射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤臨床初步應用探討*

張余飛　康靜波*　溫居一　杜　銳　張新紅

射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤臨床初步應用探討*

張余飛①②康靜波①②*溫居一②杜銳②張新紅②

目的：回顧性評價射波刀聯(lián)合貝伐珠單抗治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性。方法：選取20例復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者，所有患者確診膠質(zhì)瘤后均經(jīng)標準手術(shù)治療和后續(xù)同步輔助放射治療+替莫唑胺化療，射波刀治療劑量為20～37 Gy/次，治療4～6次，貝伐珠單抗劑量為5 mg/kg，每2周治療1次；評估治療期間、治療后1個月的療效和不良反應，之后每間隔3個月評估1次。結(jié)果：射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療后1個月時有效率可達60%，中位無進展生存期（PFS）為6.7個月，1年生存率達45%，未出現(xiàn)4～5級不良反應。結(jié)論：射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤有較好的療效和較長的PFS，其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應無明顯增加。

膠質(zhì)瘤；復發(fā)；射波刀；貝伐單抗

［First-author’s address］ Navy General Hospital Clinical College， Anhui Medical University， Hefei 230032， China.

惡性膠質(zhì)瘤占顱腦腫瘤的40%～50%，是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，其預后極差，初治高級別膠質(zhì)瘤患者經(jīng)標準治療，即最大范圍切除腫瘤術(shù)后同步輔助放射治療和替莫唑胺化療后5年生存率仍＜10%，患者中位總生存期為12～15個月［1］。由于其浸潤性的性質(zhì)和對化療的相關(guān)抵抗性，在高級別膠質(zhì)瘤中難以實現(xiàn)長期的局部控制率，＞80%高級別腦膠質(zhì)瘤會在完成初始治療后的1年內(nèi)復發(fā)［2-4］。復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤的治療方式包括，再次手術(shù)、再程放射治療和選擇有限的全身化療方案，而立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）為其中有效的治療措施之一。

SBRT可提高復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的局部控制，其治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤有效并安全［5-6］。雖然放射治療通常被認為是破壞腫瘤血管，但可以通過缺氧誘導因子-1α介導的途徑刺激腫瘤血管生成［7］。因此，放射治療與抑制血管生成藥物相結(jié)合進行治療能夠達到較好的臨床效果。貝伐單抗是一種人源化的小鼠單克隆抗體，通過作用于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）達到抑制血管生成的作用，目前已被美國食品藥品監(jiān)管局批準用于結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌及復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的治療［8-9］。而在4級膠質(zhì)瘤中VEGF往往為高表達，但一般VEGF高表達的患者提示預后較差［10-11］。貝伐單抗聯(lián)合伊立替康治療復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤有效且不良反應?。?2-13］?；诖?，本研究回顧性評價射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的療效及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年3月至2014年10月在海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心行射波刀治療的20例復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者，其中男性5例，女性15例；男性與女性比例為1∶3，年齡32～74歲，平均年齡55.4歲。所有患者卡氏評分量表（Karnofsky performance scale，KPS）評分為70～90分，平均評分為78分。膠質(zhì)瘤WHO病理分級標準：Ⅲ級膠質(zhì)瘤5例，Ⅳ級膠質(zhì)瘤15例。所有患者均簽署射波刀以及貝伐單抗治療知情同意書。

1.2納入與排除標準

（1）納入標準：①病理診斷明確；②初治經(jīng)過手術(shù)及術(shù)后放射治療同步替莫唑胺化療標準治療的復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤；③僅行過1次放射治療，且距首次放療時間6個月以上；④KPS評分＞70；⑤血常規(guī)、肝腎功能及心肺功能正常，無嚴重基礎(chǔ)疾病；⑥射波刀治療后隨訪期≥3個月。隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征及影像學檢查結(jié)果、不良反應，隨訪期內(nèi)至少有一次可評估的MRI影像學檢查；⑦射波刀治療后未再采取手術(shù)等可能局部根治的治療方案。

（2）排除標準：①無病理診斷；②初治未按照手術(shù)及術(shù)后放射治療同步替莫唑胺化療標準治療；③已行調(diào)強放射治療2次以上；④KPS評分＜70；⑤有嚴重基礎(chǔ)疾??；⑥射波刀治療后隨訪期內(nèi)無可評估的MRI影像學檢查；⑦射波刀治療后采取了手術(shù)等可能局部根治的治療方案。

