以色素脫失斑為首發(fā)表現(xiàn)的嬰幼兒結(jié)節(jié)性硬化癥12例分析

肖媛媛 邢嬛 徐教生 馬琳

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

·論著·

以色素脫失斑為首發(fā)表現(xiàn)的嬰幼兒結(jié)節(jié)性硬化癥12例分析

肖媛媛 邢嬛 徐教生 馬琳

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

目的 探討無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嬰幼兒結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床特點(diǎn)。方法 分析12例嬰幼兒期結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的臨床表現(xiàn)，同時(shí)對(duì)其中5例進(jìn)行反射式共聚焦顯微鏡檢查，2例進(jìn)行皮膚活檢組織病理檢查及電鏡檢查。結(jié)果 12例患兒就診年齡2～18個(gè)月，中位數(shù)8.6個(gè)月。在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀前，多表現(xiàn)為色素脫失斑、側(cè)腦室室管膜下結(jié)節(jié)/腦室壁結(jié)節(jié)、心臟橫紋肌瘤和腎臟多發(fā)囊腫。5例行反射式共聚焦顯微鏡檢查，結(jié)果均表現(xiàn)為色素環(huán)結(jié)構(gòu)完整，無(wú)缺失，折光變暗，邊緣不清晰。組織病理檢查：基底細(xì)胞色素顆粒及黑素細(xì)胞局灶減少；電鏡檢查：基底層黑素細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)正常數(shù)量黑素顆粒。結(jié)論 嬰幼兒期的結(jié)節(jié)性硬化在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀前，主要表現(xiàn)為色素脫失斑，臨床上易與白癜風(fēng)相混淆，反射式共聚焦顯微鏡檢查結(jié)果可以作為與色素減退類疾病相鑒別的依據(jù)之一。

結(jié)節(jié)性硬化癥；嬰兒；色素沉著不足；白癜風(fēng)；顯微鏡檢查，共焦

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種多系統(tǒng)受累的神經(jīng)皮膚綜合征，是少數(shù)依靠臨床表現(xiàn)就能診斷的遺傳性疾病之一，但對(duì)于0～2歲、未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀、僅有色素脫失斑的TSC患兒，則容易誤診?，F(xiàn)對(duì)近3年收集的12例以色素脫失斑為首發(fā)表現(xiàn)的嬰幼兒TSC進(jìn)行分析。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2012年3月至2015年2月在北京兒童醫(yī)院皮膚科門診就診的12例TSC患兒（表1）。男6例，女6例。就診年齡2～18個(gè)月。12例家族中均無(wú)TSC史。12例患兒均因全身散在色素脫失斑就診皮膚科門診，其中5例在他院診斷為白癜風(fēng)。

二、方法

1.輔助檢查：12例患兒做頭顱CT或MRI檢查，并同時(shí)進(jìn)行心臟B型超聲檢查，其中10例行腎臟B型超聲檢查。因患兒難以配合，均未進(jìn)行眼底檢查。12例就診前均無(wú)抽搐表現(xiàn)，未行腦電圖檢查。2例進(jìn)行白斑處皮損組織病理檢查及電鏡檢查。5例進(jìn)行白斑處及正常皮膚處反射式共聚焦顯微鏡檢查。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用2012年國(guó)際結(jié)節(jié)性硬化癥聯(lián)盟制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。遺傳學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：在正常組織中檢測(cè)到TSC1或TSC2有意義的突變，即可明確診斷。若檢測(cè)結(jié)果為陰性，不能除外結(jié)節(jié)性硬化的診斷。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要指征：①色素脫失斑（≥3個(gè)，直徑≥5 mm）；②面部血管纖維瘤（≥3個(gè)）或額部斑塊；③非創(chuàng)傷性指甲或甲周纖維瘤（≥ 2個(gè)）；④鯊魚(yú)皮樣斑；⑤多發(fā)性視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤；⑥皮質(zhì)發(fā)育不良：包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)放射狀遷移線；⑦側(cè)腦室室管膜下結(jié)節(jié)；⑧室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩淋巴管肌瘤?。?1○血管平滑肌脂肪瘤。次要指征：①“Confetti”皮損損害（碎紙屑樣白斑）；②牙釉質(zhì)小凹（≥3個(gè)）；③口腔纖維瘤（≥2個(gè)）；④視網(wǎng)膜無(wú)色性斑塊；⑤多發(fā)性腎囊腫；⑥非腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤。明確診斷：2個(gè)主要指征或1個(gè)主要指征加2個(gè)次要指征?？赡茉\斷：1個(gè)主要指征或2個(gè)次要指征。其中僅有主要指征中10及11，無(wú)其他指征，不能明確診斷。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

