生存資料的二次研究系列之八：使用R軟件netmeta程序包實現(xiàn)生存資料的網(wǎng)狀Meta分析

劉小平，黃靜宇，李勝，翁鴻，孟詳喻，曾憲濤

?循證理論與實踐?

生存資料的二次研究系列之八：使用R軟件netmeta程序包實現(xiàn)生存資料的網(wǎng)狀Meta分析

劉小平1，2，黃靜宇1，2，李勝1，2，翁鴻1，2，孟詳喻1，2，曾憲濤1，2

近年來基于直接與間接證據(jù)合并的網(wǎng)狀Meta分析越來越流行。R語言netmeta程序包是基于頻率學圖論模型的網(wǎng)狀Meta分析軟件，可應用于二分類、連續(xù)性以及生存資料等多種數(shù)據(jù)類型的Meta分析，并提供相應異質(zhì)性與一致性檢測方法及將干預措施進行優(yōu)劣排序的方法。本文通過實例演示如何使用R軟件netmeta程序包實現(xiàn)生存資料的網(wǎng)狀Meta分析。

網(wǎng)狀Meta分析；netmeta程序包；頻率學圖論模型；R軟件

網(wǎng)狀Meta分析越來越多的受到廣大科研工作者的歡迎［1，2］。目前國內(nèi)外研究人員常用的網(wǎng)狀Meta分析方法包括基于貝葉斯統(tǒng)計的網(wǎng)狀Meta分析［3］和基于頻率學圖論模型的網(wǎng)狀Meta分析［4，5］。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析涉及較深的馬爾科夫鏈·蒙特卡羅（MCMC）統(tǒng)計理論，對于初學者不易掌握。在本系列前一篇文章中，介紹了以R軟件gemtc程序包實現(xiàn)生存資料的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的方法［5］，本文以老年初治多發(fā)性骨髓瘤患者行誘導治療后患者的無進展生存期（PFS）為研究指標，通過使用R軟件netmeta程序包以實現(xiàn)基于頻率學圖論模型的生存資料網(wǎng)狀Meta分析［6，7］。

1　軟件及相關(guān)程序包的安裝和加載

在進行網(wǎng)狀Meta分析之前，首先要在R語言官方網(wǎng)站（https：//www.r-project.org/）下載安裝目前最新版本的R軟件。

R軟件安裝完畢后，可通過在R軟件控制端鍵入install.packages（“netmeta”）安裝目前最新版本的netmeta程序包（version 0.8-0），系統(tǒng)將自動安裝運行netmeta程序包所必須的目前最新版本的meta程序包（version 4.3-0）。通過在R軟件控制端鍵入library（netmeta）加載R語言netmeta程序包。至此，R語言netmeta程序包安裝及加載完畢。

2　數(shù)據(jù)準備

在進行網(wǎng)狀Meta分析前，需要將每個研究的風險比（HR）及其相應95%可信區(qū)間轉(zhuǎn)換為log（HR）及其標準誤［selog（HR）］。將HR直接進行l(wèi)og轉(zhuǎn)換即可計算出logHR，selogHR的計算公式為：

其中ULHR與LLHR分別為HR的95%可信區(qū)間的上限和下限。本例演示中的原始數(shù)據(jù)和log（HR）及selog（HR）整理如表1。

3　結(jié)果呈現(xiàn)

3.1網(wǎng)狀關(guān)系圖的繪制通過在R軟件控制端鍵入以下命令即可繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖：

netmeta<-netmeta（logHR， selogHR， treat1，treat2， data=data， comb.random=TRUE， sm="HR"，stu dlab=Study，reference.group="MP"）

netgraph（netmeta）

其中l(wèi)ogHR表示log（HR），selogHR表示Selog（HR），treat1，treat2分別表示治療措施1和2，comb.random=TRUE表示采用隨機效應模型，sm="HR"表示最后合并的效應量為HR，reference.group=表示以“MP”方案為參照。本例繪制的網(wǎng)絡關(guān)系圖如圖1。

表1　原始數(shù)據(jù)和經(jīng)轉(zhuǎn)換后的log（HR）及selog（HR）

圖1　實例分析的網(wǎng)絡關(guān)系圖

3.2異質(zhì)性及一致性評價在進行正式分析前，需要對整個研究的異質(zhì)性和一致性進行評價。運用decomp.design函數(shù)計算Q統(tǒng)計量（Cochran's Q statistic）［9］。通過在R軟件控制端鍵入以下命令：

Q.decomp<-round（decomp.design（netmeta）$Q. decomp，3）

可以計算整個網(wǎng)狀分析、研究內(nèi)部及各研究間的異質(zhì)性（表2）。同時，可通過在R軟件控制端鍵入以下命令：

Q.het.design<-print（decomp.design（netmeta）$Q. het.design，degitl=2）

Q.inc.random<-round（decomp.design（netmeta）$Q.inc.random，3）

計算各研究內(nèi)部的異質(zhì)性（表3）和各研究間的異質(zhì)性（表4），此外我們通過netmeta函數(shù)直接計算出研究的I2（本例研究I2=65.1%）。另一方面，nemeta程序包可提供netheat函數(shù)對網(wǎng)狀Meta分析的一致性進行評價［10］，通過在R軟件控制端鍵入netheat（netmeta），可以繪制出一致性評價網(wǎng)狀熱圖（net heat plot）。本例研究所繪制的網(wǎng)狀熱圖見圖2，圖中對角線上方塊代表其相應治療方案的不一致性。對角線以外的方塊代表在放寬方塊所對應的列的研究的一致性假設后其所對應行的研究的不一致性變化（冷色代表增加，暖色代表減?。?。綜上所述，本例研究并無明顯異質(zhì)性和不一致性。

