小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA預(yù)激方案治療高危MDS的臨床研究*

王芳俠　何愛麗　張王剛　曹星梅　趙萬紅　楊云　王劍利　張鵬宇　古流芳

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，陜西 西安 710004)

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小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA預(yù)激方案治療高危MDS的臨床研究*

王芳俠何愛麗張王剛曹星梅趙萬紅楊云王劍利張鵬宇古流芳

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，陜西 西安 710004)

目的探討小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA預(yù)激方案治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)的臨床療效和安全性。方法應(yīng)用小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA預(yù)激方案治療24例初診高危MDS患者，方案采用：地西他濱10mg/d, 靜脈滴注，第1～5天；G-HA預(yù)激方案包括：高三尖杉酯堿(HHT)1mg/d，靜脈滴注，第1～14天，阿糖胞苷(Ara-c)10mg，1次/12h，皮下注射，第1～14天，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)300μg，皮下注射，化療前1天開始，持續(xù)使用至化療結(jié)束或外周血白細(xì)胞計數(shù)>20×109/L。觀察臨床療效和不良反應(yīng)，并進行隨訪。結(jié)果24例中有16例(66.7%)患者獲得完全緩解(CR)，3例(12.5%)患者獲得部分緩解(PR)，總有效率79.2%。在誘導(dǎo)治療期間發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的比例為75.0%(18例)，平均持續(xù)時間8天；血小板<20×109/L的比例為70.8 %(17 例)，平均持續(xù)時間7天；非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)輕微，無早期死亡病例，平均隨訪時間28個月；平均總生存期(OS)為 26個月；平均無病生存期(DFS)為 13個月。結(jié)論小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA 預(yù)激方案治療高危MDS緩解率高，不良反應(yīng)輕，優(yōu)于單用地西他濱或單用預(yù)激方案，可作為臨床治療MDS的首選方案。

骨髓增生異常綜合征；地西他濱；預(yù)激方案；高三尖杉酯堿

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的異質(zhì)性克隆性疾病，主要特征為無效造血和易演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?AML)。目前國際推薦的治療高危MDS的去甲基化藥物單藥治療有效率僅30%左右，CR率僅10%左右[1-3]，而標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案的緩解率遠(yuǎn)低于原發(fā)性AML[4]，且骨髓抑制重，治療相關(guān)死亡率高，對多為老年人的MDS患者并不適合。

我們自2004年開始應(yīng)用高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷的預(yù)激方案(G-HA方案)來治療難治復(fù)發(fā)性AML，有效率高達63%，效果優(yōu)于國際報道的其它聯(lián)合方案[5,6]，此后我們將G-HA預(yù)激方案用于治療高危MDS患者，發(fā)現(xiàn)效果優(yōu)于目前國際推薦的五氮雜胞苷和地西他濱。為進一步提高高危MDS的治療效果，本文將小劑量地西他濱與G-HA預(yù)激方案聯(lián)合應(yīng)用于高危MDS患者的誘導(dǎo)及緩解后鞏固維持治療，取得了較好的結(jié)果，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析我院從2011年1月～2015年1月收治的 24例初診高危MDS患者，參照2001年WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓活檢及染色體分析確診為MDS，并按IPSS評分為中危Ⅱ、高危組及按FAB或WHO分型標(biāo)準(zhǔn)原始細(xì)胞≥5%的MDS患者。其中，男性14例，女性10例，年齡18～ 80歲，平均年齡58歲，按FAB分型RAEB-Ⅰ15例，RAEB-Ⅱ9例，按IPSS危險度分級中危Ⅱ 13例， 高危組11例。

1.2治療方案

1.2.1化療方案地西他濱10mg/d, 靜脈滴注，第1～5天；高三尖杉酯堿1mg/d 靜脈滴注，第1～14天， Ara-c 10mg，1次/12h，皮下注射，第1～14天，G-CSF 300μg，皮下注射，第0～14天(外周血白細(xì)胞計數(shù)>20×109/L時停用)。療程結(jié)束后若病人仍處于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，則繼續(xù)使用G-CSF直至中性粒細(xì)胞>0.5×109/L。1療程結(jié)束血象恢復(fù)后復(fù)查骨髓穿刺，未緩解者接受第2個療程化療，仍未緩解者，視為無效。