1.3儀器設(shè)備與藥物

采用美國Accuray公司生產(chǎn)的射波刀SBRT系統(tǒng)進行治療，治療中以6 MV直線加速器為放射源，在計算機的控制下由具有6個關(guān)節(jié)的機械臂實現(xiàn)非等中心、非共面、多角度以及聚焦式照射。貝伐單抗（上海羅氏制藥有限公司）。

1.4射波刀治療方法

（1）采用熱塑記憶型面膜固定。所有患者行定位CT掃描，患者平板床面熱塑膜固定，掃描范圍顱頂至鎖骨，掃描條件雙重可視范圍（dual field of view，DFOV）30 cm×30 cm，管電壓120 kV，管電流350 mA，層厚2 mm。患者經(jīng)MRI機行T1加權(quán)、T2加權(quán)增強掃描，掃描范圍為全顱，層厚3 mm。醫(yī)師結(jié)合CT和MRI定位圖像勾畫靶體積和危及器官，給定處方劑量及劑量限值。

（2）治療劑量為20～37 Gy/次，治療4～6次，處方等劑量線范圍為79%～88%。初次放射治療劑量均為60 Gy，再次放射治療總劑量為20～37 Gy，平均劑量為26.4 Gy，治療4～6次，平均治療5次；分次劑量為4～7.4 Gy，平均劑量為5.3 Gy；初次放射治療與再程放射治療間隔6～24個月，平均間隔8.2個月。10例患者在射波刀治療前開始靜脈輸注貝伐單抗，5例患者于治療過程中開始靜脈輸注貝伐單抗，5例患者于射波刀治療后開始靜脈輸注貝伐單抗。腫瘤直徑＜3 cm，射波刀的劑量分割為20～25 Gy/次，治療4～5次，腫瘤直徑＞3 cm，射波刀的劑量分割為25～37 Gy/次，治療4～5次。

（3）將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官推至射波刀的SGI服務器（版本C310）。在服務器上將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官加載至計劃數(shù)據(jù)庫。在計劃系統(tǒng)（版本2.0.1.0）上建立新計劃，采用六維顱骨追蹤（6D skull），選擇適合的擺位中心居中對齊，使得兩幅互為正交的參考射野的數(shù)字化重建影像（digitally reconstructed radiograph，DRR），圖像在前側(cè)和頂部各留1 cm左右的空隙。選擇大小恰當?shù)臏手逼鬟M行優(yōu)化計算，包繞95%以上靶體積的劑量作為處方劑量，兼顧總跳數(shù)（MU）以及射束數(shù)。經(jīng)主管醫(yī)師確認后方可形成可執(zhí)行計劃。

1.5貝伐單抗治療方法

在射波刀治療前對15例患者進行靜脈輸注貝伐單抗，對5例患者于治療過程中開始靜脈輸注貝伐單抗，劑量均為5 mg/kg，每2周1次，28 d為1周期，需完成4個周期。

1.6評價標準

（1）采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）［14］：瘤體最長徑總和全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR）；縮?。?0%維持4周為部分緩解（PR）；增加20%為疾病進展（PD）；非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD）。治療觀察近期療效指標為公式1、公式2：

遠期療效為無進展生存期（progression free survival，PFS）1年生存率。

（2）患者射波刀治療后3個月行增強MRI復查，評價近期療效并填寫癌癥患者生命質(zhì)量測定量表［FACT-G中文版（v4.0）］評估是否有生存質(zhì)量改善；治療觀察指標：生存質(zhì)量改善率。

（3）采用腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射損傷分級標準及研究和治療癌癥的歐洲組織（european organization research and treatment cancer，EORTC）晚期放射損傷分級標準評價放射反應［15］。藥物不良反應參照美國國家癌癥研究所通用不良反應評定標準第3版（NCICTCAE version 3），分為0～4級。

（4）隨訪自射波刀治療結(jié)束開始，截止至2015年9月31日，射波刀治療結(jié)束后1周、3個月時隨訪，以后每隔3個月隨訪1次，隨訪率100%。

1.7統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，生存率采用Kaplan Meier法計算、經(jīng)Log Rank（Mantel-Cox）檢驗，計數(shù)資料用率表示。

