī)器學(xué)習(xí)方法和生物信息學(xué)的方法,或者結(jié)合一些容易獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),來提高計算的效率?!彼P算起自己的想法,而除了多肽和蛋白以外,他還計劃發(fā)展預(yù)測蛋白和小分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu),以及含有核酸的體系的方法?!斑@也具有潛在的重要應(yīng)用價值?!彼f。

    蔣帆將堅定的在生物分子模擬之路上走下去,點(diǎn)亮前方的燈塔,用自己的力量,通過創(chuàng)新,推進(jìn)基礎(chǔ)科研和新藥開發(fā)等事業(yè)的進(jìn)程,為人類謀福祉,為科技拓新路。

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