修復(fù)基因XRCC4多態(tài)性與膀胱癌易感性的Meta分析

張萬生，王立國，郭彬彬，于　航，韓　冬

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，吉林吉林　132013)

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·臨床研究·

修復(fù)基因XRCC4多態(tài)性與膀胱癌易感性的Meta分析

張萬生，王立國，郭彬彬，于航，韓冬

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，吉林吉林132013)

目的探討XRCC4單核苷酸多態(tài)性與膀胱癌發(fā)病易感性的關(guān)聯(lián)。方法通過檢索PubMed、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索從1960年1月1日至2015年12月31日國內(nèi)外已經(jīng)公開發(fā)表的中、英文獻(xiàn)，篩選合格文獻(xiàn)行Meta分析。結(jié)果最終納入關(guān)于XRCC4基因多態(tài)性與膀胱癌易感性關(guān)聯(lián)的病例-對照研究10項(xiàng)，計(jì)病例組2 689例，對照組2 915例。Meta分析結(jié)果顯示，XRCC4基因rs28360317和rs1805377多態(tài)性位點(diǎn)與膀胱癌顯著相關(guān)(rs28360317：Bvs. A：OR=1.339，95%CI：1.088～1.649，P=0.006；BBvs. AA：OR=1.729，95%CI：1.137～2.629,P=0.010；BBvs. BA+AA：OR=1.638，95%CI：1.144～2.346,P=0.007；rs1805377：BAvs. AA：OR：1.242，95%CI：1.041～1.482，P=0.016；BA+BBvs. AA：OR=1.216，95%CI：1.023～1.445，P=0.027。以種族為依據(jù)的亞組分析揭示，XRCC4基因rs1805377多態(tài)性在高加索人群中與膀胱癌發(fā)病顯著相關(guān)：Bvs. A：OR=1.295，95%CI：1.070～1.566，P=0.008；BAvs. AA：OR=1.362，95%CI：1.101～1.684，P=0.004；BA+BBvs. AA：OR=1.348，95%CI：1.096～1.659，P=0.005。然而，XRCC4基因rs6869366和rs28360071多態(tài)性位點(diǎn)與膀胱癌的易感性無關(guān)。結(jié)論XRCC4基因rs28360317和rs1805377單核苷酸多態(tài)性與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，可作為膀胱癌患者潛在診斷、篩查分子標(biāo)志物。

膀胱癌；XRCC4；易感性；Meta分析

膀胱癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤，其發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。環(huán)境因子中吸煙與膀胱癌的發(fā)病密切相關(guān)，已證明是膀胱癌發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子之一[1]。煙草產(chǎn)生的煙霧中含有尼古丁、多環(huán)芳烴和亞硝胺等多種致癌物或前致癌物在體內(nèi)經(jīng)代謝酶活化發(fā)揮致癌作用。然而非所有吸煙者均容易發(fā)生膀胱癌，提示可能存在個(gè)體遺傳易感性差異。

脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)損傷修復(fù)系統(tǒng)是維持基因組完整和穩(wěn)定的重要系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因多態(tài)性可引起個(gè)體在DNA損傷修復(fù)能力方面的差異，與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)[2]。目前已知多種DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)性影響著個(gè)體對相關(guān)腫瘤的易感性，其中包括XRCC4基因。該基因編碼蛋白可參與DNA雙鏈斷裂的非同源重組修復(fù)的過程。研究發(fā)現(xiàn)，XRCC4基因存在多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)并與多種腫瘤發(fā)生相關(guān)[3-5](rs6869366、rs28360071、rs28360317和rs1805377)，其中包括膀胱癌。

然而，目前已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)XRCC4基因多態(tài)性位點(diǎn)與膀胱癌易感性關(guān)聯(lián)的研究無論在樣本量和檢測方法還是檢測的人種等方面都存在不同之處，導(dǎo)致研究結(jié)果有較大差異。為進(jìn)一步明確XRCC4多態(tài)性位點(diǎn)與膀胱癌的相關(guān)性，本研究納入近20年間開展的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)綜合評價(jià)以彌補(bǔ)單項(xiàng)研究的不足。

