Dubin-Johnson綜合征1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閆虎維, 李 德, 段毓瑋, 王秀根

(太原市中心醫(yī)院普通外科二組，太原 030001； *通訊作者，E-mail：rootwxg@163.com)

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Dubin-Johnson綜合征1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閆虎維, 李 德, 段毓瑋, 王秀根

(太原市中心醫(yī)院普通外科二組，太原 030001；*通訊作者，E-mail：rootwxg@163.com)

Dubin-Johnson綜合征; 高膽紅素血癥; 黃疸

Dubin-Johnson綜合征(DJS)又稱慢性特發(fā)性黃疸，由Dubin和Johnson于1954年首先報(bào)道[1]，是一種少見的以慢性持續(xù)性或間歇性黃疸為臨床特點(diǎn)的常染色體隱性遺傳病[2]。單純DJS臨床表現(xiàn)癥狀輕微，預(yù)后良好。DJS發(fā)病率低，臨床少見，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，現(xiàn)筆者將臨床所見1例DJS病例進(jìn)行報(bào)道并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以指導(dǎo)臨床。

1 病例資料

患者，女性，27歲，已婚，漢族。主因“間斷上腹部不適，伴腰背部酸困3年”入院。患者于2012年(24歲)始無明顯誘因出現(xiàn)上腹部不適，伴腰背部酸困不適，不伴發(fā)熱、乏力，不伴反酸、呃逆，不伴腹痛、腹瀉、便秘，無陶土便及瘙癢等，曾行腹部超聲檢查，診斷“膽囊結(jié)石”，間斷口服“金膽片，3次/d，5片/次”。2015年11月始出現(xiàn)間斷右上腹絞痛，向肩胛間區(qū)放射，伴惡心，不伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)，不伴腹脹及腹瀉，近期無體重減輕，為求診治入住我院。入院體格檢查：生命體征平穩(wěn)，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，皮膚色澤正常，雙側(cè)鞏膜輕度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦，未見腸型及蠕動(dòng)波，下腹部可見一長(zhǎng)約20 cm橫行手術(shù)瘢痕(既往剖宮產(chǎn)手術(shù)史)，腹軟，右上腹輕度壓痛，未及肌緊張及反跳痛，Murphy征陰性，肝、脾肋下未觸及，未觸及包塊，腸鳴音正常。余未及異常。

入院后完善相關(guān)輔助檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查示：血、尿、便常規(guī)均無異常；ALT 13.7 U/L，AST 13.8 U/L，GGT 16 U/L，ALP 21 U/L，TBIL 64.2 μmol/L，DBIL 41.6 μmol/L，IBIL 22.6 μmol/L，HBsAb(+)，HBsAg、anti-HBc、anti-HCV、梅毒抗體、艾滋抗體均陰性。腹部彩超示：膽囊形態(tài)正常，大小約7.8 cm×1.5 cm，壁毛糙增厚，囊內(nèi)可探及數(shù)個(gè)團(tuán)狀強(qiáng)回聲，較大者直徑約1.7 cm，后方伴聲影，移動(dòng)不明顯，膽總管不寬。核磁共振胰膽管造影(MRCP)：管道系統(tǒng)走形自然，肝內(nèi)、外膽管未見擴(kuò)張，膽總管直徑約0.6 cm，膽囊體積縮小，壁增厚，腔內(nèi)見結(jié)節(jié)樣充盈缺損影。

患者膽囊結(jié)石診斷明確，符合膽囊切除手術(shù)適應(yīng)證，完善術(shù)前準(zhǔn)備后，行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)。術(shù)中見(見圖1)：膽囊大小約7 cm×3 cm×2 cm，張力不高，膽囊壁增厚，表面明顯充血水腫，膽囊與周圍組織無明顯粘連，膽囊管寬約為0.2 cm，膽總管約為0.7 cm。肝臟呈棕黑色，質(zhì)軟，表面光滑。術(shù)中于肝尾葉留取一大小約1 cm×1 cm×0.5 cm的肝臟標(biāo)本送病理檢查。術(shù)后解剖見膽囊內(nèi)數(shù)枚黃綠色結(jié)石。