1.2.2支持治療患者入住普通潔凈病房，常規(guī)漱口、坐浴預(yù)防感染?；熎陂g常規(guī)水化、堿化尿液，口服別嘌醇，靜脈使用止吐藥。出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時入住無菌層流病房，出現(xiàn)發(fā)熱或感染癥狀時經(jīng)驗性使用抗生素，待病原學(xué)檢查結(jié)果回報后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案；血小板計數(shù)<20×109/L或有臨床出血癥狀時配輸血小板懸液，血紅蛋白<70g/L時配輸紅細(xì)胞懸液；出現(xiàn)肝功異常時加用保肝藥物。

1.2.3不良反應(yīng)觀察治療前進行胸部X線片及腹部B超檢查，定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功及心電圖等，觀察胃腸道、黏膜炎、脫發(fā)及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生，按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進行分級。

1.2.4緩解后的鞏固治療采用上述方案獲得CR后，有條件者行造血干細(xì)胞移植術(shù)。無條件移植者，如年齡>60歲，應(yīng)用地西他濱及預(yù)激方案進行交替鞏固維持治療；年齡<60歲者，在鞏固維持治療的同時，間斷強化療，方案包括：DA、TA、MA、HA、AA、IA等。隨訪至2015年 3月，平均隨訪時間28 個月。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)，總有效率(RR)=CR+PR。早期死亡是指誘導(dǎo)治療開始后8周之內(nèi)死亡。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。不同年齡和FAB分型組緩解率的比較用卡方檢驗；不同性別緩解率的比較采用Fisher 確切概率法；不同遺傳學(xué)分組緩解率的比較采用非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.124例患者中，1療程后獲CR者12例，獲PR者2例， 12例未獲CR的患者接受了第2療程治療，4例獲得CR(其中第1療程獲PR的兩例均獲CR)，3例PR，5例仍為NR，總CR率66.7%，總有效率79.2%。患者的一般資料及影響緩解的因素分析，見表1。

表124例患者一般資料及影響緩解的因素分析

Table 1General data of 24 patients and the factors affecting achievement of CR

項目n完全緩解[n(×10-2)]P年齡0.878 <60歲86(75.0) ≤60歲1610(62.5)性別1.00 男149(64.3) 女107(70.0)FAB分型0.655 RAEB-Ⅰ159(60.0) RAEB-Ⅱ97(77.8)細(xì)胞遺傳學(xué)0.005 低危107(70.0) 中危96(66.7) 高危53(60.0)

2.2不良反應(yīng)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，共有19例發(fā)生4級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，中性粒細(xì)胞缺乏癥(<1.0×109/L)中位持續(xù)時間為 8天(4～15天)，血小板<20×109/L中位持續(xù)時間為7天(5～12)。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括：①感染：共有7例發(fā)生2～4級感染，其中肺部感染2 例(其中1例為真菌感染)，上呼吸道感染為 2例，肛周感染 1例，腸道感染1例，敗血癥1例。 ②惡心/嘔吐等消化道反應(yīng)：共4例發(fā)生1～2級消化道反應(yīng)，無發(fā)生3～4級消化道反應(yīng)者。③ 肝功損害：共有 2例發(fā)生1級肝功損害；無2～4級肝功損害發(fā)生。未發(fā)現(xiàn)心臟、腎功能損害及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。無早期死亡發(fā)生，見表2。

表224例患者在化療期間的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

Table 2Non-hematopoietic system adverse reactions during chemotherapy in patients

不良反應(yīng)不良反應(yīng)分級≤2級3級級4發(fā)熱321惡心310脫發(fā)000粘膜炎100腹瀉000肝功損害200心肌損害000腎功損害000神經(jīng)毒性000

