1∶2個(gè)體匹配青年肺結(jié)核患者耐多藥臨床危險(xiǎn)因素分析

劉慧梅, 張瑞梅, 劉加彬, 王春穎, 席向宇, 張禮營

(徐州市傳染病醫(yī)院結(jié)核科,徐州 221000; *通訊作者,E-mail:doctorliu1979@163.com )

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1∶2個(gè)體匹配青年肺結(jié)核患者耐多藥臨床危險(xiǎn)因素分析

劉慧梅, 張瑞梅, 劉加彬, 王春穎, 席向宇, 張禮營

(徐州市傳染病醫(yī)院結(jié)核科,徐州 221000;*通訊作者,E-mail:doctorliu1979@163.com )

目的 探討青年肺結(jié)核患者耐多藥臨床危險(xiǎn)因素，為耐多藥早期預(yù)防提供臨床依據(jù)。 方法 采用1∶2個(gè)體匹配病例對照研究，隨機(jī)抽取2014-03～2016-03于徐州市傳染病醫(yī)院就診的年齡≤40歲青年肺結(jié)核患者耐多藥患者60例，同時(shí)篩選同期就診單純青年肺結(jié)核患者120例，收集兩組患者臨床資料，進(jìn)行危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示吸煙、空洞、病程、居住地、治療中斷、聯(lián)合用藥、高脂血癥、支氣管擴(kuò)張、營養(yǎng)不良、藥物不良反應(yīng)、HbA1c升高與青年肺結(jié)核患者耐多藥發(fā)生相關(guān)(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示存在空洞(OR=2.539，P=0.003)、存在營養(yǎng)不良(OR=2.751，P=0.013)、HbA1c值升高(OR=3.254，P=0.003)是青年肺結(jié)核患者耐多藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而居住地為城市(OR=0.299，P=0.022)是青年耐多藥發(fā)生的保護(hù)因素。 結(jié)論 青年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥現(xiàn)象是由多種因素共同所致，根據(jù)不同的危險(xiǎn)因素臨床上應(yīng)當(dāng)采取不同有效預(yù)防措施。

肺結(jié)核； 青年； 配對研究； 危險(xiǎn)因素

我國作為全球27個(gè)耐多藥結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家之一，耐多藥結(jié)核患者數(shù)量居全球第二位，全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示國內(nèi)結(jié)核病耐藥率約為46.5%，其中耐多藥發(fā)生率為17.1%[1,2]。耐多藥肺結(jié)核患者由于傳染期長、治療費(fèi)用高昂以及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率高，是控制結(jié)核病疫情的主要威脅之一。目前針對肺結(jié)核耐多藥的危險(xiǎn)因素研究主要集中于全人群，對青年肺結(jié)核患者耐多藥危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)較少[3,4]。近年來隨著肺結(jié)核發(fā)病率逐年上升，肺結(jié)核發(fā)展逐漸趨向年輕化、低齡化，為保證患者治療效果，促進(jìn)患者健康痊愈，臨床上對青年肺結(jié)核患者耐多藥臨床危險(xiǎn)因素的研究不容忽視。鑒于此，為了解徐州地區(qū)青年肺結(jié)核患者耐多藥現(xiàn)象發(fā)生的危險(xiǎn)因素，本研究采用1∶2個(gè)體匹配病例對照研究，對年齡≤40歲的青年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的臨床危險(xiǎn)因素因素進(jìn)行探討，為今后臨床預(yù)防措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

隨機(jī)抽取2013-03～2016-03就診于徐州市傳染病醫(yī)院結(jié)核病青年肺結(jié)核耐多藥患者60例，平均年齡(32.52±2.23)歲，其中男性32例，女性28例。以性別、年齡(±5歲)作為匹配因素，篩選同期就診單純性青年肺結(jié)核患者120例，平均年齡(31.28±3.61)歲，其中男性64例，女性56例。

