兒童患者使用萬古霉素專項點評及分析

高鵬，劉銀，楊巨飛，馬麗娜，王玉梅

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，浙江杭州310003）

兒童患者使用萬古霉素專項點評及分析

高鵬，劉銀，楊巨飛，馬麗娜，王玉梅

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，浙江杭州310003）

目的評價萬古霉素在兒童患者中的應(yīng)用情況，促進其安全、有效、合理使用。方法匯總醫(yī)院2014年第1季度患兒病歷，抽取其中78例應(yīng)用萬古霉素的病例，參照《北京市醫(yī)療機構(gòu)處方專項點評指南（試行）》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）》對其進行調(diào)查匯總，點評其用藥適應(yīng)證、用法用量、處方流程、用藥監(jiān)測等。結(jié)果萬古霉素在適應(yīng)證、溶劑選用、藥物相互作用等方面基本合理，不合理主要表現(xiàn)在給藥頻次、血藥濃度監(jiān)測、給藥濃度等。結(jié)論應(yīng)加強此類藥物用藥點評與監(jiān)護，促進其合理用藥。

萬古霉素；兒童；專項點評；合理用藥

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起感染的一線藥物［1］。隨著其使用量的增加，耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染率呈逐年上升趨勢［2］。萬古霉素作為特殊使用級別管理的抗生素，合理使用既可保護其臨床使用壽命，同時也對防止新耐藥菌的產(chǎn)生具有重要意義。為了解我院萬古霉素使用情況，筆者對我院78例患兒應(yīng)用萬古霉素進行了專項調(diào)查和分析，評價其合理性，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

匯總我院2014年第1季度臨床科室出院患兒的病歷，抽取使用萬古霉素病例共計78份，其中男55例，女23例；共涉及使用萬古霉素107例次（因轉(zhuǎn)科或更換用藥劑量涉及多次使用）。

1.2方法

1.3點評指標(biāo)

1.3.1適應(yīng)證

根據(jù)《原則》《共識》判斷經(jīng)驗治療和目標(biāo)治療選擇萬古霉素是否適宜。手術(shù)預(yù)防用藥：萬古霉素適用于術(shù)前發(fā)現(xiàn)有MRSA定植可能的或MRSA檢出率高的醫(yī)療機構(gòu)，如腦脊液分流術(shù)、心血管手術(shù)、有假體植入的泌尿系統(tǒng)手術(shù)、關(guān)節(jié)置換成形術(shù)等；頭孢菌素過敏者，針對革蘭陽性菌可選用萬古霉素。非手術(shù)預(yù)防用藥：根據(jù)診療過程的特點和患兒感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險水平，選用萬古霉素進行預(yù)防治療［4］。

1.3.2用法用量

圖書館與用戶之間的關(guān)系實質(zhì)是供給與需求的關(guān)系，用戶有所需要時，圖書館為用戶提供相關(guān)的信息服務(wù)[3]。其一作為公共圖書館，其主要任務(wù)便是滿足用戶的信息需求，為保障用戶獲取相關(guān)服務(wù)的權(quán)益，獲取用戶對圖書館的評價或建議，圖書館評價體系構(gòu)建是必要的。其二圖書館服務(wù)對象遍布各個年齡層，不僅包括成年還有兒童、老人等弱勢群體，為保障這些人群的權(quán)益，更應(yīng)該構(gòu)建評價體系。

兒童、嬰兒每天40 mg/kg，分2～4次靜脈滴注或每次15 mg/kg，每6 h 1次，靜脈滴注［5］。新生兒每次給藥劑量10～15 mg/kg，出生1周內(nèi)的新生兒每12 h給藥1次，出生1周～1個月的新生兒每8 h給藥1次，每次靜脈滴注時間大于60 min。對于MRSA引起的復(fù)雜感染及重癥感染患者，建議將萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg/L。成人每次1 g，每12 h給藥1次或0.5 g，每6 h給藥1次。

1.3.3溶劑及稀釋濃度

用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸鈉林格液體稀釋成終質(zhì)量濃度低于5 g/L溶液［3］；對于需限制液體量者，萬古霉素終質(zhì)量濃度可超過10 g/L［6］。

