膿毒癥致急性腎損傷的研究現(xiàn)狀

吳相偉，朱建華

膿毒癥致急性腎損傷的研究現(xiàn)狀

吳相偉，朱建華

重癥患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）非常普遍，由于其診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，AKI在成人重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者中發(fā)生率波動于16％～67％，且呈逐年上升趨勢。澳大利亞一項由20多家ICU共同參與、歷時10年、納入超過9萬例患者的研究顯示AKI發(fā)生率以每年2.8％的速度上升。感染是重癥患者發(fā)生AKI中最常見原因，膿毒癥致AKI（SA-AKI）在AKI中占26％ ～50％，而原發(fā)性腎臟疾病導(dǎo)致AKI占7％～10％。由于AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，文獻(xiàn)中SA-AKI發(fā)病率波動范圍較大。Cruz等納入2 164例AKI（RIFLE標(biāo)準(zhǔn)）患者的研究顯示SA-AKI發(fā)生率為25.6％；Bagshaw等納入120 123例AKI（RIFLE標(biāo)準(zhǔn)）患者的研究顯示SA-AKI發(fā)生率為32.4％；BEST研究納入超過29 000例AKI（血尿素氮＞30 mmol/L或12 h尿量＜200ml）患者的研究顯示SA-AKI發(fā)生率47.5％。SA-AKI發(fā)生率與膿毒癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)，膿毒癥患者AKI發(fā)生率波動于11.0％～37.4％，嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克患者AKI發(fā)生率為41.4％～77.6％。

膿毒癥患者發(fā)生AKI后通常預(yù)后更差。研究顯示膿毒癥患者發(fā)生AKI后住ICU天數(shù)是未發(fā)生AKI膿毒癥患者的2倍。美國研究數(shù)據(jù)顯示患者發(fā)生AKI后患者病死率、住院天數(shù)、住ICU天數(shù)、治療費用會顯著增加，如血肌酐上升超過0.5mg/dl死亡風(fēng)險增加6.5倍（95％CI 5.0～8.5），住院天數(shù)增加3.5 d，住院費用增加近7 500美元。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AKI程度越重，患者預(yù)后越差。有研究顯示處于AKIAKIN1級的SA-AKI患者病死率34.6％，而處于AKI-AKIN 3級的SA-AKI患者病死率上升至64.1％。AKI常伴有膿毒癥、大手術(shù)、心力衰竭及血容量不足等，而這些情況也常伴有休克。然而越來越多的證據(jù)表明：很多膿毒癥患者腎臟沒有出現(xiàn)明顯的灌注不足，也同樣發(fā)生了AKI。事實上在腎血流正?；蛟黾拥那闆r下均可發(fā)生SA-AKI，因此，SAAKI的發(fā)生不能僅用傳統(tǒng)經(jīng)典的腎灌注不足來解釋。

1　SA-AKI發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識

1.1腎血流變化既往動物實驗表明細(xì)菌入侵機(jī)體或內(nèi)毒素入血，可刺激誘導(dǎo)一氧化氮合酶（NOS）的產(chǎn)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞在NOS的作用下產(chǎn)生大量一氧化氮（NO），引起動脈血管舒張和全身血管阻力下降，造成動脈充盈不足，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），引起腎動脈收縮、腎血流量下降、腎小管缺血，同時引起水鈉潴留、腎小球濾過率下降，導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生。這是經(jīng)典的低動力型膿毒癥模型的研究，其結(jié)果提示SA-AKI發(fā)病機(jī)制可能是腎血流減少、腎臟缺血。然而膿毒癥患者由于血管阻力下降，心臟后負(fù)荷下降，心輸出量可能增加而處于循環(huán)高動力狀態(tài)。Prowle等研究證實膿毒癥性AKI患者腎血流量并不是普遍下降，腎血流量不下降也會發(fā)生SA-AKI，因此，循環(huán)高動力型膿毒癥模型的研究可能與膿毒癥患者的實際情況更為接近。

