原發(fā)于皮膚的老年人EB病毒陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一例

熊競(jìng)舒 陳浩 徐秀蓮 孫建方

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所病理科

原發(fā)于皮膚的老年人EB病毒陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一例

熊競(jìng)舒 陳浩 徐秀蓮 孫建方

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所病理科

患者男，88歲。雙下肢多發(fā)結(jié)節(jié)、潰瘍6個(gè)月。皮膚科檢查：雙下肢多個(gè)暗紫色結(jié)節(jié)，觸之較硬，中央潰瘍、結(jié)痂。組織病理檢查：真皮內(nèi)及皮下組織淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，細(xì)胞核大、深染，異形性明顯，可見核分裂象，部分區(qū)域可見小灶狀壞死。大淋巴樣細(xì)胞表達(dá)CD20、CD79a、Bcl?2，EB病毒編碼RNA原位雜交陽性。診斷：EB病毒陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤?；颊叻艞壪到y(tǒng)化療，確診6個(gè)月后死亡。

淋巴瘤，大B細(xì)胞，彌漫性；愛潑斯坦巴爾病毒感染

老年人EB病毒陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（Epstein?Barr virus positive diffuse large B?cell lymphoma of the elderly，EBV+DLBCLe）2003 年由Oyama等［1］首次提出，2008年WHO將其定義為EB病毒陽性的克隆性B淋巴細(xì)胞增生，發(fā)生于50歲以上人群，且患者無免疫功能缺陷或T細(xì)胞淋巴瘤病史［2］。原發(fā)皮膚者少見，檢索2000—2015年清華大學(xué)學(xué)術(shù)期刊全文庫、中國(guó)科技成果數(shù)據(jù)庫、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，中國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫等，尚未見報(bào)道。我們報(bào)道1例EBV+DLBCLe。

臨床資料

患者男，88歲。雙下肢出現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)、潰瘍6月余。體檢：雙下肢多個(gè)暗紫色結(jié)節(jié)，觸之較硬，最大者2 cm×2 cm，中央潰瘍、結(jié)痂（圖1）。淺表淋巴結(jié)未觸及，肝脾不大。發(fā)病以來無發(fā)熱、盜汗、體重下降。既往體健，無糖尿病、淋巴瘤病史，沒有使用免疫抑制藥物史。

輔助檢查

1.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)及肝腎功能正常，其中谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶28 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶34 U/L，乳酸脫氫酶214 U/L，血尿素6.41 mmol/L（參考值2.50 ～ 7.14 mmol/L），血肌酐97 μmol/L（參考值45 ～104 μmol/L），X線胸片、腹部B超及淺表淋巴結(jié)彩超檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。

2.組織病理檢查：下肢結(jié)節(jié)性皮損HE染色，真皮及皮下組織可見淋巴樣細(xì)胞彌漫狀浸潤(rùn)（圖2A），淋巴樣細(xì)胞核大、深染，異形性明顯，部分呈泡狀核，有單個(gè)或多個(gè)核仁，可見核分裂象，部分細(xì)胞圍繞血管分布，部分區(qū)域可見小灶狀壞死，未見地圖狀壞死區(qū)及明顯的血管中心性或血管破壞性浸潤(rùn)，尚可見少量小淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2B）。

3.免疫組化：采用EnVision兩步法進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，所用一抗 CD3、CD5、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、CD79α、Bcl?2、BCL?6、Ki67及DAB顯色試劑盒產(chǎn)自丹麥DAKO公司，T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)抗原（TIA?1）、粒酶B（GrB）產(chǎn)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，EB病毒原位雜交試劑產(chǎn)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。大淋巴樣細(xì)胞表達(dá)CD20（胞膜陽性，圖3A）、CD79a（胞質(zhì)陽性）、Bcl?2（胞質(zhì)陽性），不表達(dá)CD3、CD5、CD10、BCL?6、CD30和CD56；TIA?1、GrB散在陽性；Ki67：60%的腫瘤細(xì)胞陽性。