1.3.4管理指標(biāo)

萬古霉素為特殊使用級抗菌藥物，需高級職稱醫(yī)師處方；特殊情況可越級使用，緊急使用處方量應(yīng)不高于24 h，并要求有抗菌藥物特殊用藥申請或病程中有記錄（含副高及以上醫(yī)師查房意見、會診意見等）。

1.3.5相互作用

萬古霉素在pH 3～5條件下穩(wěn)定，故不宜與堿性藥物合并輸注，包括氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉及堿性溶液；由于萬古霉素有潛在腎損危害，一般不應(yīng)與具有腎損害的其他藥物合用，包括利尿藥、氨基苷類抗菌藥物；萬古霉素為陽離子藥物，一般不宜與其他經(jīng)腎小管、排泄陽離子的藥物合用，如二甲雙胍；萬古霉素與華法林合用時會影響凝血酶原時間，增大出血風(fēng)險，與麻醉藥合用時，可能引起血壓下降，必須合用時，兩藥應(yīng)分瓶滴注，并減緩萬古霉素滴速，注意觀察血壓［3］。

符合《原則》《共識》中聯(lián)合用藥指征。

1.3.7監(jiān)測用藥（實驗室檢查）

萬古霉素具一定腎、耳毒性，臨床中不需要常規(guī)進行血藥濃度監(jiān)測，但以下情況者建議常規(guī)做血藥濃度監(jiān)測（TDM）以保證安全性和有效性：應(yīng)用大劑量萬古霉素來維持血藥谷濃度在15～20 mg/L并且長療程治療；腎功能不全（包括接受透析治療）、老年人、新生兒等特殊群體；合用其他耳腎毒性藥物；嚴(yán)重感染；伴有病理性肥胖；分布容積有波動。同時，注意聽力改變，必要時應(yīng)監(jiān)測聽力。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以臨床療效作為主要判定依據(jù)。臨床療效判斷分為臨床治愈/好轉(zhuǎn)、臨床無效及無法評價。

2　結(jié)果

2.1使用科室分布情況

78例患兒中，8例患兒在2個不同的就診科室使用萬古霉素，1例患兒在3個不同的就診科室使用萬古霉素。血液科、兒科重癥監(jiān)護室、新生兒重癥監(jiān)護室、外科監(jiān)護室使用占比較大。見表1。

2.2兒童使用萬古霉素處方點評匯總

根據(jù)點評依據(jù)逐一點評處方，主要不合理項目為給藥頻次、未進行血藥濃度監(jiān)測、給藥濃度等。見表2。

3　討論

萬古霉素用藥包括預(yù)防用藥和治療用藥，經(jīng)驗治療用藥中有1例患者在肺炎恢復(fù)期使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和阿奇霉素效果不佳的情況下，考慮需加強抗革蘭陽性菌治療選用萬古霉素，選擇起點過高。

我院治療用藥前微生物送檢率為84.11%，達到衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號文件規(guī)定“接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%的要求”。合理使用抗生素需要明確致病菌及其藥物敏感性才能正確掌握用藥指征，最有效的方法是以細菌學(xué)為診斷依據(jù)，并通過藥物敏感性試驗選擇合適的抗生素［7］，而臨床由于時間和感染程度等原因，常需要在未確定致病菌時采取經(jīng)驗治療。經(jīng)驗治療可及時控制病程達到治療目的，但也會產(chǎn)生藥物選擇不當(dāng)或選擇起點過高等情況，故應(yīng)重視藥物敏感性試驗，根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果調(diào)整抗生素的使用方案。本次點評抽取的病例中經(jīng)驗用藥比例較大，而微生物檢測結(jié)果陽性率較低，建議臨床醫(yī)師在保證送檢率的基礎(chǔ)上，加強對送檢標(biāo)本質(zhì)量等環(huán)節(jié)重視，從而提高藥物敏感性試驗陽性率，減少經(jīng)驗用藥，促進合理用藥。

