化學(xué)藥品無(wú)菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓案例分析

鄧婷，武小，宋丹，楊成鋼

（重慶市藥品技術(shù)審評(píng)認(rèn)證中心，重慶400014）

化學(xué)藥品無(wú)菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓案例分析

鄧婷，武小，宋丹，楊成鋼

（重慶市藥品技術(shù)審評(píng)認(rèn)證中心，重慶400014）

目的更好地推進(jìn)化學(xué)藥品無(wú)菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作。方法分析典型案例呈現(xiàn)的問題，總結(jié)化學(xué)藥品無(wú)菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中通常會(huì)遇到的突出問題，提出推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作的建議。結(jié)果與結(jié)論生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓全過程應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，審評(píng)資料應(yīng)做到真實(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)、符合邏輯，保持產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，若有變更，應(yīng)結(jié)合相關(guān)法律法規(guī)和指導(dǎo)原則，設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的解決方案，體現(xiàn)轉(zhuǎn)讓過程中的合法性、合理性和科學(xué)性。

無(wú)菌制劑；生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；變更管理

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2015年年底前全面實(shí)施新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［1］（以下簡(jiǎn)稱新版GMP），但部分生產(chǎn)企業(yè)不能按時(shí)完成新版GMP改造，出現(xiàn)了藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷、兼并等情形，這涉及到藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓等問題。按《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）規(guī)定，“藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（現(xiàn)為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局＜CFDA＞）審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，但為加快實(shí)施新版GMP［2］，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)，提高審評(píng)審批速度，生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓由已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局授權(quán)的省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門組織技術(shù)審評(píng)［3］、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及質(zhì)量保證體系審核，再報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門審批。注射劑等無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2014年12月31日前提出轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)，其他類別藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2016年12月31日前提出藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)。

1　技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)注重點(diǎn)

1.1管理信息

主要關(guān)注無(wú)菌原料藥來(lái)源廠家的GMP證書是否有效，藥品批件是否在有效期，是否發(fā)生變更，變更是否合理等。

1.2綜述性內(nèi)容

主要是對(duì)產(chǎn)品本身的深度分析，對(duì)質(zhì)量、療效、不良反應(yīng)、市場(chǎng)等情況的綜合性描述，重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)外最新研究動(dòng)態(tài)，是否在本次技術(shù)轉(zhuǎn)讓中有需要參考的研究?jī)?nèi)容。

1.3藥學(xué)研究

藥學(xué)研究是具體研究工作的展示，本質(zhì)是體現(xiàn)轉(zhuǎn)讓前后的一致性，但如果發(fā)生變更，申請(qǐng)人應(yīng)建立基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的變更管理系統(tǒng)研究思路［4］，從相關(guān)的法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則中找到解決問題的相應(yīng)科學(xué)方法。

2　案例分析

2.1案例1

該案例品種屬于轉(zhuǎn)讓情形三，即轉(zhuǎn)出方不具備生產(chǎn)能力，轉(zhuǎn)入方是具備許可和新版GMP資質(zhì)的企業(yè)。該案例的突出特點(diǎn)在于轉(zhuǎn)讓過程中有多個(gè)Ⅲ類變更［5］，集中了化學(xué)藥品無(wú)菌制劑多數(shù)的變更情形，此類變更屬于較大變更，需要通過系統(tǒng)地研究，證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)負(fù)面影響。該品種為注射用凍干無(wú)菌制劑，工藝較簡(jiǎn)單，其流程見圖1（已隱去相關(guān)的關(guān)鍵工藝參數(shù)）。

本次技術(shù)轉(zhuǎn)讓對(duì)于無(wú)菌保障要求較高、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多［6］，包括包材的處理、過濾除菌、灌裝、壓塞與凍干環(huán)節(jié)和具體操作人員等。產(chǎn)品在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中存在如下問題。

1）轉(zhuǎn)出品種自取得批件后從未生產(chǎn)，故轉(zhuǎn)出方資料提供不全。如證明性文件及工藝驗(yàn)證資料不全，無(wú)產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告等相關(guān)資料。