1.2 研究方法

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病例組(耐多藥組)入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核診斷和治療指南(2001年修訂)》中關(guān)于肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②痰培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結(jié)果為結(jié)核分支桿菌復(fù)合群，同時(shí)藥敏試驗(yàn)檢測結(jié)果提示異煙肼和利福平同時(shí)耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往史信息缺失或無法溯源獲?。虎诰芙^參加本研究以及心智不全患者；③年齡>40歲。

對照組(非耐藥組)入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核診斷和治療指南(2001年修訂)》中關(guān)于肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②痰培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結(jié)果為結(jié)核分支桿菌復(fù)合群，同時(shí)藥敏試驗(yàn)檢測結(jié)果提示對抗結(jié)核藥物敏感。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往史信息缺失或無法溯源獲?。虎诰芙^參加本研究以及心智不全患者；③年齡>40歲。1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。1∶2個(gè)體匹配病例對照研究采用條件Logistic回歸模型，借助SPSS軟件中的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模塊進(jìn)行分析。分層Cox模型只估計(jì)協(xié)變量系數(shù)值，不估計(jì)基線風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)hoi(t)，該方法思路與配對;Logistic模型不關(guān)心常數(shù)項(xiàng)αi的大小，只計(jì)算系數(shù)值的思路一致。因此可以采用分層Cox模型命令擬合條件Logistic模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 青年肺結(jié)核耐多藥危險(xiǎn)因素單因素分析

青年肺結(jié)核耐多藥危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果顯示：吸煙、空洞、病程、居住地、治療中斷、聯(lián)合用藥、高脂血癥、支氣管擴(kuò)張、營養(yǎng)不良、藥物不良反應(yīng)、HbA1c升高與青年肺結(jié)核患者耐多藥發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 青年肺結(jié)核患者耐多藥危險(xiǎn)因素單因素分析

Table 1 Univariate factor analysis of risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

變量 BSEWaldPOR95%CI吸煙1.1340.32012.514<0.0013.1071.658-5.822飲酒0.1790.2320.5900.4421.1960.758-1.885空洞1.0210.23518.930<0.0012.7771.753-4.399貧血-0.3940.2592.3050.1290.6740.406-1.121病程0.8880.3635.9810.0142.4301.193-4.950居住地-0.7580.3624.3830.0360.4680.230-0.953合并AS0.4660.3951.3860.2391.5930.734-3.458合并DM0.4010.7810.2640.6081.4930.323-6.906合并SLE0.7000.4422.5100.1132.0130.847-4.784合并HBV0.0780.2160.1290.7191.0810.707-1.651BMI值-0.3710.2871.6720.1960.6900.393-1.211治療時(shí)間0.3470.3840.8160.3661.4140.667-3.000治療中斷0.7300.2916.2970.0122.0741.173-3.668聯(lián)合用藥2.0810.45221.201<0.0018.0113.304-19.424依從性差0.6560.3962.7530.0971.9280.888-4.187高脂血癥0.4910.2344.3810.0361.6331.032-2.586治療分類0.6350.4971.6370.2011.8880.713-4.995支氣管擴(kuò)張1.3400.30119.851<0.0013.8182.118-6.882營養(yǎng)不良1.0770.31411.7600.0012.9371.587-5.437藥物不良反應(yīng)1.2690.29418.641<0.0013.5561.999-6.324HbA1c升高1.1440.31113.512<0.0013.1391.706-5.776

2.2 青年肺結(jié)核患者耐多藥危險(xiǎn)因素多因素分析

條件Logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示：空洞(OR=2.539，P=0.003)、營養(yǎng)不良(OR=2.751，P=0.013)、HbA1c升高(OR=3.254，P=0.003)是青年肺結(jié)核患者耐多藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而居住地為城市是青年耐多藥發(fā)生的保護(hù)因素(OR=0.299，P=0.022，見表2)。

表2 青年肺結(jié)核患者耐多藥危險(xiǎn)因素多因素分析

Table 2 Multi factor analysis of risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

變量BSEWaldPOR95%CI空洞0.9320.3118.9550.0032.5391.379-4.674居住地-1.2070.5265.2630.0220.2990.107-0.839營養(yǎng)不良1.0120.4096.1350.0132.7511.235-6.127HbA1c升高1.1800.3958.9310.0033.2541.501-7.055