2.3隨訪情況患者平均隨訪時間為 28個月(2～40個月)；平均OS為26月(1～36個月)；平均DFS為 13月(0～32個月)。

3　討論

根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)將MDS分為4個危險度，分別為低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ以及高危組。而后兩者統(tǒng)稱為高危MDS。高危MDS因其染色體的異常、原始細(xì)胞比例高而更易轉(zhuǎn)化為AML[7]，理論上講，目前唯一可以治愈這類患者的辦法仍然是異基因造血干細(xì)胞移植，但是因為年齡、并發(fā)癥或供者的缺乏等原因，絕大多數(shù)患者并不具備造血干細(xì)胞移植的條件。不同于低危組的生長因子、免疫調(diào)節(jié)劑等低強度治療，高危MDS往往需要采用高強度治療，但MDS患者多為老年人，類似治療AML的常規(guī)化療方案治療高危MDS緩解率低且耐受性差，因此并不適合。近年來隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進展，人們意識到異常DNA甲基化與染色體缺失共同導(dǎo)致的抑癌基因的沉默，是MDS患者發(fā)病及其向AML轉(zhuǎn)化的因素之一[8-9]，這一發(fā)現(xiàn)為去甲基化藥物治療MDS提供了理論基礎(chǔ)。目前去甲基化藥物地西他濱和五氮雜胞苷治療MDS已得到廣泛應(yīng)用，但是由于腫瘤的發(fā)生并不是單一因素或單個基因作用的結(jié)果，地西他濱和五氮雜胞苷治療高危MDS有效率僅30%左右，CR率僅10%左右[2-4]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。

自1995年Yamada[10]首次提出CAG預(yù)激方案治療難治復(fù)發(fā)性AML以來，預(yù)激方案得到廣泛應(yīng)用并取得了較好的效果，但阿克拉霉素(Acla) 屬于蒽環(huán)類化療藥物，具有一定的心臟毒性，由于MDS患者多為老年人，臨床應(yīng)用受到限制，為了避免Acla的心臟毒性，提高預(yù)激方案的耐受性，我們用HHT替代了Acla，即改良為G-HA預(yù)激方案，HHT是從我國特有的三尖杉屬植物中分離出來的抗腫瘤生物堿，價格低廉，心臟毒性小，骨髓抑制輕，越來越多的基礎(chǔ)及臨床研究明確證實了它在體內(nèi)外均可以誘導(dǎo)髓系腫瘤細(xì)胞凋亡，而且還可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，已經(jīng)得到了國際社會的認(rèn)可及廣泛應(yīng)用[11-12]。所以在治療高危MDS中，應(yīng)用HHT代替Acla在理論上是可行的。

在本研究中，我們嘗試將地西他濱聯(lián)合G-HA預(yù)激方案用于高危MDS患者的誘導(dǎo)治療，有效率79.2%，完全緩解率 66.7%，效果明顯優(yōu)于單用預(yù)激方案或單用地西他濱的治療方案[13]，對于有條件進行造血干細(xì)胞移植的患者，早期達到完全緩解為患者爭取了寶貴的移植機會，并且因為瘤負(fù)荷的降低而提高了移植成功率和耐受性。對于不能移植的患者，達到緩解后應(yīng)用地西他濱及預(yù)激方案交替進行鞏固維持治療，相比較單一應(yīng)用地西他濱或預(yù)激方案的鞏固維持方案可以避免或延緩耐藥的發(fā)生，從而延長無病生存時間。

國際預(yù)后評分系統(tǒng)中，決定MDS危險度的兩個重要因素為原始細(xì)胞比例及染色體核型，已有研究表明，在AML中，原始細(xì)胞比例較低(<30%)的患者更易從地西他濱的治療中獲益[14]，另外，復(fù)雜核型(≥3個染色體的克隆異常)的患者可獲得較高的地西他濱治療反應(yīng)[15]，在我們的研究中，RAEB-Ⅰ組中CR率為60.0%，與RAEB-Ⅱ組的CR率77.8%相比并無顯著性差異，而在不同的染色體核型分組中，低危組CR率為70.0%，中危組 66.7%，高危組60.0 %，三組之間有顯著性差異，提示治療前原始細(xì)胞比例并不影響患者的療效，而不同的染色體核型中，低危、中危比起高?；颊邅碚f更能從這一聯(lián)合方案中獲益，不同于文獻中的結(jié)果，可能還需要更大樣本量的研究進一步驗證。