2　結(jié)果

2.1近期療效

射波刀治療后3個月復查MRI評價近期療效，按照療效評價標準，20例患者中CR為3例，PR為9例，SD為6例，PD為2例；治療有效率為60%，臨床受益90%。

2.2無進展生存期及1年生存率

中位PFS為6.7個月，1年生存率為45%，生存曲線如圖1所示。

圖1　射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療患者生存曲線圖

2.3生存質(zhì)量改善

射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療后3個月，患者自身感覺生存質(zhì)量改善率為66.7%（12/18），其中有2例患者未填寫生命質(zhì)量測定量表。

2.4不良反應

治療期間和治療后1周，患者出現(xiàn)不同程度的乏力、食欲不振及惡心等2～3級不良反應癥狀；均未觀察到4～5級不良反應。

（1）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：①出現(xiàn)3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應共5例，其中1例出現(xiàn)較嚴重的記憶力損害，占5%，4例出現(xiàn)腦水腫需住院輸注甘露醇及激素治療，占20%；②出現(xiàn)2級神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應共6例，占30%，表現(xiàn)為乏力納差。

（2）藥物不良反應：在輸注貝伐單抗后出現(xiàn)2級藥物不良反應高血壓2例，占10%；其中出現(xiàn)輕度皮膚瘀血1例，給予對癥治療可恢復正常；出現(xiàn)蛋白尿1例，占5%；見表1。

表1　治療中和治療后不良反應情況［例（%）］

3　討論

近年來的多項研究證實，分次立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy，HSRT）相對而言更安全有效，本研究使用HSRT取代SRS系統(tǒng)的原因為：①可以減少患者治療時間，減輕患者不適；②分次治療符合放射生物學原理；③可以治療更大體積的腫瘤而不增加急性或亞急性不良反應；④減少放射性腦壞死的發(fā)生率。

綜合治療在復發(fā)膠質(zhì)瘤中的應用越來越多，其中貝伐單抗用于復發(fā)膠質(zhì)瘤通常是與伊立替康聯(lián)合使用的［12-13］。此外，臨床上常用貝伐單抗治療難治性腦水腫，貝伐單抗臨床應用［16］中的主要不良反應有增加出血風險、高血壓及蛋白尿等，但單獨應用于復發(fā)膠質(zhì)瘤治療或聯(lián)合伊立替康治療膠質(zhì)瘤耐受性良好，顱內(nèi)出血發(fā)生率低。而利用SBRT治療復發(fā)膠質(zhì)瘤的相關(guān)報道也較多，但不良反應發(fā)生率一般均較高。Conti等［17］2012年報道，用SRS治療了23例復發(fā)膠質(zhì)瘤，中位劑量20 Gy，中位照射次數(shù)2次。12例聯(lián)合替莫唑胺（TMZ），11例單用SRS。中位生存期聯(lián)合組為12個月、單用SRS組為7個月。6個月PFS聯(lián)合組66.7%、單用SRS組18%。中位進展時間分別為7個月及4個月。多數(shù)患者出現(xiàn)了激素依賴。聯(lián)合組有1例放射性壞死（4.3%），有＞40%的患者出現(xiàn)了3級血液學毒性。Minniti等［18］報道，采用再放射治療劑量模式HSRT（30 Gy/5次）聯(lián)合化療治療復發(fā)惡性膠質(zhì)瘤，共有54例入組，HSRT同時及隨后應用了藥物TMZ治療。入組患者既往均經(jīng)標準的適形放射治療（60 Gy/30次）及輔助TMZ至12個周期，兩次放射治療間隔中位時間15.5個月。HSRT后中位生存12.4個月，1年及2年的生存率分別為53%及16%。中位PFS為6個月，1年、2年P(guān)FS率為24%及10%。腦壞死率高達7%。而HSRT聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤目前相關(guān)的研究較少。