由表2可見，萬古霉素用法用量不合理有給藥頻次不合理（2.80%）和單次劑量過大（0.93%）。給藥頻次不合理主要為新生兒，都是日齡為1周～1個月采用每12 h 1次給藥不合理。根據(jù)專家共識要求，該年齡給藥頻次為每8 h 1次，以保證達到有效萬古霉素殺菌濃度。單次劑量過大易造成峰濃度偏高，更易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。由于我院尚未開展萬古霉素用藥的血藥濃度監(jiān)測，因此建議嚴(yán)格按照藥品說明書推薦劑量給藥。

表1　萬古霉素使用科室分布

表2　兒童使用萬古霉素處方點評結(jié)果匯總

點評的病歷中大部份溶劑為（4∶1）葡萄糖氯化鈉注射液（92.52%）。萬古霉素成品為鹽酸萬古霉素，在pH 3～5酸性環(huán)境中穩(wěn)定，2010年版《中國藥典（二部）》規(guī)定，葡萄糖氯化鈉注射液pH為3.5～5.5，符合鹽酸萬古霉素穩(wěn)定的pH范圍。因兒童腎功能發(fā)育尚不完全，對氯化鈉負荷較小，適于用高糖低鈉葡萄糖氯化鈉溶液治療，且葡萄糖還可補充熱能等，因此本處方點評中把選用（4∶1）葡萄糖氯化鈉注射液作為溶劑的處方視為合理處方。

藥品說明書中要求萬古霉素輸注時最終濃度低于5 g/L，《馬丁代爾藥物大典》［6］中指出，盡管會增加不良反應(yīng)發(fā)生的危險，對需限制液體量的患者，萬古霉素終濃度可超過10 g/L。點評結(jié)果中給藥濃度超過5 g/L 20例（18.69%），其中16例為ICU用藥，2例診斷為先天性心臟病，因ICU用藥和先天性心臟病患兒在必要時需控制液體量，且給藥濃度超過5 g/L時給藥途徑多數(shù)為泵注，能較好的控制輸液速度等［8］，提高輸液安全率，因此點評時認為其溶劑用量合理；另外2例用藥診斷分別為絞傷和燙傷，病程中并未記錄需要控制體液量，且患兒年齡較小，輸注給藥濃度太高更易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，點評時認為其溶劑用量不合理，建議給藥時注意提高萬古霉素稀釋濃度。

萬古霉素與其他藥物聯(lián)用方面，未發(fā)現(xiàn)明顯相互作用不合理處方。點評時發(fā)現(xiàn)有少數(shù)重癥監(jiān)護使用萬古霉素時因液體攝入大于排出或排出量很少時臨時使用呋塞米注射劑，呋塞米會導(dǎo)致萬古霉素血濃度降低，且同屬于耳毒性藥物，必須合用時應(yīng)慎重給藥，必要時監(jiān)測萬古霉素血藥濃度和患兒聽力情況。

本次點評中，聯(lián)合用藥情況普遍，單獨用藥12例（11.21%），聯(lián)合用藥95例（88.79%），聯(lián)用的有二聯(lián)、三聯(lián)和四聯(lián)及以上用藥，分別為73例、19例和3例。二聯(lián)用藥較多的是與美羅培南、亞胺培南/西司他汀或頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉合用，增加抗菌譜并增強抗菌作用。2例聯(lián)合使用了甲硝唑抗厭氧菌感染。白血病化學(xué)治療后、敗血癥、嚴(yán)重感染、腦炎等患兒因病情嚴(yán)重或免疫功能抑制存在真菌感染可能，懷疑存在或藥檢結(jié)果顯示存在真菌感染，加用了抗真菌藥物如氟康唑和卡泊芬凈等，未發(fā)現(xiàn)明顯的聯(lián)合用藥不合理情況。

隨著萬古霉素純度的提高，萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系已經(jīng)明確，臨床不需要常規(guī)進行血藥濃度監(jiān)測，但對某些特定人群仍建議常規(guī)做血藥濃度監(jiān)測。萬古霉素點評結(jié)果顯示需做血藥濃度監(jiān)測，而實際用藥中未監(jiān)測的有11例，主要為早產(chǎn)兒及新生兒。我院作為兒童?？漆t(yī)院，該藥物主要使用對象為新生兒、早產(chǎn)兒等特殊人群或有嚴(yán)重感染的患者，血藥濃度監(jiān)測十分必要，可在使血藥濃度維持在安全有效的范圍內(nèi)，保證用藥的安全性和有效性的同時，減少耐藥菌產(chǎn)生的幾率。

