99M o/99Tcm發(fā)生器研究進(jìn)展

秦紅斌，邵武國（原子高科股份有限公司，北京102413）

99M o/99Tcm發(fā)生器研究進(jìn)展

秦紅斌，邵武國
（原子高科股份有限公司，北京102413）

99Tcm廣泛應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)診斷顯像核素，占80%以上的份額，目前醫(yī)用的99Tcm主要由99Tcm發(fā)生器獲得。99Tcm發(fā)生器的研制方法有235U裂變或（n，γ）99Mo色譜法、MEK溶劑萃取、電化學(xué)分離等。本文將各種99Mo/99Tcm分離技術(shù)的發(fā)展和目前常用的分離方法進(jìn)行了綜述。

99Tcm； 發(fā)生器； （n，γ）99Mo

Brookhaven國家實(shí)驗室首次以Al2O3為吸附劑，研制成99Tcm發(fā)生器，洗脫液中有99Mo雜質(zhì)，不適合臨床核醫(yī)學(xué)［1］。世界核醫(yī)學(xué)99Tcm產(chǎn)品的年用量占所有診斷藥物總量的80%［2］。隨著全球裂變99Mo/99Tcm溶液的短缺［3］，各種99Mo/99Tcm分離技術(shù)都在發(fā)展。主要分離技術(shù)有柱色譜法、溶劑萃取法和電化學(xué)分離法等，相應(yīng)的發(fā)生器稱之為柱色譜發(fā)生器、溶劑萃取發(fā)生器和電化學(xué)發(fā)生器。本文簡要綜述了近年來99Mo/99Tcm分離技術(shù)研究的進(jìn)展，以期對今后99Mo/99Tcm發(fā)生器的發(fā)展有一定借鑒。

1 柱色譜發(fā)生器

柱色譜發(fā)生器是選用無機(jī)離子交換劑作為吸附劑，吸附劑填充到色譜柱中，利用吸附劑對99MoO4-吸附容量高，99TcmO4-吸附容量低的差異，用鹽水溶液洗脫99Tcm（TcO4-），實(shí)現(xiàn)99Mo和99Tcm分離的裝置。作為99Mo/99Tcm發(fā)生器的吸附劑，應(yīng)具有強(qiáng)的吸附能力、有較高的吸附選擇性、較快的交換速度、較大的交換容量、機(jī)械強(qiáng)度高、再生容易、性能穩(wěn)定等特性。

色譜柱中裝填酸性Al2O3吸附裂變99Mo（F99Mo）制備的柱色譜發(fā)生器廣泛應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)。鉬酸離子的化學(xué)結(jié)構(gòu)和Al2O3表面電荷隨溶液酸度的變化，使得鉬酸離子在氧化鋁色譜柱上吸附受到pH的影響，氧化鋁在酸性介質(zhì)中表面帶正電荷，可以吸附呈負(fù)電荷狀態(tài)的鉬酸根離子，而在中性或堿性介質(zhì)中，氧化鋁表面呈中性或負(fù)電性，不吸附鉬酸根離子。另外在pH低于4.5時，Al2O3的吸附容量是20mgMo/g Al2O3，在pH4.5-5時，吸附容量降低到2mgMo/g Al2O3［4-5］。柱色譜發(fā)生器需考慮柱體類型、柱體尺寸、淋洗液等參數(shù)，酸性 Al2O3對99Mo的吸附容量較低，要求裝柱的F99Mo比活度高，限制了該類發(fā)生器在許多國家的應(yīng)用。（n，γ）99Mo的比活度小于 111 GBq（3 Ci）/g，相比F99Mo大于37 TBq（1000 Ci）/g，低比活度（LSA）（n，γ）99Mo制備色譜發(fā)生器時，裝填A(yù)l2O3色譜柱體大、洗脫液體積大、洗脫液中99Tcm放射性濃度較低。為了增大吸附劑的吸附容量，學(xué)者研制了立方型納米ZrO2（t-ZrO2）［6］、納米晶型γ-Al2O3［7］、介孔納米Al2O3（MA）［8］作為吸附劑，t-ZrO2靜態(tài)吸附容量是250±10mg Mo/g t-ZrO2，動態(tài)吸附達(dá)到了約80 mg Mo/g t-ZrO2，靜態(tài)γ-Al2O3的吸附容量達(dá)到205±5 mg Mo/gγ-Al2O3，其他參數(shù)見表1。納米材料的表面積較大、表面活性較高、特異性好，是一種潛在的核素發(fā)生器吸附劑［9］。