1　方法

1.1文獻(xiàn)檢索使用關(guān)鍵詞“XRCC4”AND “polymorphism” OR “variant” OR “mutation” OR “allele” OR “genotype”AND“bladder cancer” OR “bladder carcinoma” OR “bladder tumor”相組合檢索PubMed數(shù)據(jù)庫。同時(shí)使用“膀胱癌”和“XRCC4”等為關(guān)鍵詞檢索萬方和CNKI等數(shù)據(jù)庫。限定發(fā)表時(shí)間為1960年1月1日至2015年12月31日。同時(shí)，本研究還采用了文獻(xiàn)溯源的方法，對納入的合格研究的引用文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤，以獲取更多有利的合格文獻(xiàn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①有關(guān)于XRCC4基因多態(tài)性和膀胱癌發(fā)病關(guān)系的病例對照研究；②有關(guān)膀胱癌診斷和基因型分型檢測方法明晰；③基因型等相關(guān)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①缺乏有效原始數(shù)據(jù)； ②所得數(shù)據(jù)可能存在嚴(yán)重的偏倚、研究人群性別差異過大等；③同一批標(biāo)本的重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)評價(jià)2名研究人員獨(dú)立對所搜集的資料進(jìn)行閱讀，并嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對這些文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，一起討論最終是否可以納入Meta分析。通過幾輪篩選后，檢索到9篇文獻(xiàn)符合檢索要求，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估后，共4篇文獻(xiàn)共計(jì)10項(xiàng)病例-對照研究合格[6-9]。

1.4數(shù)據(jù)處理本文數(shù)據(jù)處理均采用Stata 12.0軟件進(jìn)行。采用比值比(odds ratio,OR)和95%的置信區(qū)間(95%Confidence Interval，95%CI)描述各種基因型的分布情況。使用I2檢驗(yàn)檢測納入研究間的異質(zhì)性。如果I2<50%，則納入的研究間不存在異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型(M-H法)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；如若I2≥50%，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L法)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[10]。

2　結(jié)　果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評估本研究共納入4篇文獻(xiàn)，計(jì)10項(xiàng)病例對照研究[6-9]，包括病例組2 689例和對照組2 915例。所入選文獻(xiàn)均符合哈代溫伯格平衡(Hardy Weinberg Equilibrium，HWE)。關(guān)于rs6869366、rs28360071和rs28360317位點(diǎn)的病例-對照研究各有2項(xiàng)[6-7]，關(guān)于rs1805377位點(diǎn)的病例-對照研究有4項(xiàng)[6-9]。所納入有8項(xiàng)研究采用PCR-RFLP分型方法[6-7]，余2項(xiàng)采用TaqMan[8-9]；所納入研究的人群有8項(xiàng)為亞洲人群[6-7]，余2項(xiàng)為高加索人群[8-9]；納入的所有研究均以醫(yī)院來源人群為對照(hospital-based，H-B)[6-9]，并全部符合HWE(表1)。

表1納入合格研究的基本特征

多態(tài)性位點(diǎn)作者年份種族 基因分型方法對照組來源腫瘤類型病例組PAAPABPBB對照組HAAHABHBBY(HWE)rs6869366MITTAL,etal.[6]2011AsianPCR-RFLPH-BBC12083812110617YCHANG,etal.[7]2009AsianPCR-RFLPH-BBC105530127310Yrs28360071MITTAL,etal.[6]2011AsianPCR-RFLPH-BBC1534711188506YCHANG,etal.[7]2009AsianPCR-RFLPH-BBC9561298573Yrs28360317MITTAL,etal.[6]2011AsianPCR-RFLPH-BBC5376827810066YCHANG,etal.[7]2009AsianPCR-RFLPH-BBC727313796910Yrs1805377MITTAL,etal.[6]2011AsianPCR-RFLPH-BBC140701156799YFigueroa,etal.[8]2007CaucasianTaqManH-BBC8412321385216812YBroberg,etal.[9]2005CaucasianTaqManH-BBC4491103231YCHANG,etal.[7]2009AsianPCR-RFLPH-BBC124331126320Y

A：野生型；B：突變型；PCR-RFLP：polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性；AS-PCR：allele-specific polymerase chain reaction，聚合酶鏈反應(yīng)；HWE：Hardy-Weinberg equilibrium，哈迪-溫伯格平衡；H-B：hospital-based，基于醫(yī)院；P-B：population-based，基于人群；Asian：亞洲人群；Caucasian：高加索人群。

2.2異質(zhì)性分析以I2為異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，對等位基因以及各基因型間的分析進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(表2)，各分析所納入位點(diǎn)，僅rs6869366多態(tài)性位點(diǎn)部分遺傳學(xué)模型存在異質(zhì)性(I2≥50%或異質(zhì)性P<0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析外，其余均各位點(diǎn)的各項(xiàng)比較模型均采用固定效應(yīng)模型計(jì)算。