Bellomo研究團(tuán)隊通過高動力型膿毒癥羊模型實驗發(fā)現(xiàn)：膿毒癥時心輸出量顯著增加，腎臟血流量增加，48h后血肌酐顯著上升，肌酐清除率下降。該團(tuán)隊在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)：血管緊張素Ⅱ?qū)δ摱景Y時高動力（高心排量）低血壓有提升血壓作用，與安慰劑組相比，腎血流量顯著降低，尿量增加近7倍，血肌酐清除率增加近70％（均＜0.05）。該研究提示膿毒癥時心輸出量顯著增加，腎臟血流量增加，但血肌酐顯著上升及肌酐清除率顯著下降；血管緊張素Ⅱ降低了腎血流量，但尿量及肌酐清除率顯著增加。腎小球濾過率是由入球小動脈和出球小動脈之間的壓力差決定的，高動力型膿毒癥時入球小動脈擴(kuò)張而出球小動脈擴(kuò)張更加明顯，而入球小動脈和出球小動脈之間的壓力差減小，這就較好的解釋了高動力型膿毒癥時腎血流量增加，而腎小球濾過率下降；血管緊張素Ⅱ通過收縮腎小球入球動脈降低腎血流量，然而對出球小動脈收縮更為明顯，入球小動脈和出球小動脈之間的壓力差增加，腎血流量降低而腎小球濾過率增加。高動力型膿毒癥早期發(fā)生AKI不是腎臟低灌注，而是腎血流量增加、腎臟充血，SA-AKI發(fā)病機(jī)制是一種獨有的充血性AKI。相比動物實驗，膿毒癥AKI患者腎血流量變化的研究非常有限，該機(jī)制需要更多的臨床研究來證實。

1.2腎小管凋亡膿毒癥引起炎癥因子大量釋放，由炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和缺血再灌注導(dǎo)致腎小管損傷，既往認(rèn)為主要的病理變化是急性腎小管壞死，然而目前已有充分證據(jù)表明SA-AKI的病理變化中腎小管凋亡比壞死更顯著。有一項117例SA-AKI患者的尸體解剖研究表明僅22％組織病理學(xué)檢測符合急性腎小管壞死。通過糞性腹膜炎豬實驗的腎臟組織病理學(xué)研究提示腎小管細(xì)胞主要發(fā)生空泡化和細(xì)胞刷狀緣損傷，而細(xì)胞空泡化是細(xì)胞凋亡的前兆。Nochy比較19例感染性休克患者與8例創(chuàng)傷患者的死后尸檢的腎臟組織病理學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者腎小管細(xì)胞急性腎小管細(xì)胞凋亡更多見，而創(chuàng)傷患者腎小管細(xì)胞則沒有細(xì)胞凋亡。腎小管細(xì)胞凋亡可能是SA-AKI發(fā)病機(jī)制中的重要內(nèi)容。

1.3炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激膿毒癥時腎臟組織細(xì)胞缺氧可能與炎性反應(yīng)、腎內(nèi)NO濃度、氧自由基的動態(tài)平衡及失衡有關(guān)。在SA-AKI老鼠動物實驗中發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞胞漿區(qū)活性氮和活性氧（ROS）高表達(dá)，提示膿毒癥時線粒體和氧化功能發(fā)生障礙。該研究結(jié)果提示SA-AKI中腎細(xì)胞損傷可能是涉及轉(zhuǎn)錄水平失衡、ROS信號通路、線粒體活性和代謝方向（如細(xì)胞凋亡）的綜合反應(yīng)。

2　SA-AKI的危險因素及診斷

膿毒癥發(fā)生AKI的危險因素主要有兩方面，（1）自身因素：如年齡、體質(zhì)量指數(shù)增加、腎臟基礎(chǔ)疾病、惡性腫瘤、腹腔內(nèi)感染及腹腔間室綜合征等；（2）診治過程相關(guān)的危險因素：如心肺分流術(shù)或體外循環(huán)、干細(xì)胞或?qū)嶓w器官移植、羥乙基淀粉液的使用、腎毒性物質(zhì)的使用（氨基糖苷類、兩性霉素、多粘菌素、造影劑及ACEI藥物等）、恰當(dāng)抗生素的延遲使用及血制品輸注等。