表1 納米吸附柱色譜99Mo/99Tcm發(fā)生器參數(shù)

學(xué)者［10］研究了無機(jī)多聚物SZ（silica-zirconia sulfate inorganic polymer），吸附劑SZ通過溶膠凝膠法合成（見圖1）。在摩爾比Zr/Si=0.1和SO42-/Zr =0.6，燒結(jié)溫度180℃、表面積140m2/g的多聚物對Mo的最佳吸附容量達(dá)到450 mg/g，該多聚物制備的發(fā)生器洗脫效率大于70%，99Mo漏穿率約0.02%，采用無機(jī)多聚物SZ制備商業(yè)化發(fā)生器還需深入研究。

將ZrCl4溶解到丙醇中，加入THF（四氫呋喃）攪拌后制粒，加入TEOS（正硅酸乙酯）增加顆粒機(jī)械強(qiáng)度制備成 ZBM（zirconium-based material），研究99Mo在ZBM（zirconium-based material）吸附劑表面的吸附機(jī)理，X-ray光譜顯示Mo取代Cl，MoO2-4取代Cl是離子交換過程［11］。柱色譜發(fā)生器的優(yōu)點(diǎn)是簡單操作，99Mo吸附到色譜柱后，每次制備99Tcm時只需使用生理鹽水將99Tcm從交換柱上洗脫而無需進(jìn)行其他操作。

2 化學(xué)沉積、凝膠發(fā)生器

凝膠發(fā)生器最早由Evans JV等［12］提出，將反應(yīng)堆輻照后的MoO3直接制成化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的鉬酸鋯酰凝膠（ZrMoO3），經(jīng)造粒、烘干、分裝做成體積較小的99mTc發(fā)生器。鉬酸陰離子與 Zr（IV）、Ti（IV）、Ce（IV）、Sn（IV）、Mn（IV）、Mg（II）結(jié)合成多鉬酸雜多陽離子結(jié)構(gòu)制備凝膠色譜發(fā)生器被廣泛研究，Mo約占凝膠的30%，可制備低/中比活度（n，γ）99Mo（50-500 GBq/g）的發(fā)生器［13］。鋯鉬凝膠是研究最多的柱床材料，學(xué)者［14］研究Zr：Mo摩爾比對鉬鋯凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)及洗脫效率時發(fā)現(xiàn)，在Zr∶Mo1∶1時，200℃和400℃凝膠為非晶體結(jié)構(gòu)；650℃時，凝膠為ZrO2和ZrMo2O8晶體結(jié)構(gòu)；高濃度的鋯導(dǎo)致洗脫峰位移，并且洗脫曲線變寬；在凝膠中Mo含量過量時洗脫效率最高且洗脫體積較小，但發(fā)生器存在99Mo穿透。進(jìn)一步研究［15］Zr99Mo的物理化學(xué)特性與發(fā)生器性能間的關(guān)系。深入研究了ZrMo凝膠合成的干燥溫度、時間和空氣流量的影響，并設(shè)計了一套半自動化設(shè)備，優(yōu)化了ZrMo凝膠發(fā)生器［16］。Ce（IV）取代5%（摩爾）Zr制備的發(fā)生器，可以提高99Tcm洗脫效率和減少99TcmO4-被輻射和氧化形成多價態(tài)的99Tcm。Ce（IV）99Mo凝膠中CeMo摩爾比對99Tcm的洗脫有影響［17］。El-Amir MA［18］等研究了鈰（IV）碲鉬酸鹽（CeTeMo）凝膠中CeTeMo的系列摩爾比對99Mo的沉淀率，結(jié)果表明Ce：Te：Mo在1∶0.2∶1對99Mo的沉淀率達(dá)到97.6%。學(xué)者［19］研究了Al：Mo摩爾比對Al99Mo凝膠裝填的99Mo/99Tcm發(fā)生器洗脫性能的影響，中（摩爾比）從6∶1到6∶2.32制備的Al99Mo凝膠發(fā)生器，Al：Mo摩爾比對99Tcm洗脫液的放射化學(xué)純度影響不明顯。采用調(diào)節(jié)溶液的pH和Mo酸根的加入順序，制備晶型和無定型的MgMo凝膠（如：NH4MgCl3·MoO3，NH4MgSO4· MoO3，［MoxOz（OH）8（x2x--yy-）2-z］），無定型結(jié)構(gòu)的MgMo凝膠99Tcm洗脫效率高，晶體結(jié)構(gòu)的凝膠制備的發(fā)生器99Mo漏穿較低［20］，各種參數(shù)見表2。