2）原料藥供應(yīng)商發(fā)生變更（Ⅱ類或Ⅲ類變更）。按國(guó)食藥監(jiān)注［2009］518號(hào)文第十二條“原料藥來(lái)源不應(yīng)發(fā)生改變”本次轉(zhuǎn)讓涉及主要原料藥來(lái)源發(fā)生改變［7］，但申請(qǐng)人未對(duì)原料藥變更的合理性進(jìn)行闡述，且未補(bǔ)充相關(guān)研究資料。

圖1　凍干粉針劑的工藝流程圖

3）除菌過濾方式變更（Ⅲ類變更）。具體體現(xiàn)在無(wú)菌過濾的濾芯材質(zhì)和過濾方式變更（見表1），可能影響藥品無(wú)菌保證水平。此變更可能對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面地研究和驗(yàn)證［8］。除菌過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證包括過濾器的微生物截留驗(yàn)證，過濾器與待過濾藥液的相容性驗(yàn)證，過濾器的完整性驗(yàn)證材料。

表1　過濾系統(tǒng)信息

4）設(shè)備變更和工藝變更（Ⅲ類變更）。由于凍干設(shè)備發(fā)生變更，導(dǎo)致凍干工藝控制參數(shù)（凍干曲線）存在較大差異，并無(wú)相關(guān)研究資料，補(bǔ)充資料也未體現(xiàn)出對(duì)工藝控制參數(shù)的摸索過程和研究驗(yàn)證工作。

5）轉(zhuǎn)入方未提供培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)資料，且補(bǔ)回的資料不嚴(yán)謹(jǐn)。如提供的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)驗(yàn)證完成日期為2012年6月25日，有效期為1年，而本次工藝驗(yàn)證時(shí)間（2013年8月）已超出有效期，無(wú)法證明工藝驗(yàn)證試驗(yàn)的科學(xué)性和有效性。轉(zhuǎn)入方未考慮到提交的資料是系統(tǒng)化研究工作的體現(xiàn)，時(shí)間邏輯上出現(xiàn)了問題。

6）雜質(zhì)對(duì)比試驗(yàn)設(shè)計(jì)不科學(xué)。因轉(zhuǎn)出方自取得批件后一直未生產(chǎn)該品種，故轉(zhuǎn)入方只能選擇市售品和原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比，未考慮對(duì)比試驗(yàn)的科學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)際操作對(duì)結(jié)果的影響待探討。詳見表2。

表2　雜質(zhì)對(duì)比試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.2案例2

轉(zhuǎn)出情形與工藝過程與案例1相同，因保密原則隱去工藝參數(shù)，本案例存在2個(gè)主要問題。

1）轉(zhuǎn)入方的生產(chǎn)工藝與轉(zhuǎn)出方生產(chǎn)工藝一致，但二者均與注冊(cè)申報(bào)工藝不一致。申請(qǐng)人未提供工藝變更的相關(guān)證明性文件，亦未對(duì)工藝變更作相關(guān)研究。

2）在質(zhì)量對(duì)比研究中，提供的轉(zhuǎn)出方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與轉(zhuǎn)入方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，二者存在較大差異，如含量及有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)的色譜條件不同。

2.3問題總結(jié)

從資料的提交、變更控制、有關(guān)物質(zhì)等方面總結(jié)化學(xué)藥品無(wú)菌制劑生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓中值得關(guān)注的高頻問題。

1）如遇轉(zhuǎn)出方資料不具法律效力或未經(jīng)相關(guān)部門核實(shí)，轉(zhuǎn)出方應(yīng)對(duì)提交的轉(zhuǎn)讓前藥品信息資料做真實(shí)性承諾。

2）企業(yè)應(yīng)將轉(zhuǎn)讓過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析報(bào)告作為技術(shù)轉(zhuǎn)讓整個(gè)工作的綱領(lǐng)性文件，提交的資料應(yīng)符合新版GMP的要求。

3）轉(zhuǎn)入方不能盲目地追求一致。有企業(yè)為了符合“完全一致”，在審評(píng)資料中將自己的工藝規(guī)程和設(shè)備等制作得跟轉(zhuǎn)出方一模一樣，甚至連標(biāo)點(diǎn)符號(hào)都一樣，這是不符合邏輯的。產(chǎn)品的生命周期是延續(xù)的，在任何一個(gè)環(huán)節(jié)都有可能因?yàn)椴缓侠怼⒉豢茖W(xué)而遇到阻礙，故在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中仍應(yīng)秉持科學(xué)的研究態(tài)度，從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度及實(shí)際生產(chǎn)情況出發(fā)，將研究工作完整地呈現(xiàn)出來(lái)。

