肉蓯蓉有效成分對神經(jīng)系統(tǒng)作用研究進展

孟勝喜，霍清萍

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200233

·綜述·

肉蓯蓉有效成分對神經(jīng)系統(tǒng)作用研究進展

孟勝喜，霍清萍

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200233

肉蓯蓉含有苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜苷等多種化學(xué)成分，其有效成分可以抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕缺血性腦損傷，治療阿爾茨海默病、帕金森病、血管性癡呆，改善學(xué)習(xí)記憶功能等。其對神經(jīng)系統(tǒng)的作用已經(jīng)越來越引起國內(nèi)外學(xué)者的重視。本文對肉蓯蓉有效成分在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用加以綜述。

肉蓯蓉；有效成分；神經(jīng)系統(tǒng)；綜述

肉蓯蓉，又稱大蕓、地精、金筍，有“沙漠人參”之譽，為列當(dāng)科植物肉蓯蓉Cistanche deserticola Y. C. Ma的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖，種類主要有肉蓯蓉、管花肉蓯蓉和鹽生肉蓯蓉等，具有保護神經(jīng)系統(tǒng)、提高免疫力、抗腫瘤及潤腸通便等多種功能，安全性非常高［1］。國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉的有效成分在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治方面發(fā)揮著越來越大的作用?，F(xiàn)將相關(guān)研究綜述如下。

1　主要化學(xué)成分

目前從肉蓯蓉中已分離和鑒定了近百種化學(xué)成分和微量元素，如苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜苷、木脂素苷、單糖、雙糖、多糖、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、三萜、甾醇及多元醇等。其中苯乙醇苷類（PhGs）成分含量最高，是肉蓯蓉屬植物的主要活性成分之一，也是我國藥典“肉蓯蓉”鑒別和含量測定的關(guān)鍵成分［2］。

1.1苯乙醇苷類化合物

PhGs是一類含有羥基、甲氧基取代苯乙基和羥基、甲氧基取代肉桂?；幕衔?，主要由咖啡酸、苯乙醇苷元和糖基3部分組成。其中，松果菊苷（ECH）和麥角甾苷是其主要成分，而ECH則是文獻記錄的第一個苯乙醇苷類化合物［3］。

1.2環(huán)烯醚萜及其苷類

環(huán)烯醚萜苷是肉蓯蓉屬植物主要成分之一，具有多種生物活性［2］。環(huán)烯醚萜類化合物是植物界廣泛分布的一類單萜，其結(jié)構(gòu)有環(huán)戊烷并吡喃，多以苷類形式存在。此類化合物可分為環(huán)烯醚萜苷、裂環(huán)烯醚萜、非苷環(huán)烯醚萜、聚合環(huán)烯醚萜等。

1.3其他

目前已從肉蓯蓉屬植物中分離出木脂素和木脂素苷；另外，肉蓯蓉中還有單萜苷、酚苷、生物堿、糖醇、甾醇、糖類、氨基酸、微量無機元素等［4］。

2　對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2.1抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡對于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育非常重要，與腦血管病和一些神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）等發(fā)病機制有密切關(guān)系，是這些疾病中神經(jīng)元死亡的共同機制。在神經(jīng)元的凋亡過程中，氧化應(yīng)激、線粒體膜電位下降尤為關(guān)鍵。

PhGs具有抗氧化作用，可對抗氧化應(yīng)激所造成DNA損傷、有效清除超氧陰離子和羥自由基，ECH可以抗活性氧自由基損傷［5］，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的生成和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）-3活性的升高，并維持線粒體膜電位的高能狀態(tài)，從而抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡［6］；ECH通過減少PC12細(xì)胞內(nèi)的活性氧簇（ROS）生成來抑制6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)［7］；ECH提高氧自由基清除能力，減輕腦組織脂質(zhì)過氧化損傷，減少腦缺血造成的凋亡細(xì)胞。管花苷B是從管花肉蓯蓉中分離的一種苯乙醇苷類化合物。Tubuloside B預(yù)處理可以將線粒體膜電位維持在正常狀態(tài)，降低 caspase-3活性、過氧化氫（H2O2）的毒性作用，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡［8］。

2.2減輕缺血性腦損傷

腦缺血再灌注損傷是一個復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)，與興奮性氨基酸（EAA）釋放增加、細(xì)胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)、能量障礙、免疫炎性反應(yīng)、自由基生成、一氧化氮（NO）大量釋放及凋亡基因激活等多個環(huán)節(jié)有關(guān)。