貝伐單抗治療腦腫瘤的優(yōu)勢有直接抑制腫瘤相關(guān)血管生成，使腫瘤相關(guān)血管正常化，直接對抗高級別膠質(zhì)瘤中高表達VEGF的癌細胞，損壞膠質(zhì)瘤干細胞周圍的微血管，初治膠質(zhì)瘤聯(lián)合貝伐單抗的化療方案并無明顯延長患者生存期，而放射治療腦部腫瘤通常被認為是破壞腫瘤血管，但臨床前基礎(chǔ)研究表明，放射治療可以通過缺氧誘導因子-1α-介導的途徑刺激腫瘤血管生成。此外，放射性壞死組織中VEGF往往是高表達，而貝伐單抗不僅能有效抗腫瘤血管生成，而且還可有效減輕放射治療相關(guān)不良反應（放射性壞死，水腫等）［19-20］。因此，放射治療與貝伐單抗或許能達到更大的臨床獲益，Gutin等［21］報道，治療25例復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤放射治療前給予貝伐單抗10 mg/ kg，每2周1次，28 d為一個周期，用至腫瘤進展，并在第1周期的貝伐單抗后接受30 Gy/5次的HSRT，在高級別患者中有效率為50%，6個月PFS為65%，中位總生存為12.5個月，1年生存率54%。Cabrera等［22］報道的一項前瞻性臨床研究證實，SBRT聯(lián)合貝伐單抗治療15例復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者安全有效，僅1例患者出現(xiàn)3級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。與本診療中心其他未采用貝伐單抗聯(lián)合的射波刀治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者初步隨訪數(shù)據(jù)對比，聯(lián)合貝伐單抗有著更好的臨床癥狀改善率，更高的無病生存期，但總體生存期有無增加，尚待進一步隨訪數(shù)據(jù)對比。

綜上所述，射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤有較好療效和安全性，聯(lián)合TMZ、貝伐單抗等藥物或許會有更好的臨床獲益，但仍有諸多問題亟待解決：如放射治療的劑量分割模式、哪些患者是此種治療模式的獲益人群，治療的最佳劑量和療程是多少，哪些患者是嚴重毒性反應的高危人群，影響療效的預后因素有哪些，這些都需要進行更為深入的研究。故射波刀聯(lián)合貝伐單抗能否作為復發(fā)腦膠質(zhì)瘤補救治療方案尚需大型、隨機及多中心前瞻性研究證實。

［1］Bonner JA，Harari PM，Giralt J，et al.radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer：5-year survival data from a phase 3 randomised trial，and relation between cetuximab-induced rash and survival［J］.Lancet Oncol，2010，11（1）：21-28.

［2］Brandes AA，Tosoni A，F(xiàn)ranceschi E，et al.Recurrence pattern after temozolomide concomitant with and adjuvant to radiotherapy in newly diagnosed patients with glioblastoma：correlation with MGMT promoter methylation status［J］.J Clin Oncol，2009，27（8）：1275-1279.

［3］Milano MT，Okunieff P，Donatello RS，et al.Patterns and timing of recurrence after temozolomide-based chemoradiation for glioblastoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78（4）：1147-1155.

［4］McDonald MW，Shu HK，Curran WJ Jr，et al. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for glioblastoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（1）：130-136.

［5］Cengiz M，Ozyigit G，Yazici G，et al.Salvage reirradiaton with stereotactic body radiotherapy for locally recurrent head-and-neck tumors［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81（1）：104-109.

［6］Vargo JA，Wegner RE，Heron DE，et al. Stereotactic body radiation therapy for locally recurrent，previously irradiated nonsquamous cell cancers of the head and neck［J］.Head Neck，2012，34（8）：1153-1161.

［7］Moeller BJ，Cao Y，Li CY，et al.Radiation activates HIF-1 to regulate vascular radiosensitivity in tumors：Role of reoxygenation，free radicals，and stress granules ［J］.Cancer Cell，2004，5（5）：429-441.

［8］Kim KJ，Li B，Winer J，et al.Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo［J］.Nature，1993，362（6423）：841-844.

［9］Presta LG，Chen H，O'Connor SJ，et al.Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders［J］.Cancer Res，1997，57（20）：4593-4599.

［10］Salmaggi A，Eoli M，F(xiàn)rigerio S，et al. Intracavitary VEGF，bFGF，IL-8，IL-12 levels in primary and recurrent malignant glioma［J］.J Neurooncol，2003，62（3）：297-303.

