基因3型慢性丙型肝炎患者經濟化治療的臨床觀察

雷華　莊林　王晴晴　田波　柏保利　陳潔

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·臨床與基礎研究·

基因3型慢性丙型肝炎患者經濟化治療的臨床觀察

雷華莊林王晴晴田波柏保利陳潔

目的研究丙型肝炎病毒(HCV)基因3型感染者對普通干擾素和利巴韋林聯合治療的療效。方法對2012年5月-2015年6月在我院就診的抗-HCV和HCV RNA雙陽性的1677例HCV患者進行基因分型，將其中2012年6月至2013年12月的120例HCV 3型初治患者采用普通干擾素(皮下注射IFN-α 1b 5 MU/d，連續(xù)15 d；此后1次/隔日)聯合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)抗病毒治療48周的方案；20例HCV 3型初治患者采用PegIFN-α 2b(80 μg/周)聯合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)治療24周作為對照組。將普通干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療獲得快速病毒學應答(RVR)的患者，按照病毒載量分兩組：≤1×105IU/L(低病毒載量)，A1組；>1×105IU/L(高病毒載量)，A2組；獲得早期病毒學應答(EVR)，B組；未獲得早期病毒學應答，C組。治療前后和隨訪中檢測患者血漿HCV RNA水平作為療效評價的指標。結果在1677份標本中，檢測到5種基因型，其中HCV基因lb型有263例，HCV基因2a型195例，HCV基因3a型314例，HCV基因3b型697例，HCV基因6a型67例，不能確定型別141例；其中基因3型(3a和3b)占總數的60.3%。治療組112例患者完成既定治療方案，92例(76.7%)患者獲得SVR；其中A1組37例患者，33例(89.1%)獲得SVR；A2組34例患者，28例(82.3%)獲得SVR；B組(EVR)41例，31例(75.6%)獲得SVR；C組(未獲得EVR)8例: 3例患者將普通干擾素調整為PegIFN，5例患者終止治療。對照組20例均完成既定治療方案：18例獲得SVR，SVR率為90%。 A1、A2組與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。結論(1)昆明地區(qū)慢性丙型肝炎患者以基因3型為主。(2)普通干擾素聯合利巴韋林治療獲得RVR的3型慢性丙型肝炎患者療效好。

肝炎病毒；丙型；基因3型；低病毒載量；普通干擾素；療效

近幾年，我國每年丙型肝炎病毒(HCV)感染者報告數量逐年增加[1]，2013年有逾20萬慢性丙型肝炎(CHC)病例上報中國疾病預防控制中心，且多地已出現疫情的暴發(fā)，部分農村地區(qū)HCV流行率較高?；颊吒腥綡CV后約50%～80%發(fā)展成慢性，其中20%～30%的患者發(fā)展為肝硬化或肝癌[2]。既往研究已經發(fā)現，基因1 型患者的肝硬化和肝癌風險高于基因2 型[3], 而基因3 型患者的疾病進展風險更高[4-7]，其肝硬化風險較基因1 型患者增加31%、HCC 風險增加近1 倍，達80%[8]。故臨床切不可因其治療較基因1 型相對容易而放松疾病監(jiān)測和治療管理。

對2012年5月至2015年6月在我院就診的1677例慢性丙型肝炎患者進行HCV病毒基因分型，對2012年6月至2013年12月中的120例HCV 基因3型初治患者選擇普通干擾素聯合利巴韋林進行治療，觀察療效。

資料和方法

一、研究對象

2012年5月至2015年6月在我院就診的抗-HCV和HCV RNA雙陽性的1677例HCV患者進行基因分型，將2012年6月至2013年12月的140例HCV 基因3型初治患者作為本研究對象，其中男性 84例，女性 56例，年齡19～59歲，平均35.7歲。140例CHC均符合2009 年制定的《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識》中的診斷標準。入選標準：(1)18～65歲的男性或女性患者；(2)血清抗HCV抗體至少2次檢測結果為陽性，HCV RNA≥1.0×103IU/mL。排除標準：(1)妊娠及哺乳期婦女；(2)6個月內接受過抗病毒或免疫抑制劑治療的患者；(3)合并甲、乙、丁、戊型病毒性肝炎及HIV感染患者；(4)自身免疫性肝病、代謝性肝病、酒精性肝病患者；(5)惡性腫瘤、失代償期肝病及器官移植術后患者；(6)甲狀腺疾病、糖尿病患者；(7)精神疾病患者。

