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    糖皮質(zhì)激素治療早期慢加急性肝衰竭的成本-效果分析

    2016-10-26 06:32:19薛源林琳陸建春黃家富
    肝臟 2016年8期
    關(guān)鍵詞:氫化腹膜炎皮質(zhì)激素

    薛源 林琳 陸建春 黃家富

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    ·臨床與基礎(chǔ)研究·

    糖皮質(zhì)激素治療早期慢加急性肝衰竭的成本-效果分析

    薛源林琳陸建春黃家富

    目的從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度探討糖皮質(zhì)激素治療早期慢加急性肝衰竭(ACLF)的療效和成本,并分析ACLF的預(yù)后影響因素。方法65例早期ACLF患者入組,其中包括地塞米松組23例、氫化可的松組16例和對(duì)照組26例。比較3組患者的死亡率、住院時(shí)間、費(fèi)用,以及肝功能、凝血功能、終末期肝病模型評(píng)分的變化。采用成本-效果比值法和最小成本分析法對(duì)3種治療方法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果3組患者死亡率、住院時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組患者的總膽紅素均在發(fā)病后第3周上升至高峰。氫化可的松治療成本較高,地塞米松組和對(duì)照組的治療成本接近;Cox回歸分析顯示肝腎綜合征(P<0.01)和自發(fā)性腹膜炎(P<0.01)是影響預(yù)后的主要因素。結(jié)論糖皮質(zhì)激素不能改善早期ACLF患者的預(yù)后,不能降低治療費(fèi)用;影響該病預(yù)后的主要因素為肝腎綜合征和自發(fā)性腹膜炎。

    肝炎,乙型;肝衰竭;糖皮質(zhì)激素;成本效果分析

    慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)黃疸和凝血功能障礙,并在4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病特征的嚴(yán)重肝病,死亡率高達(dá)70%[1],且治療費(fèi)用高。在疾病的早期,免疫失衡引起肝臟炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致肝臟大塊或亞大塊壞死是發(fā)病機(jī)制之一。有學(xué)者嘗試糖皮質(zhì)激素治療,但是效果存在爭(zhēng)議,且該療法的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)道較少。本研究回顧性分析地塞米松和氫化可的松治療早期ACLF的療效和成本,并分析影響ACLF預(yù)后的主要因素。

    資料和方法

    一、研究對(duì)象

    收集2009年6月至2014年6月在江蘇省常州市第三人民醫(yī)院診斷為早期ACLF的患者65例,診斷符合2012年《肝衰竭診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],且血HBsAg陽(yáng)性,在發(fā)病2周以?xún)?nèi)入院;年齡16~65歲。排除標(biāo)準(zhǔn):合并自身免疫性疾病或糖尿病、肺結(jié)核;合并心、肺、腎等重要臟器功能衰竭;重疊感染其他病毒;合并腫瘤;孕婦及哺乳期女性;酗酒史或近6個(gè)月有肝毒性藥物使用史;有感染征象(白細(xì)胞總數(shù)大于109/L,且中性粒細(xì)胞百分比大于75%)或合并真菌感染;有消化道潰瘍或出血。

    二、治療方法

    26例患者(對(duì)照組)給予抗病毒、護(hù)肝、輸白蛋白和血漿等基礎(chǔ)治療;23例患者(地塞米松組)在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用地塞米松注射液5 mg靜脈推注,每天1次;16例患者(氫化可的松組)在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用琥珀酸氫化可的松注射液100 mg靜脈滴注,每天2次;激素1周后逐漸減量,激素的總療程為14 d。

    三、觀察指標(biāo)

    入院后每周監(jiān)測(cè)3組患者的肝功能、腎功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量、凝血功能。

    四、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

    比較3組患者的存活率、住院時(shí)間、費(fèi)用、并發(fā)癥,以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、肌酐(Cr)、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分的變化。采用成本效果分析和最小成本分析法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

    五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析,采用方差分析和行-列表χ2檢驗(yàn)進(jìn)行3組之間比較,單因素分析死亡組和存活組之間患者年齡、性別、肝硬化構(gòu)成比、并發(fā)癥和化驗(yàn)指標(biāo)的差異;采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響預(yù)后的主要因素。P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)  果

    一、患者的基線特征比較

    3組患者年齡、性別、肝硬化患者比例、基線ALT、TBil、Cr、INR、MELD評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

    二、療效比較

    地塞米松組、氫化可的松組和對(duì)照組的患者生存率(19/26、16/23、9/16)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.339,P>0.05)(圖1)。3組患者的總膽紅素均在入院后第3周上升至高峰(見(jiàn)圖2)。3組之間INR和MELD評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組患者均未出現(xiàn)消化道出血;3組之間電解質(zhì)紊亂、腹腔感染發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

    三、成本-效果分析

    地塞米松組、氫化可的松組和對(duì)照組患者的總費(fèi)用(40 033.04±23 187.65元、52 286.85±44 382.35元和41 533.27±25 495.81元)、藥品費(fèi)用(28 382.17±20 334.02元、37 007.12±38 107.04元和30 229.70±20 351.39元)和住院時(shí)間[55.00±30.41、48.44±32.28和(60.38±34.94) d]的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。以存活率作為主要療效參數(shù),根據(jù)成本-效果比值法,氫化可的松組成本-效果比(C1/E)最高,地塞米松組和對(duì)照組的C1/E值接近。3種治療方法的效果相同,采用最小成本分析法,氫化可的松組治療成本最高,地塞米松組和對(duì)照組治療成本相近。

    敏感度分析:假設(shè)其他費(fèi)用不變,藥品費(fèi)用降低20%,氫化可的松組的治療成本最高,地塞米松組和對(duì)照組的C2/E值接近,結(jié)果一致,表明分析的結(jié)果可靠(見(jiàn)表2)。