肉蓯蓉總苷（GCs）可降低大鼠腦缺血再灌注后腦組織中天冬氨酸的含量，調(diào)節(jié)大腦皮層EAA含量，保護缺血性腦損傷［9］。ECH可降低由腦缺血所致的紋狀體細(xì)胞外液中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的升高作用，改善腦缺血組織的損傷［10］；ECH還可降低腦缺血過程中紋狀體細(xì)胞外液中EAA類神經(jīng)遞質(zhì)，降低腦缺血后的梗死范圍，保護腦組織的缺血性損傷［11］；ECH也可以有效減少自由基的生成，提高腦組織的總蛋白含量、總抗氧化能力，降低乙酰膽堿酯酶活性和血清中白細(xì)胞介素-2的含量，保護腦神經(jīng)元［12］；ECH還能改善腦缺血后由于自由基損傷等因素造成的神經(jīng)損傷、細(xì)胞合成功能下降導(dǎo)致的酶的合成障礙，增加膽堿酯酶（AChE）活性，改善乙酰膽堿（ACh）的代謝狀況，增加 ACh含量，降低膽堿含量，恢復(fù)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)水平［13］。肉蓯蓉苯乙醇苷類成分中的類葉升麻苷可提高細(xì)胞存活率、降低細(xì)胞凋亡和活性氧的生成，抑制線粒體膜電位的降低、細(xì)胞色素C的釋放及 caspase-3的清除，從而對淀粉樣蛋白（Aβ）25-35導(dǎo)致的SH-SY5Y細(xì)胞毒性起到保護作用［14］。

2.3對阿爾茨海默病的作用

AD是一種以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損傷為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。其主要病理有膽堿能系統(tǒng)損傷、Aβ沉積、微管相關(guān)蛋白異常磷酸化、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、氧化應(yīng)激及鈣穩(wěn)態(tài)失衡等。

羅氏等［15］以三氯化鋁皮下注射小鼠制成 AD模型，發(fā)現(xiàn)GCs可增加腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量并使腦重系數(shù)增加，從而改善AlCl3所致學(xué)習(xí)記憶障礙。GCs膠囊可明顯改善患者的認(rèn)知能力、生活自理能力，減慢癡呆進展，從而治療AD［16］。含有大量的松果菊苷、類葉升麻苷的管花肉蓯蓉提取物可通過阻斷淀粉樣沉積、逆轉(zhuǎn)膽堿能和海馬多巴胺神經(jīng)元功能來改善Aβ1-42誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙［17］。

2.4對帕金森病的作用

PD是一種常見于中老年人群的神經(jīng)退行性疾病，其病理學(xué)特征是腦部紋狀體-黑體變性，胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征嗜酸性包涵體以及由此導(dǎo)致的紋狀體多巴胺（DA）含量降低。

肉從蓉提取物通過調(diào)控DNA損傷誘導(dǎo)基因153來抑制 1-甲基-4-苯基-吡啶離子（MPP+）介導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷［18］。苯乙醇總苷可顯著改善1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠PD模型的行為學(xué)特征，提高紋狀體內(nèi)DA的含量及黑質(zhì)部位酪氨酸羥化酶的表達(dá)，有效抑制 MPP+導(dǎo)致的小腦顆粒細(xì)胞活力的下降及caspase-3、8的活化［19］。趙氏等［20］發(fā)現(xiàn)，ECH通過抗氧化而減少氧化應(yīng)激導(dǎo)致的膽綠素還原酶B的升高，保護DA能神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷；ECH還能抑制MPTP導(dǎo)致的PD小鼠黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元、DA及其轉(zhuǎn)運體的減少，提高神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的營養(yǎng)因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，減少細(xì)胞凋亡、降低 Bax/Bcl-2的 mRNA及蛋白的比例［21］。在6-羥基DA導(dǎo)致的大鼠PD模型中，ECH可以提高紋狀體細(xì)胞外液中DA及二羥基苯乙酸和高香草酸的含量，保護PD的DA能神經(jīng)元［22］。ECH也可抑制PD大鼠紋狀體及海馬細(xì)胞外液中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的減少，治療PD［23］。

肉蓯蓉中的類葉升麻苷可明顯改善 MPTP誘導(dǎo)的C57小鼠的行為學(xué)表現(xiàn)，增加紋狀體內(nèi)DA的含量、黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量及黑質(zhì)紋狀體α-synuclein蛋白的水平［24］；還可對抗魚藤酮所致DA能神經(jīng)元SH-SY5Y細(xì)胞損傷，減少細(xì)胞乳酸脫氫酶的釋放、抑制PD相關(guān)蛋白Parkin的降解及α-synuclein蛋白的二聚體形成［25］。毛蕊花苷是由管花肉從蓉分離、純化的一種苯乙醇苷類化合物，它可以提高MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞的存活率、降低細(xì)胞凋亡率及細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平、恢復(fù)線粒體膜電位的高能狀態(tài)、抑制caspase-3的活性、上調(diào)Bcl-2表達(dá)［26］。