4.EBER原位雜交：大部分大細(xì)胞及少數(shù)小細(xì)胞胞核陽性（圖3B）。

5.診斷：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫組化及EBER原位雜交結(jié)果，診斷為原發(fā)于皮膚的EBV+DLBCLe。

討 論

已知EB病毒和多種淋巴瘤和淋巴增殖性疾病相關(guān)［3］。在正常免疫狀態(tài)下，EB病毒感染的B淋巴細(xì)胞受細(xì)胞毒性T細(xì)胞抑制，在體內(nèi)呈潛伏感染狀態(tài)。在免疫功能抑制的患者中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞無法抑制B細(xì)胞的克隆性增殖，最終導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生［3］。EBV+DLBCLe和移植后淋巴增殖性疾病具有相似的EB病毒潛伏感染模式（Ⅱ或Ⅲ型），以經(jīng)典及可替代的NF?κB通路顯著激活為特征［4］。

目前文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)于皮膚的EBV+DLBCLe患者發(fā)病年齡大于55歲（55～86歲），部位常位于軀干、頸部和四肢［5］。但國(guó)內(nèi)至今尚未見原發(fā)于皮膚者。本例患者發(fā)病年齡88歲，病史半年，以雙下肢多發(fā)結(jié)節(jié)、潰瘍?yōu)轱@著特征，就診時(shí)體檢及輔助檢查均未見異常，無已知的免疫缺陷病史及淋巴瘤病史。

圖1 患者左下肢（1A）和右下肢（1B）多發(fā)結(jié)節(jié)、潰瘍，部分結(jié)痂 圖2 皮損組織病理檢查 2A：異形淋巴細(xì)胞在真皮及皮下組織彌漫性浸潤(rùn)（HE×25）；2B：細(xì)胞異形性明顯，胞核大，部分呈泡狀核，有單個(gè)或多個(gè)核仁，可見核分裂象，混雜有少量小淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞（HE×400） 圖3 免疫組化檢查 3A：異形腫瘤細(xì)胞CD20強(qiáng)陽性（Envision法×200）；3B：腫瘤細(xì)胞EBER陽性（原位雜交法×400）

EBV+DLBCLe有兩種亞型，即多形性亞型和大細(xì)胞亞型。兩者都可出現(xiàn)大的轉(zhuǎn)化細(xì)胞或免疫母細(xì)胞及Hodgkin/Reed?Sternberg（HRS）樣細(xì)胞，有絲分裂指數(shù)升高，可見地圖狀壞死區(qū)和腫瘤細(xì)胞血管中心性浸潤(rùn)模式。多形性亞型可見B細(xì)胞成熟過程中的不同分化階段，根據(jù)異形腫瘤細(xì)胞和HRS樣細(xì)胞的比例，Montes?Moreno等［6］進(jìn)一步將多形性亞型分成典型大B細(xì)胞腫瘤、伴霍奇金淋巴瘤樣特征的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伴多形性淋巴增生疾病特征的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。大細(xì)胞亞型由單一轉(zhuǎn)化的大B細(xì)胞組成。各形態(tài)學(xué)亞型與臨床及預(yù)后無關(guān)［4］。腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記CD20、CD79a、Pax?5及MUM?1/IRF4，但一般缺乏CD10和bcl?6標(biāo)記，增殖指數(shù)高，EBER陽性，CD30和免疫球蛋白輕鏈限制性表達(dá)情況不一，CD15陰性［7］。本例為大細(xì)胞亞型，異形淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，免疫表型符合典型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，且EBER陽性。