表2 化學(xué)沉積、凝膠發(fā)生器的參數(shù)

凝膠發(fā)生器能解決日益增長99Tcm的需求，凝膠發(fā)生器的有點(diǎn)是較容易快速的制備LSA（n，γ）99Mo溶液，價格較低，放射性污染較小，配合99Tcm濃縮裝置［21］，具有一定的應(yīng)用前景。

3 溶劑萃取發(fā)生器

自20世紀(jì)80年度起，從LSA99Mo萃取99Tcm是常用的分離方法，與Al2O3吸附高比活度的F99Mo相比，溶劑萃取法分離99Tcm的純度更高。萃取溶劑主要有 MEK（methyl ethyl ketone）、三辛胺（TOA，trioctylamine）、三辛甲基氯化銨（Aliquat-336）、離子液體等，MEK是最佳的99TcmO-萃取劑［22］。

用TOA、環(huán)己烷作為有機(jī)相，HCl溶液作為水相，從99Mo/99Tcm中液-液萃取分離99Mo作為靶向治療核素，研究表明，在強(qiáng)酸性時，Mo和Tc可能以（Mo2Cl9）3-，（MoCl6）3-，（Tc2Cl6）2-，［MoCl5（H2O）］2-形式存在；弱酸性時，以（H2MoO4）aq形式存在，TOA濃度0.5M，100%的99Tcm萃入有機(jī)相，99Mo保留在水相［23］。學(xué)者Chattopadhyay S等［24］采用MEK固-液萃取純化99Tcm，從7.4～18.5GBq低比活度（n，γ）99Mo的堿性Na2MoO4溶液將99Tcm萃取至MEK相，MEK相過Al2O3柱分離殘留的99Mo，干燥Al2O3柱除去MEK，用5mL生理鹽水洗脫收集99Tcm，回收產(chǎn)率大于85%，99Mo含量小于10-4%，MEK小于0.1%，Al小于10ppm，放化純>99%。隨著自動化模塊的快速發(fā)展，溶劑萃取分離技術(shù)又再次引起學(xué)者的關(guān)注。用自動化控制MEK可將99Tcm從發(fā)生器中萃取分離出來，99Tcm產(chǎn)率78-90%，洗脫液中99Mo小于10-4%，MEK殘留小于0.1%（v/v）［25］。莫斯科Center Atommed研制的半自動化99Tcm溶劑萃取系統(tǒng)可操作296 GBq（8Ci）的99Mo［26］。自動化溶劑萃取系統(tǒng)也可實(shí)現(xiàn)小型化、快速分離99Mo/99Tcm［27］。