2.3Meta分析Meta分析結(jié)果詳見表2。XRCC4基因rs28360317和rs1805377多態(tài)性位點(diǎn)與膀胱癌顯著相關(guān)(rs28360317：Bvs.A：OR=1.339，95%CI：1.088～1.649，P=0.006；BBvs. AA：OR=1.729，95%CI：1.137～2.629,P=0.010；BBvs. BA+AA：OR=1.638，95%CI：1.144～2.346,P=0.007；rs1805377：BAvs. AA：OR：1.242，95%CI：1.041～1.482，P=0.016；BA+BBvs. AA：OR=1.216，95%CI：1.023～1.445，P=0.027。)以種族為依據(jù)的亞組分析揭示，XRCC4基因rs1805377多態(tài)性在高加索人群中與膀胱癌發(fā)病顯著相關(guān)：Bvs. A：OR=1.295，95%CI：1.070～1.566，P=0.008，圖1；BAvs. AA：OR=1.362，95%CI：1.101～1.684，P=0.004；BA+BBvs. AA：OR=1.348，95%CI：1.096～1.659，P=0.005。然而，XRCC4基因rs6869366和rs28360071多態(tài)性位點(diǎn)與膀胱癌的易感性無關(guān)。

2.4敏感性分析和發(fā)表偏倚的評估本研究采用STATA 12.0軟件進(jìn)行敏感性分析，分別依次排除單項(xiàng)研究，并未發(fā)現(xiàn)存在某一單個(gè)研究影響總體ORs值，提示結(jié)果穩(wěn)定。利用Egger’s和Begg’s漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏移，采用等位基因模型比較的Begg’s漏斗圖如圖2(Bvs.A)示，Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果為，P>|t|=0.465，提示無發(fā)表偏倚。

表2XRCC4基因多態(tài)性與膀胱癌易感性關(guān)系的Meta分析結(jié)果

多態(tài)性位點(diǎn)比較模型亞組分析NPHPZ隨機(jī)效應(yīng)模型固定效應(yīng)模型rs6869366Bvs.A總體20.0020.7311.165(0.488～2.780)0.987(0.770～1.265)BBvs.AA總體11.0000.0960.475(0.197～1.141)0.475(0.197～1.141)BAvs.AA總體20.0030.6341.258(0.490～3.230)1.120(0.828～1.514)BA+BBvs.AA總體20.0020.6941.222(0.450～3.318)1.065(0.792～1.430)BBvs.BA+AA總體11.0000.1440.526(0.222～1.245)0.526(0.222～1.245)rs28360071Bvs.A總體20.3500.2061.189(0.909～1.554)1.189(0.909～1.554)BBvs.AA總體20.2630.2341.592(0.553～4.586)1.690(0.712～4.011)BAvs.AA總體20.8900.4581.130(0.819～1.558)1.130(0.819～1.558)BA+BBvs.AA總體20.6110.2951.180(0.866～1.608)1.180(0.866～1.608)BBvs.BA+AA總體20.2590.2621.533(0.528～4.454)1.635(0.692～3.863)rs28360317Bvs.A總體20.3090.006*1.338(1.082～1.654)1.339(1.088～1.649)BBvs.AA總體20.6280.010*1.729(1.137～2.630)1.729(1.137～2.629)BAvs.AA總體20.9110.4301.139(0.824～1.576)1.139(0.824～1.576)BA+BBvs.AA總體20.6050.0861.301(0.963～1.758)1.301(0.963～1.758)BBvs.BA+AA總體20.5940.007*1.639(1.144～2.347)1.638(1.144～2.346)rs1805377Bvs.A總體40.1410.0701.089(0.841～1.410)1.156(0.988～1.353)亞洲20.3550.4870.906(0.684～1.199)0.905(0.684～1.198)高加索人20.5510.008*1.294(1.069～1.566)1.295(1.070～1.566)PCR-RFLP20.3550.4870.906(0.684～1.199)0.905(0.684～1.198)TaqMan20.5510.008*1.294(1.069～1.566)1.295(1.070～1.566)BBvs.AA總體40.1750.4890.846(0.242～2.960)0.797(0.419～1.516)亞洲20.1000.6460.482(0.021～10.819)0.289(0.070～1.183)高加索人20.6090.7071.161(0.543～2.484)1.157(0.541～2.476)PCR-RFLP20.1000.6460.482(0.021～10.819)0.289(0.070～1.183)TaqMan20.6090.7071.161(0.543～2.484)1.157(0.541～2.476)