二、分組與治療方案

根據患者經濟承受程度，分為治療組120例和對照組20例。治療組120例基因3型的HCV初治患者按照下列方案:普通干擾素(皮下注射IFN-α 1b 5 MU/d，連續(xù)15 d；此后1次/隔日；藥物購自北京三元基因藥業(yè)股份有限公司)聯合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)治療48周，獲得快速病毒學應答(RVR)，按照病毒載量分組：≤1×105IU/L(低病毒載量)A1組；>1×105IU/L(高病毒載量)A2組；獲得早期病毒學應答(EVR)B組；未獲得早期病毒學應答，調整干擾素制劑或終止治療，C組；20例HCV 3型初治患者采用PegIFN-α 2b(80 μg/周)聯合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d)治療24周作為對照組。主要終點是SVR24。

三、主要檢測方法及試劑

實時熒光PCR定量法檢測患者HCV RNA值(試劑購自深圳凱杰工程有限公司)；HCV RNA陽性患者進行特異性探針雜交法基因分型(試劑購自中山大學達安基因股份有限公司)：根據GenBank已發(fā)表的25株HCV基因序列和Tree view軟件中HCV的基因型特點，選擇HCV 5′端非編碼區(qū)(5′NCR)，采用Primer Premier 5.0軟件自行設計引物和特異性探針。提取血漿HCV RNA，經過RT-PCR反應與巢式PCR擴增，將擴增產物進行斑點雜交，根據酶聯顯色反應結果判斷HCV基因型。

四、療效判定

療效考核指標包括(1)RVR：在治療4周時血清HCV RNA定量<103IU/mL；(2)EVR：在治療12周時血清HCV RNA定量<103IU/mL或血清HCV RNA定量下降超過2個對數值；(3)SVR：在治療結束24周后血清HCV RNA定量<103IU/mL；(4)無應答(NR)：從未獲得EVR或SVR；(5)復發(fā)：在治療結束時血清HCV RNA定量<103IU/mL，但在24周隨訪期間HCV RNA定量又升高>103IU/mL。

五、統計學方法

用SPSS 10.0統計軟件進行分析，用χ2檢驗比較SVR率，P<0.05為差異有統計學意義。

結　　果

一、HCV基因分型結果

在1677份標本中，檢測到5種基因型，其中HCV基因lb型有263例，HCV基因2a型195例，HCV基因3a型314例，HCV基因3b型697例，HCV基因6a型67例，不能確定型別141例；其中基因3型(3a和3b)占60.3%。

二、病毒學應答結果

治療組112例完成既定療程(其中8例患者未獲得EVR，調整干擾素制劑或終止治療)，92例(76.7%)患者獲得SVR。其中A1組37例患者，33例(89.1%)獲得SVR；A 2組34例患者，28例(82.3%)獲得SVR；B組(EVR)41例，31例(75.6%)獲得SVR。對照組20例患者均完成既定療程，18例(90%)獲得SVR。3組治療組SVR率與對照組的SVR率卡方檢驗比較(表1)，其中A1、A2組與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。

表1　3組患者的SVR率

三、普通干擾素與PegIFN費用的比較

采用普通干擾素治療48周的費用為12.320萬，而采用PegIFN治療24周的費用為26.880元。

討　　論

近年來，一系列直接抗病毒藥物(DAA)的問世，丙型肝炎治療領域取得了突破性進展。但由于各種原因，國內現階段仍然要以干擾素聯合利巴韋林二聯療法作為抗病毒治療的唯一選擇。

丙型肝炎的干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療效果與其基因型密切相關，HCV lb型病毒感染者的干擾素療效低于非lb型的感染者[9-10]，然而非lb型的感染者抗病毒治療也存在SVR的型別差別，比如基因3型的療效就低于基因2型的療效[11-14]。對HCV基因1型患者而言[15-17]，PegIFN 聯合RBV的方案療效優(yōu)于普通IFN聯合RBV方案；而對于HCV基因3型肝炎患者，國外研究發(fā)現在聯用RBV的前提下，PegIFN和IFN的療效沒有明顯區(qū)別[11-12,18-21]。對昆明地區(qū)1677例丙型肝炎患者進行病毒基因分型，發(fā)現該地區(qū)的HCV基因型以3型(3a和3b)為主，占60.3%。對慢性丙型肝炎基因3型初治患者通過采用普通干擾素(IFN-α 1b 5MU)聯合利巴韋林(RBV 15 mg/kg·d) 的治療方案，應用RGT策略進行抗病毒治療發(fā)現，獲得RVR的患者，可獲的與PegIFN聯合利巴韋林治療相近的療效，社會經濟效益好。