4 電化學(xué)發(fā)生器

Chakravarty R［28］等研究利用Pt電極（如圖2 A），電極電位差約5V（電流 450mA，電流密度 328mA/ cm2）將99Tcm從示蹤活度（37MBq）的99Mo/99Tcm混合物（介質(zhì) NaOH，pH 12-13）中沉積（沉積時間約45 min）到Pt電極上，取出沉積99Tcm的Pt電極放入鹽溶液中，加10V電壓約20 s后99Tcm被氧化溶解于鹽水中，再將溶有99Tcm的鹽溶液過酸性Al2O3（200 mg）柱（10mm×2mm），用0.9%鹽水洗脫。第一步的沉積率96±3%，產(chǎn)物中含有約0.1%的99Mo。Al2O3柱純化后，99Mo雜質(zhì)降低到＜0.001%。采用電化學(xué)分離方法，制備了9.25GBq（250mCi）、29.6GBq（800mCi）（n，γ）99Mo的發(fā)生器［29］。為了提高凝膠發(fā)生器近效期時洗脫液放射性濃度下降，漏穿增加的缺點(diǎn)，探索采用電化學(xué)方法濃縮99Tcm洗脫液（如圖2 B），將20mL99Tcm洗脫液濃縮到約1mL，99Tcm產(chǎn)率約89%。電化學(xué)分離工藝是唯一可以使用到任何比活度的99Mo；不受吸附和萃取容量的限制；發(fā)生器的放射性污染少；分離效率和產(chǎn)品活度保持不變、可重復(fù)提??；可實(shí)現(xiàn)自動化。缺點(diǎn)是要求操作人員有電化學(xué)和放射性化學(xué)的操作技能［30-31］。

599M o/99Tcm發(fā)生器展望

國際上，各種99Mo/99Tcm分離技術(shù)快速發(fā)展，以平衡對F99Mo溶液的依賴。為減少核擴(kuò)散，2010年4月，全球47個國簽訂逐步停止HEU（highly enriched uranium）的民用協(xié)議［32］，以全球99Tcm需求量年增長3%～8%［22］相矛盾?？茖W(xué)家正專注研究LEU（lowenriched uranium，＜20%235U）和加速器生產(chǎn)99Mo和99Tcm的方法［33］。在國內(nèi)，99Mo/99Tcm發(fā)生器的研究比國外緩慢，主要以酸性Al2O3為柱床的F99Mo發(fā)生器為主，納米吸附劑為柱床的柱色譜發(fā)生器、電化學(xué)發(fā)生器還處于起步階段。研究者深入探索各種類型99Mo/99Tcm發(fā)生器的過程中，歸納了發(fā)生器的優(yōu)缺點(diǎn)（見表3）。

表3 99Mo/99 Tcm發(fā)生器優(yōu)缺點(diǎn)

隨著原子高科股份有限、安迪科醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、北京智博高科生物技術(shù)有限公司等在全國大、中城市建立符合GMP（2010年修訂）規(guī)范要求的藥物配送中心，為臨床醫(yī)院供應(yīng)便利的99Tcm-MIBI、99Tcm-MDP、99Tcm-ECD等無菌注射劑，并且配送覆蓋區(qū)域正在逐步擴(kuò)大。供需格局的變化，可能使核醫(yī)學(xué)使用99Mo/99Tcm發(fā)生器轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂?9Tcm標(biāo)記物，低活度裝量（＜37GBq）的99Mo/99Tcm發(fā)生器需求量將減少。核醫(yī)學(xué)科“一縣一科”遠(yuǎn)程協(xié)同診療平臺的建立，臨床上對99Tcm的需求量將快速增長，將促進(jìn)99Tcm標(biāo)記物配送中心網(wǎng)絡(luò)的加速建立，高活度裝量（>37GBq）的99Mo/99Tcm發(fā)生器需求量將增加。原子高科股份有限目前為國內(nèi)市場提供18.5 GBq、29.6 GBq、37GBq三種裝量的F99Mo發(fā)生器不能滿足需要。

科研工作者研究納米吸附劑的柱色譜發(fā)生器和電化學(xué)發(fā)生器具有發(fā)展前景。

［1］Tucker D，Greene M W，Weiss A J，et al.Methods of Preparation of some Carrier-Free Radioisotope Involving Sorption of Alumina. Report BNL，1958：3746.

［2］Metello L，MSC.99Tcm-Technetium shortage：old problems asking for new solutions.Med Imag Radiat Sci，2015，46：259-261.