1.皮膚表現(xiàn)：12例均可見(jiàn)全身散在3處以上的色素脫失斑，無(wú)明顯節(jié)段性分布，邊界清楚（表1，圖1、2）。12例均未見(jiàn)鯊魚(yú)皮樣斑、面部血管纖維瘤及甲周纖維瘤。

2.癲癇發(fā)作：患兒來(lái)自本院皮膚科，就診前均未出現(xiàn)過(guò)癲癇發(fā)作。

3.神經(jīng)精神發(fā)育狀態(tài)：12例就診前均未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)及神經(jīng)發(fā)育障礙。

二、輔助檢查結(jié)果

頭顱CT或MRI檢查：2例CT顯示室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀鈣化灶（圖3）。5例MRI顯示腦室壁多發(fā)小結(jié)節(jié)狀稍短T1短T2信號(hào)影（圖4），其中3例還同時(shí)顯示腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)長(zhǎng)T2信號(hào)。4例MRI顯示腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀短T1短T2信號(hào)，其中1例同時(shí)顯示腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)。另1例患兒同時(shí)行頭顱CT及MRI檢查，CT示左頂葉腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)點(diǎn)狀高密度灶，MRI示雙側(cè)大腦半球皮層下白質(zhì)內(nèi)長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)。

其他檢查：12例中有4例出現(xiàn)心臟多發(fā)橫紋肌瘤。10例經(jīng)超聲檢查的患兒中6例多囊腎，1例雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，其余3例正常。2例行皮膚活檢，組織病理結(jié)果顯示：表皮輕度角化過(guò)度，棘層略增厚，基底細(xì)胞色素顆粒及黑素細(xì)胞局灶減少，真皮血管周圍少量淋巴、組織細(xì)胞浸潤(rùn)（圖5）；電鏡檢查結(jié)果顯示：基底層黑素細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)正常數(shù)量黑素顆粒（圖6）。5例共聚焦顯微鏡檢查均顯示：白斑處與正常皮膚處相比較，前者色素環(huán)結(jié)構(gòu)完整，無(wú)缺失。折光變暗，邊緣不清晰（圖7）。

圖1 1例患兒右上肢見(jiàn)大片色素脫失斑 圖2 1例患兒軀干可見(jiàn)4處色素脫失斑，呈現(xiàn)柳葉形改變 圖3 1例患兒頭顱CT顯示多發(fā)結(jié)節(jié)狀鈣化灶 圖4 1例患兒頭顱MRI顯示雙側(cè)腦室壁多發(fā)小結(jié)節(jié)狀稍短T1短T2信號(hào)

討 論

圖5 皮損組織病理檢查 表皮輕度角化過(guò)度，棘層略增厚，基底細(xì)胞色素顆粒及黑素細(xì)胞局灶減少，真皮血管周圍少量淋巴、組織細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×200） 圖6 基底層黑素細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)正常數(shù)量黑素顆粒，箭頭所指為黑素顆粒（×6 000） 圖7 皮膚反射式共聚焦顯微鏡檢查 黑素細(xì)胞數(shù)量減少，亮度減低，黑素分布均勻，皮損區(qū)與正常皮膚分界區(qū)常不清晰（箭頭所指為色素環(huán)）