臨床結(jié)果顯示治愈/好轉(zhuǎn)的有58例（74.36%），臨床無效的有4例（5.13%）。不良反應(yīng)方面，1例患兒靜脈滴注過程中全身瘙癢，顏面及頸部皮膚發(fā)紅，有2例患兒出院時聽力篩查雙耳未通過，提示有耳損傷。有5例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，均為聯(lián)合用藥，聯(lián)用藥物有碳青霉烯類、頭孢菌素和青霉素類，4例經(jīng)護肝治療等及時對癥處理后好轉(zhuǎn)。建議在聯(lián)合用藥時，對于聯(lián)合可能有肝損傷的藥物進行肝功能監(jiān)測。

隨著抗菌藥物耐藥率的逐年增加，萬古霉素仍為許多耐藥的革蘭陽性球菌引起的嚴(yán)重感染的一線藥物，尚無更好的替代藥物，特別是對MRSA等引起的感染［1］。萬古霉素作為特殊使用級抗菌藥物，臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、用法用量等，謹慎合理用藥，防止不良反應(yīng)和耐藥性的產(chǎn)生。藥師需嚴(yán)格審核處方，開展處方點評工作，加強此類藥物的藥學(xué)監(jiān)護，并將點評結(jié)果定期向臨床部門反饋，形成正向反饋調(diào)節(jié)作用，促進此類藥物的合理使用。

［1］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專家共識［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（10）：734-737.

［2］徐小平，高霞，池曉霞，等.葡萄球菌屬和腸球菌屬耐藥性監(jiān)測［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006（16）：324-427.

［3］黃仲義，肖永紅，張菁，等.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）［J］.中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-564.

［4］陳盛新，欒智鵬，蒯麗萍，等.非外科手術(shù)預(yù)防用抗感染藥物的使用指南［J］.藥學(xué)實踐雜志，2006，24（2）：123-127.

［5］萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組.萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識［J］.中華傳染病雜志，2012，20（11）：641-644.

［6］斯威曼.《馬丁代爾藥物大典》［M］.李大魁，譯.第37版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2014：339-341.

［7］2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案［Z］.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號.

［8］佟建敏，李占山.淺析輸液泵的規(guī)范化管理與用藥安全［J］.中國藥師，2010，13（2）：282-284.

Review and Analysis of Vancomycin Usage in Pediatric Patients

Gao Peng，Liu Yin，Yang Jufei，Ma Lina，Wang Yumei
（Children′s Hospital Affiliated to Zhejiang University，Hangzhou，Zhejiang，China310003）

ObjectiveTo evaluate the application of vancomycin and to promote the safe，effective and rational use of vancomycin. M ethodsThe medical records during the first quarter of 2014 of pediatric patients were summarized.78 cases were who had used vancomycin were randomly selected to review and analyze the drug indications，usage，dosage，prescription management，therapeutic drug monitoring（TDM）etc，according to The Guidance of Special Comments on Prescription in Beijing Medical Institutions（Trial）and The Guiding Principle of Clinical Use of Antibacterials and The Chinese Expert Consensus for Clinical Application of Vancomycin（2011 Edition）.ResultsThe use of vancomycin was basically reasonable in indications，dissolvent selection and interactions，etc.，and the main irrational use was reflected in medication frequency，TDM，drug concentration，etc.ConclusionPharmacists should strengthen review and pharmaceutical care in order to promote the rational use of such drugs.

vancomycin；children；special comment；rational drug use

R969.3；R978.1；R451

A

1006-4931（2016）15-0083-04

根據(jù)《北京市醫(yī)療機構(gòu)處方專項點評指南（試行）》、藥品說明書（禮來蘇州制藥有限公司，2014年7月28日）、原衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（簡稱《原則》）、《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）》（簡稱《共識》）［3］等制訂點評依據(jù)，收集患者的基本資料、用藥情況、相關(guān)實驗室檢查結(jié)果及治療過程的癥狀、體征等。

（2016-02-20）