2.5對血管性癡呆的作用

血管性癡呆（VaD）是指由一系列腦血管因素導(dǎo)致腦組織損害引起的、以認(rèn)知功能減退為特征的一組臨床綜合征。VaD是目前唯一可防治的癡呆，早期治療有可能逆轉(zhuǎn)。

楊氏等［27］對37例VaD患者口服GCs的療效進行了臨床觀察，發(fā)現(xiàn)GCs可明顯改善VaD患者的認(rèn)知功能、日常生活自理能力，降低癡呆程度。苯乙醇苷可通過抑制微管蛋白P-tau磷酸化，上調(diào)腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2表達(dá)水平來保護VaD的海馬神經(jīng)元［28］。ECH提高 VaD大鼠皮層、海馬組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和AChE活性，改善ACh的代謝狀況，改善了腦缺血后自由基損傷因素造成的細(xì)胞合成功能下降導(dǎo)致的酶的合成障礙，改善酶的活性，使ChAT、AChE活性增加。ECH可提高VaD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機制可能與減輕皮層、海馬組織中氧自由基，改善膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)代謝速率有關(guān)［29］。

2.6改善學(xué)習(xí)記憶功能

GCs可促進記憶、改善化學(xué)藥物所造成的記憶損害。如GCs可調(diào)節(jié)與記憶有關(guān)的遞質(zhì)系統(tǒng)，增加其遞質(zhì)合成酶的活性，改善正常小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能［30］。ECH可提高AD大鼠皮質(zhì)、海馬組織中SOD的活性，降低MDA含量，減少NO、一氧化氮合酶（NOS）生成，增強清除自由基的能力，保護大鼠大腦海馬組織內(nèi)注射Aβ25-35誘發(fā)的氧化損傷。ECH可抵抗D-半乳糖引起的大鼠海馬組織中淀粉樣沉淀沉積所致的影響，促進清除氧自由基，減少氧自由基損傷引起的細(xì)胞變形與丟失，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力［31］。

肉蓯蓉多糖可通過提高突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，促進形成突觸，增加突觸，增加突觸可塑性，改善學(xué)習(xí)記憶障礙［32］。Choi等［33］發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉提取物可以增加大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞中神經(jīng)生長因子的水平，促進大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞的軸突生長，還能刺激小鼠皮層和海馬中NGF的分泌，促進海馬神經(jīng)元的分化、軸突生長和突觸形成，從而顯著提高學(xué)習(xí)記憶能力。

2.7其他

PhGs可顯著提高D-半乳糖致衰老模型小鼠腦組織SOD活性，提高學(xué)習(xí)記憶能力、機體免疫力，增強抗氧化能力［34］。PhGs還可減少腦組織含水量，下調(diào)高原腦水腫大鼠腦組織水通道 4基因和蛋白的表達(dá)，改善高原腦水腫大鼠腦水腫病理變化［35］。

3　展望

國家二級保護植物肉蓯蓉的臨床應(yīng)用價值非常高，近年來有關(guān)其化學(xué)成分和藥理作用研究不斷進展和深入?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究已表明其在神經(jīng)系統(tǒng)方面具有許多新的功能和活性，具有廣泛的藥理作用。肉蓯蓉的有效成分不僅結(jié)構(gòu)清晰，成分單純，理化性質(zhì)明確，還具有多靶點、多途徑、多層面的作用特點，因而在神經(jīng)系統(tǒng)方面將有更重要的作用和優(yōu)勢，其制劑研發(fā)也將有更大的潛力和更好的前景。

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Research Progress in the Effects of Effective Constituents in Herba Cistanche on Functions of Nervous System

MENG Sheng-xi， HUO Qing-ping
（TCM Department， Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University， Shanghai 200233， China）

Herba Cistanche includes a variety of chemical constituents， such as phenylethanoid glycosides，iridoid glycosides and so on. Its effective constituents can inhibit the neuronal apoptosis， reduce ischemic brain injury，treat Alzheimer's disease， Parkinson's disease， vascular dementia， and improve the function of learning and memory. Its effective constituents play an important role in nervous system， which has received more and more attention of scholars both at home and abroad. This article reviewed the effects of effective constituents in Herba Cistanche on nervous system.

Herba Cistanche； effective constituents； nervous system； review

R285.5

A

1005-5304（2016）10-0123-04

2015-08-24；編輯：梅智勝）

上海市科委中醫(yī)類引導(dǎo)項目（15401933300）；上海市衛(wèi)計委項目（ZYSNXO-YL-YSZK013）

霍清萍，E-mail：huoqingping005@163.com

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.031