在發(fā)展中國家，面對基因2、3型的HCV患者，普通干擾素聯合利巴韋林是否能夠帶來更多的獲益在本研究中采用的樣本數較少,還需要更大的樣本量來進行探討，為臨床提供更多有價值的參考數據。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部.衛(wèi)生部發(fā)布2012年1月及2011年度全國法定傳染病疫情概況[EB/OL]. 2012.http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/Htmlfiles/mohjbyfkzj/s3578/201202/54106.htm

[2]Omata M, Kanda T, Yu ML, et al. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int, 2012,6:409-435.

[3]Raimondi S, Bruno S, Mondelli MU, et al. Hepatitis C virus genotype 1b as a risk factor for hepatocellular carcinoma development: a meta-analysis. J Hepatol, 2009,50:1142-1154.

[4]Probst A, Dang T, Bochud M, et al. Role of hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression-a systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat, 2011,18:745-759.

[5]McMahon BJ, Bruden D, Bruce MG, et al. Adverse outcomes in Alaska natives who recovered from or have chronic hepatitis C infection. Gastroenterology,2010, 138:922-931.

[6]Nkontchou G, Ziol M, Aout M, et al. HCV genotype 3 is associated with a higher hepatocellular carcinoma incidence in patients with ongoing viral C cirrhosis. J Viral Hepat, 2011,18:e516-e522.

[7]van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA, 2012,308:2584-2593.

[8]Kanwal F，Kramer JR，Ilyas J，et al. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans With HCV. Hepatology, 2014, 60:98-105.

[9]Mangia A， Minerva N， Bacca D， et al． Individualized treatment duration for hepatitis C genotype l patients：A randomized controlled trial．Hepatology,2008，47：43-50.

[10]McHutchison JG，Lawitz EJ，Shiffman ML，et al．Peginterferon Alfa-2b or Alfa-2a with Ribavirin for Treament of Hepatitis C Infection. N Eng J Med,2009，361：580-593.

[11]Ferenci P, Brunner H, Laferl H, et al. A randomized, prospective trial of ribavirin 400 mg/day versus 800 mg/day in combination with peginterferon alfa-2a in hepatitis C virus genotypes 2 and 3. Hepatology, 2008, 47:1816-1823.

[12]Borroni G, Andreoletti M, Casiraghi MA, et al. Effectiveness of pegylated interferon/ribavirin combination in 'real world' patients with chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27:790-797.

[13]Berg T, Carosi G. Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3. Antivir Ther, 2008, 13 Suppl 1:17-22.

[14]Elefsiniotis IS, Pantazis KD, Dimitroulopoulos D, et al. Impact of shorter duration of treatment on virological response rate in genotype 2 or 3 chronic hepatitis C virus infection. Indian J Gastroenterol, 2007, 26:209-213.

[15]Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial.Lancet,2001,358:958-965.

[16]Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med,2002,347:975-982.

[17]Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patints. Gstroenterology,2005,128:636-641.

[18]Dalgard O, Bjro K, Ring-Larsen H, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology, 2008, 47:35-42.

[19]Poustchi H, Negro F, Hui J, et al. Insulin resistance and response to therapy in patients infected with chronic hepatitis C virus genotypes 2 and 3. J Hepatol, 2008, 48:28-34.

[20]Rumi MG, Aghemo A, D'Ambrosio R, et al. Lack of rapid virological response predicts interferon-alpha2b/ribavirin therapy failure in HCV genotype 2 patients: a single-centre study. Antivir Ther, 2007, 12:1033-1040.

[21]Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med, 2007, 357:124-134.

(本文編輯：易玲)

650041云南昆明市第三人民醫(yī)院肝病科(雷華，莊林，王晴晴，田波，柏保利)，藥劑科(陳潔)

陳潔，Email：mlfzp@126.com

2016-01-24)