續(xù)表2XRCC4基因多態(tài)性與膀胱癌易感性關(guān)系的Meta分析結(jié)果

多態(tài)性位點(diǎn)比較模型亞組分析NPHPZ隨機(jī)效應(yīng)模型固定效應(yīng)模型BAvs.AA總體40.3490.016*1.219(1.000～1.486)1.242(1.041～1.482)亞洲20.8620.9621.008(0.732～1.387)1.008(0.732～1.387)高加索人20.3430.004*1.362(1.101～1.686)1.362(1.101～1.684)PCR-RFLP20.8620.9621.008(0.732～1.387)1.008(0.732～1.387)TaqMan20.3430.004*1.362(1.101～1.686)1.362(1.101～1.684)BA+BBvs.AA總體40.2490.027*1.156(0.912～1.465)1.216(1.023～1.445)亞洲20.5900.7810.956(0.698～1.311)0.956(0.698～1.310)高加索人20.4220.005*1.348(1.096～1.660)1.348(1.096～1.659)PCR-RFLP20.5900.7810.956(0.698～1.311)0.956(0.698～1.310)TaqMan20.4220.005*1.348(1.096～1.660)1.348(1.096～1.659)BBvs.BA+AA總體40.1840.4090.821(0.240～2.808)0.763(0.401～1.451)亞洲20.1010.0830.480(0.022～10.633)0.287(0.070～1.175)高加索人20.5720.8211.096(0.513～2.342)1.092(0.511～2.334)PCR-RFLP20.1010.0830.480(0.022～10.633)0.287(0.070～1.175)TaqMan20.5720.8211.096(0.513～2.342)1.092(0.511～2.334)

B：突變型；A：野生型；P-B：population-based，以人群為基礎(chǔ)；pH：異質(zhì)性P值；PZ：顯著性P值；N：代表納入研究數(shù)目。

圖1 XRCC4基因rs1805377多態(tài)性在高加索

人群中與膀胱癌發(fā)病關(guān)聯(lián)的森林圖(Bvs.A)

圖2　　　　XRCC4基因rs1805377多態(tài)性在高加索人群中與膀胱癌發(fā)病關(guān)聯(lián)的漏斗圖(B vs.A)

3　討　論

膀胱癌是十大常見腫瘤之一，在我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率居第一位，在西方其發(fā)病率僅次于前列腺癌。其病因復(fù)雜，既有內(nèi)在的遺傳因素，又有外在的環(huán)境因素，其中遺傳因素在腫瘤的發(fā)生中起著十分重要的作用。環(huán)境有害因素可對人體造成不同程度的損傷，而損傷修復(fù)可減少損傷的積累，從而避免疾病的發(fā)生發(fā)展，因此損傷修復(fù)對于膀胱癌的發(fā)生有一定重要意義。

DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)在維持基因組的完整性和穩(wěn)定性方面發(fā)揮著重要作用，能預(yù)防癌癥的發(fā)生。近年來，越來越多的研究表明，一些編碼DNA修復(fù)分子的基因可能是癌癥的易感基因。人類X-射線修復(fù)交叉互補(bǔ)4(X-ray repair cross complementing 4，XRCCA)基因位于人5號染色體q14.2，其蛋白表達(dá)產(chǎn)物由334個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，分子量約為36 kD。作為DNA損傷修復(fù)酶基因，XRCC4基因參與非同源末端連接通路(non-homologous end joining，NHEJ)的雙鏈DNA的損傷修復(fù)，其基因多態(tài)性影響NHEJ修復(fù)能力的大小，從而直接影響基因組的穩(wěn)定性和完整性。已有研究表明，XRCC4基因的多態(tài)性與胃癌、肝癌和肺癌等腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。SAADAT等[11]研究發(fā)現(xiàn)XRCC4基因多態(tài)性位點(diǎn)與胃癌的遺傳易感性有關(guān)聯(lián)，并與腫瘤的浸潤和發(fā)展顯著相關(guān)。YAO等[12]研究證明XRCC4基因多態(tài)性與肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系緊密。此外，LUEDEKE等[13]的研究也證實(shí)XRCC4基因rs1805377位點(diǎn)多態(tài)性與前列腺癌(prostate cancer)的發(fā)生無關(guān)聯(lián)。YANG等[14]發(fā)現(xiàn)XRCC4基因rs1805377位點(diǎn)多態(tài)性在食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的對照組和病例組中無顯著差異。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)XRCC4基因與膀胱癌的易感性相關(guān)。CHANG等[7]發(fā)現(xiàn)，XRCC4 G-1394TG等位基因可能參與膀胱腫瘤的發(fā)生并對膀胱癌的早期發(fā)現(xiàn)有重大意義。