TSC可累及全身多個(gè)臟器，包括腦、皮膚、腎、眼及心臟等器官，不同患者之間可能存在著不同的臨床表現(xiàn)。以往認(rèn)為TSC表現(xiàn)為特征性三聯(lián)征：癲癇、智力低下和面部血管纖維瘤［2］。但是，多項(xiàng)研究顯示，在<5歲的TSC患兒中，色素脫失斑是其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率高達(dá)90%，而且多為患兒的首發(fā)癥狀［3］。因此對(duì)于<2歲，未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，僅有色素脫失斑的TSC而言，皮膚科醫(yī)師應(yīng)與其他色素減退性疾病相區(qū)別。本組患兒均以色素脫失斑為主要癥狀就診，就診前均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作或者神經(jīng)精神發(fā)育狀態(tài)異常的狀況，臨床上極易與白癜風(fēng)混淆。部分學(xué)者認(rèn)為，兩者的區(qū)別在于以下4點(diǎn)：結(jié)節(jié)性硬化癥的白斑①常在出生時(shí)即存在；②數(shù)目3個(gè)或3個(gè)以上；③大小和顏色不易改變；④伴有其他表現(xiàn)如癲癇［4］。但從本組患兒的表現(xiàn)看，僅有5例患兒為出生后即有色素脫失斑，且有3例為生后2個(gè)月才開(kāi)始出現(xiàn)。3例患兒色素脫失斑的面積、大小隨年齡增大而增大、增多。本組患兒就診前均未出現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化癥的神經(jīng)癥狀表現(xiàn)。以上3點(diǎn)均與文獻(xiàn)中分析不符。故不能僅靠此4點(diǎn)來(lái)將兩種疾病鑒別開(kāi)，還需要一些特殊的輔助檢查，包括Wood燈檢查、偏振光皮膚鏡、反射式共聚焦顯微鏡檢查及相應(yīng)的影像學(xué)檢查。Wood燈下，白癜風(fēng)呈現(xiàn)白堊色改變，而結(jié)節(jié)性硬化癥的白斑則顯示為灰白色。偏振光皮膚鏡檢查，白癜風(fēng)毛囊周圍色素殘留是其區(qū)別于其他色素減退性疾病的特點(diǎn)之一，而結(jié)節(jié)性硬化癥不存在這個(gè)表現(xiàn)［5］。在反射式共聚焦顯微鏡檢查中，穩(wěn)定期白癜風(fēng)區(qū)域可見(jiàn)色素環(huán)完全缺失，交界處界限清晰，白斑周邊正常皮膚色素環(huán)完整，折光明亮［6］。而結(jié)節(jié)性硬化癥患兒白斑顯示色素環(huán)結(jié)構(gòu)完整，無(wú)缺失，折光變暗，邊緣不清晰。白癜風(fēng)患者多數(shù)情況下，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累，而結(jié)節(jié)性硬化癥則表現(xiàn)為多系統(tǒng)改變，其中顱內(nèi)多以側(cè)腦室室管膜下結(jié)節(jié)或室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等為主要表現(xiàn)［7］，心臟多以橫紋肌瘤為主要表現(xiàn)［8］，腎臟則以血管平滑肌脂肪瘤或囊腫為主要表現(xiàn)［9］。

本病在臨床上還需與無(wú)色素痣及脫色性色素失禁癥相鑒別。無(wú)色素痣皮損分布多為孤立型或節(jié)段型，極少見(jiàn)到全身散發(fā)者，大部分皮損邊緣不規(guī)則，呈現(xiàn)潑水樣外觀或鋸齒狀、卵石狀、羽毛狀。組織病理顯示表皮突變平，基底部色素減退，基底層噬色素細(xì)胞增多。電鏡下黑素小體數(shù)量減少，體積變小，染色變淺［10］。在反射式共聚焦顯微鏡檢查中，無(wú)色素痣的白斑區(qū)域基底細(xì)胞環(huán)大致存在，其上色素減少相對(duì)均勻，無(wú)明顯色素缺失區(qū)域，折光變?nèi)?，整體圖像較暗淡［11］。而結(jié)節(jié)性硬化癥的白斑為全身散發(fā)，無(wú)明顯節(jié)段式分布，典型皮損呈現(xiàn)灰白色刀尖狀外觀［12］。脫色性色素失禁癥以皮膚線狀、渦旋狀或斑狀色素減退斑為特征，常伴有神經(jīng)、骨骼等系統(tǒng)異常，其影像學(xué)改變無(wú)典型特征［13］，由此可與結(jié)節(jié)性硬化癥相鑒別。