3 討論

2013年全球結(jié)核病報(bào)告顯示全球結(jié)核病耐多藥發(fā)生率連續(xù)3年沒有下降趨勢，2014年全球結(jié)核病報(bào)道指出全球約48萬人患耐多藥肺結(jié)核，我國作為耐多藥肺結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家之一，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)我國列為“特別引起警示的國家和地區(qū)”之一[6]。目前有關(guān)肺結(jié)核耐多藥危險(xiǎn)因素研究的文章較多，但受到結(jié)核病流行情況以及社會(huì)、經(jīng)濟(jì)水平的差異，不同地區(qū)研究結(jié)果存在區(qū)別。以往研究大多采用回顧性資料收集，容易導(dǎo)致信息缺失。本研究擬采用1∶2個(gè)體匹配的病例對照研究，對年齡≤40歲青年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討。條件Logistic回歸分析提示X線檢查有空洞、存在營養(yǎng)不良以及HbA1c值升高是青年肺結(jié)核患者耐多藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而居住地為城市是其保護(hù)因素。

劉榮梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者空洞數(shù)每上升一個(gè)等級，患耐多藥風(fēng)險(xiǎn)增加7.686倍，本研究研究發(fā)現(xiàn)青年肺結(jié)核患者合并空洞發(fā)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)是沒有合并空洞的3.501倍，支持上述結(jié)論?？斩丛斐煞谓Y(jié)核耐藥可能是由于空洞病灶機(jī)構(gòu)特殊，抗癆藥物不易滲入空洞，結(jié)核分支桿菌難以被消除，容易導(dǎo)致菌群突變，對抗結(jié)核藥物耐藥。因此對胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)空洞的青年肺結(jié)核患者，應(yīng)當(dāng)及時(shí)行藥敏試驗(yàn)，采用敏感藥物治療，預(yù)防耐多藥等現(xiàn)象發(fā)生。

汪學(xué)智等[8]研究結(jié)果表明營養(yǎng)不良肺結(jié)核患者外周血T淋巴細(xì)胞群CD3、CD4、CD8均明顯下降，肺結(jié)核患者細(xì)胞免疫受損程度與患者營養(yǎng)不良嚴(yán)重程度呈正相關(guān)趨勢。本次研究發(fā)現(xiàn)青年肺結(jié)核患者合并營養(yǎng)不良使得耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.751倍，推測其原因可能是由于一方面血清白蛋白作為評價(jià)肺結(jié)核患者營養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)，患者營養(yǎng)不良等現(xiàn)象發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致血清白蛋白水平下降，導(dǎo)致抗原抗體結(jié)合反應(yīng)和補(bǔ)體濃度下降，輔助性T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，吞噬細(xì)胞發(fā)生功能性障礙，對靶細(xì)胞的殺傷力下降，導(dǎo)致肺結(jié)核患者病灶范圍逐漸擴(kuò)大以及痰菌轉(zhuǎn)陽率增高，影響抗結(jié)核藥物治療效果，使得機(jī)體對抗結(jié)核藥物不再敏感，加大耐多藥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，患者營養(yǎng)不良容易造成抗結(jié)核藥物載體缺乏，從而不能保證抗結(jié)核藥物的有效濃度，影響痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收。以往大多數(shù)研究均集中于老年肺結(jié)核患者營養(yǎng)狀況研究，本次研究結(jié)果表明，較老年肺結(jié)核患者而言，青年肺結(jié)核患者受到經(jīng)濟(jì)壓力、工作壓力影響，經(jīng)常發(fā)生飲食安排不合理、作息不規(guī)律等現(xiàn)象，從而導(dǎo)致營養(yǎng)不良現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生。因此，在抗結(jié)核治療過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同樣重視對青年肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療過程中的營養(yǎng)支持，從而促進(jìn)患者健康恢復(fù)。