進一步對治療的安全性進行分析顯示，無論是地西他濱還是預(yù)激方案，主要不良反應(yīng)仍為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，考慮到老年患者常合并心肺等重要臟器基礎(chǔ)疾病，采用目前最常用的、常規(guī)劑量的地西他濱治療可能因為嚴(yán)重的感染、出血等不良反應(yīng)導(dǎo)致患者難以耐受，無法實施，且考慮到本研究中，地西他濱系與G-HA預(yù)激聯(lián)合，因此我們選擇了較小劑量的地西他濱(10mg/d，第1～5),同時由于G-HA預(yù)激方案本身即具有小劑量、耐受性好的優(yōu)點，因此二者合用時，并未出現(xiàn)不良反應(yīng)明顯增加，在我們的研究中，中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率為75.0%，持續(xù)時間為8天；血小板<20×109/L的比例為70.8%，平均持續(xù)時間7天，經(jīng)過積極地抗感染、輸血及支持對癥治療，均得到有效控制或恢復(fù)。非血液學(xué)不良反應(yīng)中多為胃腸道反應(yīng)，程度輕微，化療相關(guān)的心、肝、腎等臟器損害少見，無一例早期死亡發(fā)生。提示地西他濱與G-HA預(yù)激方案聯(lián)合治療高危MDS是安全的。

4　結(jié)論

本文資料顯示，應(yīng)用地西他濱聯(lián)合G-HA預(yù)激方案治療高危MDS，有效率和完全緩解率可分別達到79.2%和66.7%，優(yōu)于兩種方案單獨應(yīng)用時，而且不良反應(yīng)輕微，耐受性好，可作為首選方案推廣應(yīng)用。本研究尚需擴大樣本量進行前瞻性隨機總結(jié)臨床經(jīng)驗。

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Clinical observation of low-dose decitabine combined with G-HA regimen in treatment for patients with high-risk myelodysplastic syndrome

WANG Fangxia, HE Aili, ZHANG Yugang,et al

(DepartmentofHematology,TheSecondAffiliatedHospital,Xi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China)

ObjectiveThis study was aimed to investigate the efficacy and safety of low-dose decitabine combined with G-HA regimen in treatment for patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Methods24 newly diagnosed adult patients with high-risk MDS were enrolled in the low-dose decitabine combined with G-HA regimen, which consisted of decitabine，10mg, intravenous continuous infusion, days 1-5. GHA regimen consisted of homoharringtonine 1mg/day by intravenous continuous infusion, days 1- 14, cytarabine 10mg/12hr by subcutaneous injection, days 1-14, and G-csf 300 mg/day by subcutaneous injection, one day prior to chemotherapy and continued until the end of chemotherapy or when the peripheral WBC>20×109/L. The clinical efficiency and side effects were observed. Results16 patients achieved CR and 3 patients achieved PR. The CR and PR rate were 66.7% and 12.5%, respectively. Total effective rate was 79.2%. In the induction therapy, 18patients (75.0%) experienced absolute neutrophol count (ANC) less than 0.5×109/L with a mean 8 days of agranulocytic period, and 17 patients (70.8%)experienced platelets less than 20×109/L with a mean 7 days of recovery over 20×109/L. The nonhematologic toxicities were mild and early death was zero. The median follow up time was 28 months; the median overall survival (OS) and disease free survival (DFS) were 26 and 13 months, respectively. ConclusionThe low-dose decitabine combined with G-HA regimen is effective and well tolerated in induction therapy for high-risk MDS, and the results are better than the single regimen of decitabine or G-HA .

Myelodysplastic syndrome; Decitabine; G-CSF priming; Homoharringtonine

陜西省社會發(fā)展科技攻關(guān)項目(2015SF070)

R 733.3

Adoi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.10.013

2015-10-30； 編輯： 陳舟貴)