本研究結(jié)果顯示，XRCC4基因rs28360317和rs1805377位點(diǎn)的基因多態(tài)性與膀胱癌的發(fā)生在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著相關(guān)性。XRCC4基因rs28360317基因多態(tài)性在 Bvs.A、BBvs. AA、BBvs.BA+AA基因型的比較模型中顯著增加了膀胱癌的發(fā)生。此外，XRCC4基因rs1805377多態(tài)性在BAvs. AA和BA+BBvs.AA基因型比較模型中也顯著增加了膀胱癌的發(fā)生率。而XRCC4基因rs6869366和rs28360071多態(tài)性位點(diǎn)與膀胱癌的遺傳易感性無關(guān)。其中以種族為依據(jù)的rs1805377位點(diǎn)多態(tài)性的亞組分析，在Bvs.A、BAvs.AA和BA+BB vs.AA基因型比較模型中高加索人與膀胱癌的發(fā)病有顯著相關(guān)。然而，我們的研究分析存在以下幾點(diǎn)不足。首先，由于納入研究的樣本大小有限，研究結(jié)果可能缺乏統(tǒng)計(jì)效能。其次，只有出版在PubMed、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫的研究被納入，而其他數(shù)據(jù)庫中的一些相關(guān)研究被忽視。最后，本研究結(jié)果未經(jīng)調(diào)整，應(yīng)就具體細(xì)節(jié)如性別、體重、年齡、吸煙狀況、環(huán)境條件等因素進(jìn)行更精確的分析。

根據(jù)對數(shù)據(jù)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，我們認(rèn)為XRCC4基因rs28360317和rs1805377位點(diǎn)的多態(tài)性與膀胱癌遺傳易感性相關(guān)，因此可作為膀胱癌高危人群篩查的標(biāo)志物，同時(shí)XRCC4基因rs6869366和rs28360071位點(diǎn)的多態(tài)性與膀胱癌的遺傳易感性無關(guān)。由于本研究樣本數(shù)量有限, 而且不同種族之間可能存在差異, 仍需更加精細(xì)的臨床研究進(jìn)一步去探討XRCC4基因多態(tài)性與膀胱癌易感性之間的相關(guān)性。

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(編輯王瑋)

Association between polymorphisms in XRCC4 and bladder cancer risk: A Meta-analysis

ZHANG Wan-sheng, WANG Li-guo, GUO Bin-bin, YU Hang, HAN Dong

(Department of Urology, Affiliated Hospital of Jilin Medical College, Jilin 132013, China)

ObjectiveTo explore the relevance between XRCC4 polymorphisms and bladder cancer risk in Asian population．MethodsWe retrieved PubMed, CNKI and Wanfang databases to search for all eligible studies published from Jan. 1, 1960 to Oct. 31, 2015 (restricted to English and Chinese) to conduct aMeta-analysis. ResultsA total of 10 case-control studies were enrolled, including 2 689 cases and 2 915 controls. Our work demonstrated that rs28360317 and rs1805377 polymorphisms in XRCC4 significantly associated with bladder cancer risk: (rs28360317: Bvs. A:OR=1.339, 95%CI:1.088～1.649,P=0.006; BBvs. AA:OR=1.729, 95%CI:1.137～2.629,P=0.010; BBvs. BA+AA:OR=1.638, 95%CI:1.144～2.346,P=0.007; rs1805377: BAvs.AA:OR: 1.242, 95%CI:1.041～1.482,P=0.016; BA+BBvs.AA:OR=1.216, 95%CI:1.023～1.445,P=0.027). In the stratification analysis by ethnicity, we identified an increased risk of rs1805377 polymorphism and bladder cancer risk in Caucasian population: (Bvs. A:OR=1.295, 95%CI:1.070～1.566,P=0.008; BAvs.AA:OR=1.362, 95%CI:1.101～1.684,P=0.004; BA+BBvs.AA:OR=1.348,95%CI:1.096～1.659,P=0.005). However, no association was identified between rs6869366 and rs28360071 polymorphisms in XRCC4 and bladder cancer risk. ConclusionsThere is a positive relevance between rs28360317 and rs1805377 polymorphisms and bladder cancer risk, which can serve as a diagnosis and screening molecular biomarker for bladder cancer patients.

bladder cancer; XRCC4; risk;Meta-analysis

2016-03-28

2016-05-02

韓冬，副主任醫(yī)師.E-mail: 1424601570@qq.com

張萬生(1981-)，男(漢族)，碩士，主要從事泌尿系腫瘤的基礎(chǔ)研究. E-mail: 171911604@qq.com

R737.14

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.09.007