表2　異質(zhì)性Q統(tǒng)計表

表3　各研究內(nèi)部異質(zhì)性表

表4　各研究間異質(zhì)性

3.3網(wǎng)狀Meta分析及結(jié)果呈現(xiàn)如前所述本例研究同質(zhì)性和一致性良好，可采用固定效應一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析。通過在R軟件控制端鍵入：

netmeta<-netmeta（logHR， selogHR， treat1，treat2， data=data， comb.random=TRUE， sm="HR"，studlab=Study， reference.group="MP"）

同時可以利用forest函數(shù)繪制森林圖，本例研究繪制的森林圖如圖3。另一方面，netmeta程序包可通過計算研究中各干預措施的P-score，對各干預措施的優(yōu)劣次序進行排序［11］。通過在R軟件控制端鍵入nr<-netrank（netmeta，small. value="good"）繪制本例研究的P-score。

圖2　網(wǎng)狀熱力圖

圖3　森林圖

表6　P-score表

4　結(jié)語

由于直接證據(jù)的缺乏，基于間接比較的網(wǎng)狀meta分析憑借其成熟的統(tǒng)計學基礎及節(jié)約資源的優(yōu)勢，目前越來越多地受到廣大科研工作者的青睞。如前所述，netmeta程序包是一種基于頻率學圖論模型進行網(wǎng)狀Meta分析的R語言程序包。netmeta程序包不僅操作簡單，而且其功能比較強大。眾所周知，一致性和異質(zhì)性評價對于網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可靠性至關(guān)重要。在一致性評價方面，netmeta程序包可通過繪制網(wǎng)狀熱圖將整個研究的一致性評價可視化，并將其不一致性來源精確定位；在異質(zhì)性評價方面，netmeta程序包應用考克蘭Q統(tǒng)計不僅分析整個研究的異質(zhì)性，還將其異質(zhì)性分解成各研究內(nèi)部及研究間的異質(zhì)性，這樣可以方便研究人員明確異質(zhì)性來源，并進行后續(xù)分析。同時，有別于Bayesian網(wǎng)狀Meta分析提供SUCRA曲線以評價各干預措施優(yōu)劣次序，netmeta程序包通過netrank函數(shù)計算各干預措施的P-score評價其優(yōu)劣次序。與SUCRA曲線相比，P-score不僅簡單明了而且更加能夠提供具體數(shù)值以進行量化評價［11，12］。

［1］ 曾憲濤，曹世義，孫鳳，等. Meta分析系列之六： 間接比較及網(wǎng)狀Meta分析［J］. 中國循證心血管醫(yī)學雜志，2012，4（5）：399-402.

［2］ Lu G，Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons［J］. Stat Med，2004，23（20）：3105-24.

［3］ van Valkenhoef G，Lu G，de Brock B，et al. Automating network metaanalysis［J］. Res Synth Methods，2012，3（4）：285-99.

［4］ Rücker G. Network meta-analysis， electrical networks and graph theory［J］. Res Synth Methods，2012，3（4）：312-24.

［5］ 劉小平，孟詳喻，尹曉紅，等. R軟件gemtc程序包實現(xiàn)生存數(shù)據(jù)網(wǎng)狀Meta分析［J］. 中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016，8（6）：in press.

［6］ R Core Team. R： A language and environment for statistical computing［Internet］. R Foundation for Statistical Computing， Vienna，Austria， 2016. URL https：//www.R-project.org/.

［7］ Rücker G，Schwarzer G，Krahn U，et al. netmeta： Network Meta-Analysis using Frequentist Methods［Internet］. version 0.8-0.［cited 2016 Mar 20］.Available from：http：//CRAN.R-project.org/ package=netmeta.

［8］ Rücker G，Schwarzer G. Automated drawing of network plots in network meta-analysis［J］. Res Synth Methods，2015，6（2）：143-75.

［9］ Higgins JPT，Jackson D，Barrett JK，et al. Consistency and inconsistency in network meta-analysis： concepts and models for multi-arm studies［J］. Res Synth Methods，2012，3（2）：98-110.

［10］ Krahn U，Binder H，K?nig J. A graphical tool for locating inconsistency in network meta- analyses［J］. BMC Med Res Methodol，2013，13（4）：1211.

［11］ Rücker G，Schwarzer G. Ranking treatments in frequentist network meta-analysis works without resampling methods［J］. BMC Med Res Methodol，2015，15（1）：1-9.

［12］ Salanti G，Ades AE，Ioannidis JP. Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-treatment meta-analysis：an overview and tutorial［J］. J Clin Epidemiol，2011，64（2）：163-71.

本文編輯：姚雪莉

Realization of network Meta-analysis of survival data by using netmeta package in R software

LIU Xiao-ping*， HUANG Jing-yu， LI Sheng， WENG Hong， MENG Xiang-yu， ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine， Zhongnan Hospital， Wuhan University， Wuhan 430071， China.

ZENG Xian-tao， E-mail: zengxiantao1128@163.com

The network Meta-analysis based on direct and indirect evidence has been more and more popular in recent years.R netmeta package is a software of network Meta-analysis based on frequency study graph-theory model， and it can be applied in the Meta-analysis of multiple data types including binary and continuous variable and network Meta-analysis of survival material， and provides the methods of heterogeneity and consistency checking and merit sorting of different interventional measures.The methods of achieving network Meta-analysis of survival data by using netmeta package in R software were demonstrated with examples in this paper.

Network Meta-analysis； Netmeta package； frequency study graph-theory model； R software

R4

A

1674-4055（2016）08-0904-03

國家重點研發(fā)計劃“數(shù)字診療裝備研發(fā)”試點專項基金（2016YFC0106300）

1430071武漢，武漢大學中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心；2430071武漢，武漢大學循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心

曾憲濤，E-mail：zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.03