本次研究發(fā)現(xiàn)青年肺結(jié)核患者HbA1c值升高是發(fā)生耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HbA1c值升高使得耐多藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.254倍，與李劍鵬等[5]研究結(jié)果一致。推測其原因可能是由于HbA1c值升高容易造成機(jī)體出現(xiàn)低氧血癥，導(dǎo)致機(jī)體肺部缺氧，有利于結(jié)核分支桿菌生長。另外，HbA1c值升高提示機(jī)體血糖控制效果較差，而機(jī)體血糖過高時(shí)，機(jī)體組織容易產(chǎn)生胰島素抵抗等現(xiàn)象，進(jìn)而促使機(jī)體葡萄糖無氧代謝增強(qiáng)，乳酸和酮體在機(jī)體體內(nèi)蓄積產(chǎn)生酸性環(huán)境，適宜結(jié)核分支桿菌生長。因此，對于青年肺結(jié)核患者，同樣需要定期檢測HbA1c值，有利于及時(shí)采取相關(guān)措施預(yù)防耐多藥現(xiàn)象的發(fā)生。

此外，研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)居住地為城市是青年肺結(jié)核患者耐多藥發(fā)生的保護(hù)因素，其原因可能包括：①較城市人群而言，農(nóng)村青年肺結(jié)核患者受到家庭經(jīng)濟(jì)水平的制約，在結(jié)核病治療期間，可能會(huì)避免做例行常規(guī)的檢查，如X線以及肝功能檢查；②相較城市比較先進(jìn)的醫(yī)療水平，農(nóng)村醫(yī)療環(huán)境較差，醫(yī)療保健知識(shí)比較單薄，患者在治療期間可能存在服藥不規(guī)律、飲食安排不合理以及生活作息不規(guī)律等問題。因此，在后期的結(jié)核病治療過程中，有必要對于農(nóng)村結(jié)核病患者進(jìn)行結(jié)核病治療相關(guān)保健知識(shí)宣教工作，保證患者治療質(zhì)量。

綜上所述，影像學(xué)檢查結(jié)果提示存在空洞、發(fā)生營養(yǎng)不良以及HbA1c值升高是青年肺結(jié)核患者耐多藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而居住地為城市是青年耐多藥發(fā)生的保護(hù)因素。在今后的臨床工作中，有必要根據(jù)不同危險(xiǎn)因素的暴露情況，采用有針對性的治療措施預(yù)防耐多藥現(xiàn)象發(fā)生，促進(jìn)患者康復(fù)。

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A 1∶2 pair-matched study on risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

LIU Huimei*, ZHANG Ruimei, LIU Jiabin, WANG Chunying, XI Xiangyu, ZHANG Liying

(DepartmentofTuberculosisXuzhouInfectiousHospital,Xuzhou221000,China;*Correspondingauthor,E-mail:doctorliu1979@163.com)

ObjectiveTo explore the risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients, and provide clinical evidence for early prevention.MethodsA 1∶2 pair-matched case control study was conducted in Xuzhou Infectious Hospital from March 2014 to March 2016. A total of 60 young tuberculosis patients with multi-drug resistance, aged≤40 years, were collected, and 120 young patients with only tuberculosis were selected at the same period. The clinical data of all patients were collected and the risk factors were analyzed.ResultsUnivariate Logistic regression analysis showed that several factors increased the risk of multi-drug resistance in young patients with tuberculosis, including smoking, empty,duration, residence, treatment interruption, combination therapy, hyperlipidemia, bronchiectasis, malnutrition, adverse drug reactions and high HbA1c(P<0.05). Multivariate analysis results showed that several factors increased the risk of multi-drug resistance in young patients with tuberculosis, including hole(OR=2.539,P=0.003), malnutrition(OR=2.751,P=0.013), high HbA1c value(OR=3.254,P=0.003). In addition, living in city(OR=0.299,P=0.022) was the protective factors for drug resistance.ConclusionYoung tuberculosis patients combined with multi-drug resistance is caused by several risk factors, and the effective preventive measures should be taken according to different clinical risk factors.

tuberculosis; young; matched study; risk factors

徐州市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(KCI4SH056)

劉慧梅，女, 1979-07生，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:doctorliu1979@163.com

2016-06-16

R521

A

1007-6611(2016)09-0834-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.012