圖1 患者術(shù)中腹腔鏡下可見肝臟呈棕黑色

術(shù)后追問病史，患者訴自幼雙側(cè)鞏膜輕度黃染，無皮膚瘙癢等癥狀，否認(rèn)肝炎等傳染病史，否認(rèn)毒物接觸史。其父母、兄長(zhǎng)及兒子均無相似病史及癥狀，其父母及兄長(zhǎng)追查肝功，均未見異常。病理回報(bào)：肝小葉中央部肝細(xì)胞內(nèi)可見粗大棕褐色顆粒沉積(見圖2)。結(jié)合患者病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理檢查考慮診斷Dubin-Johnson綜合征(DJS)、膽囊結(jié)石。

患者術(shù)后恢復(fù)好，無發(fā)熱，正常飲食后未訴腹部不適，術(shù)后第5日復(fù)查肝功：ALT 32.9 U/L，AST19.8 U/L，GGT 22 U/L，ALP 16 U/L，TBIL 53.3 μmol/L，DBIL 58.0 μmol/L，IBIL 15.3 μmol/L。隨訪3月，患者除雙側(cè)鞏膜仍輕度黃染外無特殊不適。

圖2 患者術(shù)后病理組織切片

2 討論

自1954年Dubin和Johnson首先報(bào)道DJS以來，該病被陸續(xù)報(bào)道，目前認(rèn)為DJS是一種常染色體隱性遺傳病，與多元耐藥相關(guān)蛋白(MRP2)/小管多元特異性有機(jī)陰離子蛋白(cMOAT)基因突變有關(guān)。迄今已報(bào)道的Dubin-Johnson綜合征相關(guān)的MRP2基因突變多達(dá)20余種，突變類型繁雜，位點(diǎn)各異[2]?；颊叱Ｈ旧w位于10q24的MRP2基因發(fā)生突變導(dǎo)致肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素及其他非膽汁酸有機(jī)陰離子向毛細(xì)膽管排泄障礙[3-5]，結(jié)合膽紅素返流入血，從而引起血清結(jié)合膽紅素增高[6]，臨床表現(xiàn)為黃疸。該病癥狀輕微，以持續(xù)性或間歇性輕中度皮膚、鞏膜、小便發(fā)黃為主，可伴有腹痛、乏力、納差，肝脾腫大少見，無皮膚瘙癢。DJS患者實(shí)驗(yàn)室檢查：①肝功：結(jié)合膽紅素輕度增高；②磺溴酞鈉(BSP)試驗(yàn)：45 min的滯留量正?；蛘咻p度增高，但90 min和120 min的滯留量高于45 min時(shí)的數(shù)值；③肝內(nèi)糞卟啉代謝異常，尿糞卟啉第Ⅰ和第Ⅲ異構(gòu)體比例倒置；④口服膽囊造影劑膽囊不顯影或顯影很淡。肝臟活檢是診斷DJS的重要而有效的方法[7]。亦有學(xué)者傾向于無創(chuàng)檢查，Strassburg[8]不推薦肝活檢用于診斷，可以依據(jù)尿糞卟啉異構(gòu)體測(cè)定和肝酶正常的膽紅素特點(diǎn)診斷。該病病理表現(xiàn)為：半數(shù)患者肝臟腫大，肝臟呈暗黑色或墨綠色，肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大量棕褐色色素顆粒沉著，以小葉中央?yún)^(qū)居多[9]。色素顆粒被認(rèn)為可能是脂褐素或黑色素。臨床上，DJS診斷需要與病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、肝含鐵血紅素沉著癥、良性家族性復(fù)發(fā)性膽汁淤積癥及Rotor綜合征等疾病鑒別。對(duì)于單純DJS，并不需要特殊治療，預(yù)后良好，有報(bào)道稱口服避孕藥、妊娠、并發(fā)其他疾病、手術(shù)、飲酒及勞累可誘發(fā)DJS患者癥狀加重。DJS與膽囊結(jié)石之間相互作用尚無報(bào)道，亦難以確定。