綜上所述，對(duì)于出生或生后不久出現(xiàn)的、數(shù)量≥3個(gè)、每個(gè)直徑≥5 mm、呈現(xiàn)散發(fā)趨勢(shì)、表現(xiàn)為“刀尖狀、灰葉狀”色素脫失斑或色素減退斑的患兒，均應(yīng)警惕結(jié)節(jié)性硬化癥的可能。需要完善以下問(wèn)診及檢查：①詢問(wèn)患兒有無(wú)智力發(fā)育落后或抽搐史；②詢問(wèn)其3代家系中有無(wú)家族史及類似的皮膚表現(xiàn)、癲癇的情況；③完善相關(guān)眼科及口腔檢查及血壓監(jiān)測(cè)；④如有可疑神經(jīng)癥狀改變，應(yīng)行腦電圖及頭顱MRI或CT檢查，了解有無(wú)皮質(zhì)發(fā)育不良或側(cè)腦室室管膜下結(jié)節(jié)及室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；⑤每年進(jìn)行腹部MRI檢查，了解有無(wú)腎臟血管平滑肌脂肪瘤或囊腫，檢查腎功能；⑥進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，了解有無(wú)心臟橫紋肌瘤；心電圖檢查，了解有無(wú)傳導(dǎo)阻滯［14］。

治療方面，針對(duì)面部血管纖維瘤及甲周纖維瘤，可采取冷凍、手術(shù)切除及磨削治療，但治療后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)［15］。近期報(bào)道，早期應(yīng)用強(qiáng)脈沖光治療面部血管纖維瘤，可起到明顯效果［16］。更新的研究顯示，外用雷帕霉素及其衍生物可以有效緩解面部血管纖維瘤的生長(zhǎng)，并促進(jìn)其消退［17］。近期有學(xué)者也嘗試外用雷帕霉素治療色素脫失斑，而其他皮膚改變的治療方案，仍在研究當(dāng)中。

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Analysis of tuberous sclerosis initially manifested as hypomelanotic macules in 12 infants

Xiao Yuanyuan,Xing Huan,Xu Jiaosheng,Ma Lin

Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China

Objective To investigate clinical characteristics of tuberous sclerosis（TSC）without nervous system abnormalities in infants.Methods Clinical manifestations of 12 infants with TSC were analyzed.Reflectance confocal microscopy（RCM）was performed in 5 of the 12 infants.Two patients underwent histopathological examination and electron microscopic examination.Results The age at first clinic visit for TSC ranged from 2 to 18 months（median,8.6 months）among these patients.Before occurrence of nervous symptom,TSC mainly manifested as hypomelanotic macules,nodules in the subependymal layer or walls of lateral ventricles of the brain,cardiac rhabdomyoma and multiple renal cysts.RCM revealed intact dermal papillary rings with low reflectivity and obscure boundaries in 5 infants.Histopathological examination showed a local decrease in melanocytes and pigment granules in basal cells.Electron microscopic examination showed a normal number of melanin granules in the cytoplasm of melanocytes in the basal layer.Conclusions Before appearance of nervous system abnormalities,TSC mainly manifests as hypomelanotic macules in infants,and is easily confused with vitiligo in clinic.RCM examination may serve as a useful method to distinguish infant TSC from hypopigmented diseases.

Tuberous sclerosis;Infant;Hypopigmentation;Vitiligo;Microscopy,confocal

Xing Huan,Email:xinghuan63@aliyun.com

邢嬛，Email：xinghuan63@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.009

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)（ZYLX201601）

Fund program:Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support（ZYLX201601）

2015-07-24）

（本文編輯：吳曉初）