盡管監(jiān)測尿量、血肌酐變化診斷AKI有很大的局限性，但SA-AKI的臨床診斷仍然主要依靠監(jiān)測尿量、血肌酐水平及其相對變化速度，如RIFLE、AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)。一些新型生物標(biāo)記物，與尿量、血肌酐相比，能更早的識別AKI，但在臨床中尚未被廣泛的應(yīng)用，如中性粒細(xì)胞明膠相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、血漿胱抑素C、基質(zhì)金屬蛋白酶-2組織抑制劑（TIMP-2）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP7）等，其中TIMP-2、IGFBP7兩種生物標(biāo)記物預(yù)測發(fā)生AKI（KIDGO2級以上）的診斷價值較高，診斷AKI曲線下面積（AUC）分別為0.79和0.76，［TIMP-2］·［IGFBP7］是基質(zhì)金屬蛋白酶-2組織抑制劑和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7雙標(biāo)記物，其診斷價值更高，AUC可達(dá)到0.80，明顯優(yōu)于其他生物標(biāo)記物，見圖1。

3　SA-AKI治療

SA-AKI涉及多種作用機(jī)制，單一治療方式的效果通常不佳，針對SA-AKI發(fā)病機(jī)制采取相應(yīng)的綜合性治療方式，效果可能更好。臨床上主要的措施包括感染原發(fā)病的治療、維持適當(dāng)而平穩(wěn)的血壓、腹腔內(nèi)高壓時采取相關(guān)措施努力降低腹內(nèi)壓、避免腎毒性藥物、減少不必要的血制品輸注等。腎臟替代治療（RRT）可以清除炎性因子、改善膿毒癥時全身血流動力學(xué)指標(biāo)及腎臟微循環(huán)障礙，理論上對SAAKI具有預(yù)防及治療作用，具有較好的臨床前景，但在治療模式、治療劑量、治療開始及結(jié)束時機(jī)等方面尚無最佳的方案。

圖1　新型生物標(biāo)記物診斷急性腎損傷（KIDGO2級以上）的曲線下面積

其他針對SA-AKI發(fā)病機(jī)制中腎臟血流動力學(xué)、細(xì)胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激的一些治療尚處于實驗研究階段，如血管活性藥物精氨酸加壓素（AVP）、抗炎物質(zhì)堿性磷酸酶（AP）、抗氧化劑卟啉合錳（Mn TmPyP）、細(xì)胞凋亡調(diào)控物質(zhì)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3抑制劑等，可能是未來治療SA-AKI的希望。AVP可引起腎臟入球小動脈和出球小動脈收縮，而出球小動脈收縮更明顯。AVP靜脈輸注可阻止感染性休克患者的腎功能惡化，降低需要RRT治療的風(fēng)險。AP可以使內(nèi)毒素去磷酸酶化，去除內(nèi)毒素毒性，減輕炎性反應(yīng)，另外炎癥和缺氧應(yīng)激下產(chǎn)生的三磷酸腺苷在堿性磷酸酶作用下轉(zhuǎn)化成腺苷，后者具有抗炎和組織保護(hù)作用，這些作用已被動物和二期臨床試驗證實，臨床研究表明，堿性磷酸酶治療可以顯著降低C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、LPS結(jié)合蛋白以及尿中的腎損傷分子-1和白細(xì)胞介素18等物質(zhì)的水平，顯著提高患者的內(nèi)生肌酐清除率，提示堿性磷酸酶可以改善腎功能，堿性磷酸酶治療SAAKI具有較好的前景。有研究表明MnTmPyP可以阻礙小鼠膿毒癥血清引起的腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體超氧化物和過氧化亞硝酸鹽的產(chǎn)生，提示這些可能是治療SA-AKI非常有潛力的藥物。膿毒癥小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥時腎功能不全最主要的病理變化是腎小管細(xì)胞凋亡，caspase 3活性與腎功能惡化正相關(guān)，caspase3抑制劑引起細(xì)胞凋亡減少，延緩腎功能惡化，提示調(diào)控細(xì)胞凋亡治療可能SA-AKI非常有潛力的治療策略。

略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.003

R631

C

1671-0800（2016）08-0985-04

2016-08-01

（本文編輯：孫海兒）

315010寧波，寧波市第一醫(yī)院

朱建華，主任醫(yī)師，寧波市醫(yī)學(xué)會常務(wù)理事、重癥醫(yī)學(xué)分會主任委員，浙江省醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會副主任委員，浙江省ICU質(zhì)控中心副主任，中國醫(yī)師協(xié)會重癥醫(yī)學(xué)分會委員。Email：zhujianhua201107@126.com