［3］PillaiM R A，Knapp F F Jr.Overcoming the99Tcmshortage：are options being overlooked？Nucl Med，2011，52（2）：15N-16N，28N.

［4］Arino H，Kramer H H，Mcgovern J，et al.Fission product99Tcmgenerator.Appl Radiat Isot，1975，26（5）：301-303.

［5］Victor J，Molinski.A Review of99TcmGenerator Technology.Int Appl Radiat Iost，1982，33（10）：811-819.

［6］Chakravarty R，Shukla R，Ram R，et al.Practicality of Tetragonal Nano-Zirconia as a Prospective Sorbent inthe Preparationof99Mo/99TcmGenerator for Biomedical Applications.Chromatographia，2010，72（9/10）：875-884.

［7］Chakravarty R，Ram R，Dash A，et al.Preparation of clinical-scale99Mo/99Tcmcolumn generator using neutron activatedlow specific activity99Mo and nanocrystallineγ-Al2O3as column matrix.Nucl Med Bio，2012，39：916-922.

［8］Chakravarty R，Ram R，Mishra R，etal.Mesoporous Alumina（MA）Based Double Column Approach for Development of a Clinical Scale99Mo/99TcmGenerator Using（n，γ）99Mo：An Enticing Application of Nanomaterial.Ind Eng Chem Res，2013，52（52）：11673-11684.

［9］Chakravarty R，Dash A.Nanomaterial-based adsorbents：the prospectof developing new generation radionuclide generators to meet future research and clinical demands.Radioanal Nucl Chem，2014，299（1）：741-757.

［10］Sharbatdaran M，F(xiàn)arzaneh F，LarijaniM M，et al.Sol-gel synthesis and characterization of silica-zirconia inorganic polymer as99Mo/99Tcmgenerator.Sol-Gel Sci Technol，2015，74：613-620.

［11］Awaludin R，Gunawan A，Lubis H，et al.Mechanismof99Mo adsorption and99Tcmelution from zirconium-based material in99Mo/99Tcmgenerator columnusing neutron-irradiatednatural molybdenum.Radioanal Nucl Chem，2015，303（2）：1481-1483.

［12］Evans JV，Moore PW，Shying M E，et al.Zirconium Molybdate gel as a Generator for Technetium-99m-I.The Concept and its Evaluation.Appl Radiat Isot，1987，38（1）：19-23.

［13］El-Absy M A，El-Amir MA，F(xiàn)asih T W，et al.Preparation of99Mo/99Tcmgenerator based on alumina99Mo-molybdate（VI）gel. Radioanal Nucl Chem，2014，299：1859-1864.

［14］Monroy-Guzman F，Díaz-Archundia L V，Contreras Ramírez A.Effect of Zr：Mo Ratio on99mTc Generator Performance based on Zirconium Molybdate Gels.Appl Radiat Isot，2003，59（1）：27-34.

［15］Monroy-Guzman F，Díaz-Archundia L V，Hernández-Cortés S.99Mo/99TcmGenerators Performances Prepared fromZirconium MolybdateGels.Braz Chem Soc，2008，19（3）：380-388.

［16］Monroy-Guzman F，Rivero Gutie′rrez T，Lo′pez Malpic I Z，et al. Productionoptimizationof99Mo/99Tcmzirconiummolybategel generators at semi-automatic device：DISIGEG.Appl Radiat Isot，2012，70：103-111.

［17］Mostafa M，Ramadan H E，El-Amir MA，et al.99Mo/99TcmChromatographic ColumnGenerator BasedonCerium（IV）Molybdate Gel.Radiochem，2013，55（3），272-275.

［18］El-Amir M A，Mostafa M，RamadanHE.Preparationand characterization of cerium（IV）tellurium molybdate gel and its application as a bed for chromatographic99Mo/99Tcmgenerator.Nucl Radiochem Sci，2014，14（1）：1-5.