    四、存活組和死亡組的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

    死亡組(21例)患者肝腎綜合征(4例)、原發(fā)性腹膜炎(14例)、單純腹水(12例)的發(fā)生率均高于存活組(44例,0例,5例,8例),AFP水平低于存活組(t=2.221,P=0.03),Cr和第3周時(shí)TBil水平顯著高于存活組(t值分別為2.451和3.671,P值分別為0.017和0.000)(見(jiàn)表3)。

    五、預(yù)后的影響因素分析

    Cox回歸分析顯示肝腎綜合征(P<0.01)、自發(fā)性腹膜炎(P<0.01)是影響預(yù)后的主要因素(見(jiàn)表4)。

    表1 3組患者的基線特征比較

    圖1 Kaplan-Meier生存分析

    圖2 總膽紅素的變化

    組別總費(fèi)用(C1,元)藥品費(fèi)用(元)存活率(效果,E,%)C1/E總費(fèi)用-20%藥費(fèi)(C2,元)C2/E對(duì)照組415333022973.08568.3335488485.60地塞米松組400332838269.57575.4334357493.85氫化可的松組522863700756.25929.5344885797.96

    表3 存活組和死亡組的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

    表4 影響慢加急性肝衰竭預(yù)后的Cox多因素回歸分析

    討  論

    ACLF死亡率高,治療成本高,制定治療決策時(shí),在考慮療效的同時(shí)也要考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面。成本效果分析是常用的研究方法;當(dāng)幾種方法療效相同時(shí),可采用最小成本分析法。

    糖皮質(zhì)激素作為抗炎藥物治療ACLF,其療效存在爭(zhēng)議[3-5]。原因可能包括:(1)激素的治療時(shí)機(jī)和劑量,有學(xué)者建議早期[6, 7]和大劑量[8]使用;(2)樣本例數(shù)少,目前缺乏大樣本研究[9];(3)患者對(duì)激素治療的反應(yīng)存在個(gè)體差異;(4)ACLF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,該病預(yù)后不僅與肝臟炎癥壞死有關(guān),還受到機(jī)體的免疫調(diào)控、并發(fā)癥、多臟器的儲(chǔ)備功能、肝細(xì)胞的再生能力等多因素的影響。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度評(píng)價(jià)激素治療肝衰竭的價(jià)值相關(guān)報(bào)道較少。

    地塞米松抗炎作用強(qiáng),鈉水潴留作用較弱,藥理半衰期36~72 h,而氫化可的松抗炎作用相對(duì)較弱,鈉水潴留作用強(qiáng),藥理半衰期8~12 h;兩者治療ACLF的臨床對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道較少。本研究從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對(duì)地塞米松和氫化可的松治療ACLF的病例資料進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,地塞米松和氫化可的松均沒(méi)有顯著提高ACLF的存活率。在治療的早期階段,即3周內(nèi),3組患者的總膽紅素均表現(xiàn)為快速升高。在改善凝血功能和MELD評(píng)分方面,使用激素的療效并不優(yōu)于對(duì)照組;這與鄭錦輝[3]、Chen[4]等報(bào)道一致。在療效相同的情況下,進(jìn)一步比較治療成本。與對(duì)照組比較,地塞米松和氫化可的松均未顯著縮短住院時(shí)間,氫化可的松組的住院費(fèi)用最高,可能因?yàn)槭褂昧酥扑釀椎鞍?、抗生素以及利尿劑等其他藥物,增加了治療費(fèi)用。而地塞米松組的成本效果比與對(duì)照組接近,即沒(méi)有顯著減少治療費(fèi)用??梢?jiàn),糖皮質(zhì)激素治療ACLF需要慎重,因?yàn)榧佑锰瞧べ|(zhì)激素可能不會(huì)使患者獲益。

    既然激素不能改善ACLF患者的預(yù)后,本研究進(jìn)一步分析了影響ACLF預(yù)后的主要因素。結(jié)果顯示腎功能衰竭和原發(fā)性腹膜炎與患者的死亡密切相關(guān)。死亡率與患者發(fā)生衰竭的器官數(shù)量有關(guān)[1];有一個(gè)器官衰竭的患者其28 d內(nèi)死亡率約20%,有3個(gè)器官衰竭的患者其死亡率增加到70%以上;出現(xiàn)腎功能衰竭的ACLF患者3個(gè)月生存率僅15%[10]。肝腎綜合征和感染密切相關(guān);感染中最常見(jiàn)的就是原發(fā)性腹膜炎。ACLF患者存在門(mén)靜脈高壓、低蛋白血癥、腹水、腸道細(xì)菌菌群失衡、免疫力低下等危險(xiǎn)因素,細(xì)菌容易發(fā)生移位而引起原發(fā)性腹膜炎;從而進(jìn)一步引起或加重肝腎綜合征,出現(xiàn)惡性循環(huán)。使用激素可能會(huì)加重“免疫麻痹”[11],增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。

    綜上所述,糖皮質(zhì)激素不能改善早期ACLF患者的預(yù)后,不能降低治療費(fèi)用;影響該病預(yù)后的主要因素為肝腎綜合征和原發(fā)性腹膜炎。

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    [2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南. 中華肝臟病雜志,2013,21:177-183.

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    (本文編輯:易玲)

    中國(guó)肝炎防治基金會(huì)天晴肝病研究基金(TQGB20150006)

    213001江蘇常州市第三人民醫(yī)院肝病科(薛源,陸建春);解放軍第一○二醫(yī)院藥劑科(林琳,黃家富)

    2015-11-04)

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