本例患者以膽囊結(jié)石收住入院，入院檢查排除病毒性肝炎、溶血性黃疸及肝內(nèi)外梗阻引起的淤積性黃疸。評(píng)估患者一般情況及明確手術(shù)指征后行膽囊切除術(shù)，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝臟呈棕黑色，結(jié)合患者癥狀、體征、高膽紅素血癥、膽管無明顯擴(kuò)張及病理結(jié)果，考慮診斷DJS?；颊咴g斷口服金膽片治療，金膽片用于膽石癥的臨床治療[10]，鮮見引起藥物性肝損害的報(bào)道，根據(jù)藥物性肝損傷發(fā)病特點(diǎn)及病理特點(diǎn)可以排除金膽片引起藥物性肝損傷。病理結(jié)果回報(bào)符合DJS疾病特點(diǎn)。臨床工作中，對(duì)于反復(fù)以結(jié)合膽紅素升高為主而轉(zhuǎn)氨酶正常，又無膽管阻塞及其他肝病的情況應(yīng)及時(shí)肝臟穿刺活檢以確定是否為DJS[11]，考慮到肝穿刺活檢為有創(chuàng)檢查，可以先行膽囊造影、尿糞卟啉異構(gòu)體檢測(cè)以排除診斷。

[1] Dubin I,Johnson F.Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells:a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases[J].Medicine(Balimoret),1954,33(3):155-197.

[2] 康新迪,孫穎,溫曉玉，等.Dubin-Johnson綜合征1例報(bào)告[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(6):1175-1176.

[3] Paulusma CC,Kool M,Bosma PJ,etal.A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene cause the Dubin-Johnson syndrome[J].Hepatology,1997,25(6):1539-1542.

[4] Gao M,Loe DW,Grant CE,etal.Reconstitution of ATP-dependent leukotriene C4 transport by co-expression of both half-molecules of human multidrug resistance protein in insect cells[J].J Biol Chem,1996,271:27782-27787.

[5] Oude Elferink RPJ,Meijer DKF,Kuipers F,etal.Hepatobiliary secretion of organic compounds:molecular mechanisms of membrane transport[J].Biochim Biophys Acta,1995,1241:215-268.

[6] Uchiumi T,Tanamachi H,Kuchiwaki K,etal.Mutation and functional analysis of ABCC2/multidrug resistance protein 2 in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome[J].Hepatol Res,2013,43(5):569-575.

[7] 郭長(zhǎng)吉,林三仁,李益農(nóng)，等.腹腔鏡和肝活檢對(duì)Dubin-Johnson綜合征診斷的價(jià)值[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,32(2):128-130．

[8] Strassburg CP.Hyperbilirubinemia syndromes(Gilbert-Meulengracht,Crigler-Najjar,Dubin-Johnson,and Rotor syndrome)[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010,24(5):555-571.

[9] 向理科,羅子國(guó),李圓圓，等.Dubin-Johnson綜合征的病理學(xué)特征[J].中華肝臟病雜志,2000,8(1):45-47.

[10] 王娟.熊去氧膽酸配合金膽片治療慢性膽囊炎療效觀察[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志,2011,24(5):4.

[11] Zhou L,Liu C,Bai J,etal.Dubin-Johnson syndrome with cholecystolithiasis and choledocholithiasis[J].Int J Surg Case Rep，2013,4(7):587-588.

閆虎維，男，1986-02生，碩士，住院醫(yī)師，E-mail：huhuhuweiweiwei@163.com

2016-05-18

R596.1

B

1007-6611(2016)09-0877-02

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.024