［19］Amin M，Abdel-Galil E A，El-Kenany W M.Effect of Al：Mo molar ratio on elution performance of99Mo/99Tcmgenerators based on Al99Mo gels.Radioanal Nucl Chem，2015，1-8.

［20］Monroy-Guzman F，Martinez T S J，ArriolaH，et al..Magnesium-Molybate Compounds as Matrix for99Mo/99TcmGenerators.Pharm，2011，4：215-232.

［21］Le V S，Morcos N，Bogulski Z.Development of multiple-elution cartridge-based radioisotope concentrator device for increasing the99mTc and 188Re concentration and the effectiveness of99Tcm/99Mo utilization.Radioanal Nucl Chem，2015，303：1173-1178.

［22］Le V S.99TcmGenerator Development：Up-to-Date99TcmRecovery Technologies for Increasing the Effectiveness of99Mo Utilisation.Sci Tech Nucl Inst，2014，Special Issue，1-41.

［23］Maiti M.Separation of99Mo and99Tcmby liquid-liquid extraction using trioctylamine as extractant.Radioanal Nucl Chem，2010，283（3）：661-663.

［24］Chatopadhyay S，Das SS，Barua L.A Simple and Rapid Technique for Recovery of99Tcmfrom Low Specific Activity（n，γ）99Mo based onSolid-LiquidExtractionandColumnChromatography Methodologies.Nucl Med Bio，2010，37（1）：17-20.

［25］Chatopadhyay S，Barua L，De A，et al.Acomputerizedcompact module for separation of99Tcm-radionuclide from molybdenum.Appl Radiat Isot，2012，70：2631-2637.

［26］Semi-automatic99Tcmsolvent extractionsystem.Available at：http：//www.rcrusia.com.ar/espanol/cooperacion/pub4.pdf.

［27］SkuridinV S，StasyuknE S，Rogov A S，et al.Development of an Automated Unit for Extraction-Chromatographic Separation of the99Mo/99TcmGenerator Couple.Radio chem，2014，56，（2）：189-193.

［28］Chakravarty R，Dash A，Venkatesh M.A novel electrochemical technique for the production of clinical grade99Tcmusing（n，γ）99Mo.Nucl Med Biol，2010，37（1）：21-28.

［29］Chakravarty R，Venkatesh M，Dash A.A novel electrochemical99Mo/99Tcmgenerator.Radioanal Nucl Chem，2011，290（1）：45-51.

［30］Chakravartyn R，Sarkarn S，Venkatesh M，et al.An electrochemical procedure to concentrate99Tcmavailed from a zirconium［99Mo］molybdate gel generator.Appl Radiat Isoto，2012，70（70）：375-379.

［31］Dash A，Knapp JrFF（Russ），Pillai MRA.99Mo/99Tcmseparation：An assessmentof technology options.NuclMed Biol，2013，40：167-176.

［32］Ahmad M，Vandegrift G，Cristini P.Molybdenum-99（99Mo）：Past，Present，and Future.Sci Tech Nucl Inst，2014，2014，1-3.

［33］Pillai MRA，Dash A，Knapp F F Jr.Diversification of99Mo/99Tcmseparation：Non-fission reactor production of99Mo as a strategy for enhancing99Tcmavailability.Nucl Med，2015，56（1）：159-161.

（李 凌編輯）

The Recent Research Progress on99M o/99TcmGenerator

QIN Hong-bin，Shao Wu-guo
（High Technology Atom ic Co.，LTD，Beijing 102413，China）

99Tcmis themostw idely used radionuclide in nuclearmedicine，which accounts formore than 80% of all diagnostic nuclear medicine procedures.The medical99Tcmis mainly obtained from99Tcmgenerator through methods of precipitation，chromatographic using99Mo from fission of uranium-235 or（n，γ）99Mo，MEK solvent extraction，electrochemical separation and so on.The development of99Mo/99Tcmseparation and the commonly used methods are reviewed in this paper. Key words：99Tcm； Generator； （n，γ）99Mo

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.08.026

2016-03-07；

2016-03-26

秦紅斌，男，碩士，放射性藥物專業(yè)。E-mail：hbqin78@126.com