［11］Lamszus K，Ulbricht U，Matschke J，et al.Levels of soluble vascular endothelial growth factor（VEGF）receptor 1 in astrocytic tumors and its relation to malignancy， vascularity，and VEGF-A［J］.Clin Cancer Res，2003，9（4）：1399-1405.

［12］Vredenburgh JJ，Desjardins A，Herndon JE，et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme［J］.J Clin Oncol，2007，25（30）：4722-4729.

［13］Desjardins A，Reardon DA，Herndon JE，et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent WHO grade 3 malignant gliomas［J］.Clin Cancer Res，2008，14（21）：7068-7073.

［14］楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準-RECIST［J］.循證醫(yī)學，2004，4（2）：90-111.

［15］殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學［M］.4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008：1350-1352.

［16］Cohen MH，Shen YL，Keegan P，et al.FDA Drug Approval Summary：Bevacizumab （Avastin（R））as Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme［J］. The Oncologist，2009，14（11）：1131-1138.

［17］Conti A，Pontoriero A，Arpa D，et al.Efficacy andtoxicity of CyberKnife re-irradiation and "dose dense"temozolomide for recurrent gliomas［J］.Acta Neurochirurgica，2012，154（2）：203-209.

［18］Minniti G，Scaringi C，De Sanctis V，et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy and continuous low-dose temozolomidein patients with recurrent or progressive malignant gliomas［J］.J Neurooncol，2013，111（2）：187-194.

［19］Lai A，Tran A，Nghiemphu PL，et al.Phase II study of bevacizumab plus temozolomide during and after radiation therapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme［J］.J Clin Oncol，2011，29（2）：142-148.

［20］Steiner HH，Karcher S，Mueller MM，et al. Autoocnne pathways of the vascular growth factor（VEGF）in gliblastoma multiforme；clinical relevance of radiation-induced increase of VEGF levels［J］.J Neurooncol，2003，66（1-2）：129-138.

［21］Gutin PH，Iwamoto FM，Beal K，et al.Safety and Efficacy of Bevacizumab With Hypofractionated Stereotactic Irradiation for Recurrent Malignant Gliomas［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75（1）：156-163.

［22］Cabrera AR，Cuneo KC，Desjardins A，et al. Concurrent stereotactic radiosurgery and bevacizumab in recurrent malignant gliomas：a prospective trial［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，86（5）：873-879.

The clinical application of cyberKnife combined with bevacizumab in the treatment of recurrent high-grade glioma

ZHANG Yu-fei， KANG Jing-bo， WEN Ju-yi， et al// China Medical Equipment，2016，13（10）:64-68.

Objective: This study was to evaluate the efficacy and safety of cyberknife combine with bevacizumab in the treatment of recurrent high-grade glioma. Methods: from May 2013 to October 2014， 20 cases of recurrent high-grade glioma patients were enrolled（treated initially with surgery followed by radiation therapy and concurrent/adjuvant temozolomide）， After prior treatment with standard radiation therapy patients with recurrent high-grade glioma received 20-37Gy/4-6Fx of cyberknife， patients also received bevacizumab （5 mg/kg intravenous） every 2 weeks of 28-day cycles until tumor progression . Toxicity and efficiency was assessed during treatment， and 1 months after cyberknife. Subsequently， patients were evaluated at 2- to 3-month intervals. Results: at 1 months after treatment，the total effective rate was 60%. OS 12 months were 45%， median PFS were 6.7 months. Grade 4 to 5 toxicities were not observed. Conclusion: Treatment of high-grade glioma with concurrent cyberknife and bevacizumab was efficacy and safety，not associated with excessive toxicity.

Glioma； Recurrent； Cyberknife； Bevacizumab

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.019

1672-8270（2016）10-0064-05

R816.1

A

2016-02-20

中華國際醫(yī)學交流基金會先聲抗腫瘤治療專項（CIMF-F-H001-S001）“恩度聯(lián)合化療治療腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤”

①安徽醫(yī)科大學海軍總醫(yī)院臨床學院 安徽 合肥 230032

②海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心 北京 100048

kjbnet@126.com

張余飛，男，（1992- ），碩士研究生。安徽醫(yī)科大學海軍總醫(yī)院臨床學院，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心，研究方向：腫瘤放射治療學。