4）圖譜真實(shí)性問題和溯源。涉及到近年突出的一個(gè)名詞“數(shù)據(jù)完整性”［9］，圖譜信息應(yīng)盡量全面，包括樣品采集時(shí)間、數(shù)據(jù)處理時(shí)間、樣品的進(jìn)樣信息、色譜峰的相關(guān)信息（保留時(shí)間、峰面積、峰高、分離度等）、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)路徑等。

5）變更項(xiàng)目應(yīng)做相應(yīng)的系統(tǒng)研究，作出科學(xué)判斷。如工藝變更，應(yīng)通過科學(xué)試驗(yàn)評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的變更，還應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的方式報(bào)CFDA總局審批?！霸纤巵?lái)源發(fā)生變更”實(shí)際上不同于“原料藥產(chǎn)地發(fā)生變更”，后者屬于省食品藥品監(jiān)督管理局備案內(nèi)容，因?yàn)椴煌?yīng)商生產(chǎn)的同一原料藥所采用的生產(chǎn)工藝、使用的試劑和溶劑等的不同［10］，導(dǎo)致終產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量會(huì)有所不同，此類變更需要做相關(guān)研究，如原料藥來(lái)源變更后雜質(zhì)譜發(fā)生了變化［11］，應(yīng)按照《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究和控制。

6）對(duì)未采用終端滅菌工藝而已上市的注射液品種［12］，應(yīng)按國(guó)食藥監(jiān)辦［2007］504號(hào)《關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知》的要求進(jìn)行變更研究和申報(bào)。經(jīng)處方工藝研究確認(rèn)主藥對(duì)熱穩(wěn)定，應(yīng)變更為最終滅菌工藝，F(xiàn)0≥8，保證產(chǎn)品的微生物殘存概率低于10-6。

7）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)讓前后應(yīng)一致，且不能僅以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未收載有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目而作為免于考察研究的依據(jù)。應(yīng)結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量作全面分析和對(duì)比。在找不到轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品對(duì)比的情況下，應(yīng)與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。若原標(biāo)準(zhǔn)過低，則應(yīng)結(jié)合國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以最嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)研究工作。

8）委托研究應(yīng)考慮委托項(xiàng)目本身的目的和意義。在注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，需提供原始的實(shí)時(shí)記錄材料來(lái)證明數(shù)據(jù)的可靠性和符合性。申請(qǐng)人多數(shù)將研究驗(yàn)證工作和資料撰寫交給了研發(fā)部門，應(yīng)注意研發(fā)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)部門的銜接，在撰寫審評(píng)資料的過程中注意資料呈現(xiàn)出來(lái)的工作與GMP是否符合。

3　推進(jìn)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作的建議

3.1藥品生產(chǎn)企業(yè)（申請(qǐng)方）

應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)讓過程中如有變更，應(yīng)按實(shí)際情況去研究，科學(xué)地開展驗(yàn)證，保證數(shù)據(jù)的完整性，系統(tǒng)地撰寫申報(bào)資料。

3.2技術(shù)部門（審評(píng)方）

應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化工作流程，加快審評(píng)進(jìn)度。因技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作要求轉(zhuǎn)讓前后一致，故可制訂標(biāo)準(zhǔn)化的核對(duì)清單，對(duì)證明性文件列表對(duì)比，將時(shí)間信息、GMP證書和范圍情況、證照有效期信息列出，一目了然。審評(píng)中心可按品種特點(diǎn)擬訂標(biāo)準(zhǔn)化表格，利于自查和審評(píng)，以突出各個(gè)品種的關(guān)鍵點(diǎn)和核心變更。設(shè)立必要的咨詢討論會(huì)，尋找權(quán)威的咨詢?nèi)耍ㄈ鐕?guó)家食品藥品督管理總局藥品審評(píng)中心專家）。

3.3行政部門（監(jiān)管方）

及時(shí)對(duì)審評(píng)過程中出現(xiàn)的政策性疑問作出答復(fù)，并有相應(yīng)的指導(dǎo)原則或辦法規(guī)定，將各省市突出的案例進(jìn)行分析和點(diǎn)評(píng)，作階段性指示，為下一步的技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作打好基礎(chǔ)。開展藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)核查后的飛行檢查和跟蹤檢查。