EBV+DLBCLe需要和以下疾病相鑒別，①免疫缺陷相關(guān)的B細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增殖性疾?。憾吲R床病理模式均相似，但EBV+DLBCLe無任何潛在免疫缺陷的證據(jù)［7］；②EB病毒陰性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：EB病毒檢測(cè)是鑒別二者的主要依據(jù)；③EB病毒陽性的霍奇金淋巴瘤：EBV+DLBCLe通常有結(jié)外受累，而EB病毒陽性的霍奇金淋巴瘤則不然。EBV+DLBCLe可出現(xiàn)數(shù)量不等的HRS樣細(xì)胞，這些細(xì)胞通常表達(dá)CD30，難以和霍奇金淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞鑒別，不同的是EBV+DLBCLe中CD20和CD79a通常陽性，CD15陰性［1］；然而，霍奇金腫瘤細(xì)胞常表達(dá)CD15，僅10% ～ 20%的細(xì)胞CD20陽性［7］。

［1］Oyama T,Ichimura K,Suzuki R,et al.Senile EBV+B?cell lymphoproliferative disorders:a clinicopathologic study of 22 patients［J］.Am J Surg Pathol,2003,27（1）:16?26.

［2］Shimoyama Y,Yamamoto K,Asano N,et al.Age?related Epstein?Barr virus?associated B?cell lymphoproliferative disorders:special references to lymphomas surrounding this newly recognized clinicopathologic disease［J］.Cancer Sci,2008,99（6）:1085 ?1091.DOI:10.1111/j.1349?7006.2008.00813.x.

［3］Tokuda Y,Fukushima M,Nakazawa K,et al.A case of primary Epstein?Barr virus?associated cutaneous diffuse large B ?cell lymphoma unassociated with iatrogenic or endogenous immune dysregulation［J］.J Cutan Pathol,2008,35（7）:666?671.DOI:10.1111/j.1600?0560.2007.00859.x.

［4］ Ok CY,Papathomas TG,Medeiros LJ,et al.EBV?positive diffuse large B?cell lymphoma of the elderly［J］.Blood,2013,122（3）:328?340.DOI:10.1182/blood?2013?03?489708.

［5］Martin B,Whittaker S,Morris S,et al.A case of primary cutaneous senile EBV?related diffuse large B?cell lymphoma［J］.Am J Dermatopathol,2010,32（2）:190 ?193.DOI:10.1097/DAD.0b013e3181ba9e4f.

［6］Montes?Moreno S,Odqvist L,Diaz?Perez JA,et al.EBV?positive diffuse large B?cell lymphoma of the elderly is an aggressive post?germinal center B?cell neoplasm characterized by prominent nuclear factor?kB activation［J］.Mod Pathol,2012,25（7）:968?982.DOI:10.1038/modpathol.2012.52.

［7］Shimoyama Y,Oyama T,Asano N,et al.Senile Epstein?Barr virus?associated B?cell lymphoproliferative disorders:a mini review［J］.J Clin Exp Hematop,2006,46（1）:1?4.

A case of Epstein?Barr virus?positive primary cutaneous diffuse large B?cell lymphoma of the elderly

Xiong Jingshu,Chen Hao,Xu Xiulian,Sun Jianfang
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

An 88?year?old man presented with multiple nodules and ulcers on both lower limbs for 6 months.Dermatological examination showed multiple dark purple hard nodules with central crusted ulceration.Histopathological examination revealed a diffuse infiltration of atypical lymphoid cells with large hyperchromatic nuclei in the dermis and subcutis,as well as small necrotic foci in some regions.Conspicuous mitoses were seen.The large lymphoid cells were positive for CD20,CD79a and Bcl?2.Epstein?Barr virus?encoded RNA was detected byin situhybridization.These findings were consistent with Epstein?Barr virus?positive diffuse large B?cell lymphoma.The patient gave up systemic chemotherapy and died six months later.

Lymphoma,large B?cell,diffuse;Epstein?Barr virus infection

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

陳浩，Email：ch76ch@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.009

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)（BL2012003）

Fund program:Jiangsu Provincial Special Program of Medical Science（BL2012003）

2015?08?03）

（本文編輯：尚淑賢）