4　結(jié)語(yǔ)

筆者分析了技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中風(fēng)險(xiǎn)較高的無(wú)菌制劑，其他制劑也應(yīng)有類似的系統(tǒng)研究思路。審評(píng)資料應(yīng)系統(tǒng)地展現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓的整體工作，包括轉(zhuǎn)讓品種的市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告，品種本身來(lái)龍去脈的全面分析，體現(xiàn)研究工作的邏輯性和科學(xué)性，資料的準(zhǔn)備應(yīng)清晰、易讀［13］。轉(zhuǎn)讓后也應(yīng)持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量，做好年度質(zhì)量回顧分析，并將結(jié)果運(yùn)用于產(chǎn)品的生命周期。

［1］國(guó)務(wù)院.關(guān)于印發(fā)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的通知［EB/OL］.國(guó)發(fā)［2012］5號(hào).http：//www.gov.cn/zwgk/ 2012-02/13/content_2065197.htm

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，國(guó)家發(fā)展改革委，工業(yè)和信息化部，衛(wèi)生部.關(guān)于加快實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)有關(guān)問題的通知［EB/OL］.國(guó)食藥監(jiān)安［2012］376號(hào).http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/77483.html.

［3］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳.關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知［EB/OL］.食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕101號(hào).http：// www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/93855.html.

［4］李森，張景辰.基于藥品質(zhì)量體系的生產(chǎn)工藝變更管理［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2015，50（16）：1 462-1 466.

［5］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的通知［EB/OL］.國(guó)食藥監(jiān)注［2008］242號(hào).http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html.

［6］賀燕娜.凍干粉針關(guān)鍵工藝及風(fēng)險(xiǎn)控制的設(shè)計(jì)［J］.機(jī)電信息，2010（17）：1-9.

［7］吳曉明，鄭強(qiáng).原料藥產(chǎn)地變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響［J］.中國(guó)新藥雜志，2014，23（12）：1 382-1 389.

［8］劉玉軍，徐占鰲，梁毅.藥品無(wú)菌過濾驗(yàn)證的缺陷探析［J］.中國(guó)藥事，2010，24（6）：608-611.

［9］劉璐，程魯榕，蕭惠來(lái)，等.藥品注冊(cè)申報(bào)資料的現(xiàn)狀與問題（二）——化學(xué)藥品藥學(xué)研究［J］.中國(guó)新藥雜志，2010，19（24）：2 251-2 253.

［10］史繼峰，王亞敏，劉璐.藥品制劑中所用原料藥產(chǎn)地變更關(guān)鍵問題探討［J］.中國(guó)新藥雜志，2014，23（8）：944-947.

［11］霍秀敏.化學(xué)藥物分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容和評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)新藥雜志，2009，18（10）：883-886.

［12］許真玉.注射劑滅菌工藝變更常見問題分析［J］.中國(guó)新藥雜志，2014，23（11）：1 248-1 251.

［13］溫寶書，楊志敏，何燕萍，等.藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的體系設(shè)計(jì)及探討［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2009，25（1）：82-85.

Case Analysis of Production Technology Transfer of Chemical Sterile Preparation

Deng Ting，Wu Xiaoyun，Song Dan，Yang Chenggang
（Center for Review and Certification，Chongqing Food and Drug Administration，Chongqing，China400014）

ObjectiveTo better promote the production technology transfer of chemical sterile preparation.MethodsThe typical case of problems were analyzed，the outstanding problems often encountered in production technology transfer process of chemical sterile preparation were summed up，the proposals were put forward to promote the technology transfer.Results and ConclusionThe entire process of production technology transfer should be based on risk assessment，the documents for reviewing should be truthful，rigorous，logical，to maintain consistency of product quality.If there are any changes，it should design scientific and rational solutions that combine with relevant laws，regulations and guidelines，to reflect the legitimacy，rationalness and scientificness of the transfer process.

sterile preparation；production technology transfer；risk assessment；change management

R954

A

1006－4931（2016）14－0013－03

鄧婷，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)樗幤窓z查員專職化與藥品審評(píng)，（電話）023-63852285（電子信箱）89341655@qq.com。

2016－02－20；

2016－03－30）