重癥患者連續(xù)性腎臟替代治療時(shí)抗生素劑量調(diào)整

孫仁華，劉景全

·專家論壇·

重癥患者連續(xù)性腎臟替代治療時(shí)抗生素劑量調(diào)整

孫仁華，劉景全

膿毒癥是導(dǎo)致重癥患者急性腎損傷（AKI）最主要原因。國(guó)外研究顯示膿毒癥導(dǎo)致的AKI約占全部患者的40.7％，13.5％患者接受腎臟替代治療（RRT）。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）具有持續(xù)不間斷、清除炎癥介質(zhì)及穩(wěn)定血流動(dòng)力等優(yōu)勢(shì)，在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)前，ICU重癥患者細(xì)菌性耐藥逐年上升，合理應(yīng)用抗生素形勢(shì)嚴(yán)峻，對(duì)于伴AKI重癥患者行CRRT時(shí)抗菌藥物合適應(yīng)用更是提出嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。危重疾病本身、AKI及抗菌藥物藥代藥效動(dòng)力學(xué)均可影響重癥患者抗菌藥物使用。同時(shí)，重癥患者行CRRT在治療模式和劑量選擇上存在區(qū)別，設(shè)置量和實(shí)際量也有差異，均可對(duì)抗菌藥物療效產(chǎn)生影響。現(xiàn)就重癥患者CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整策略做一概述。

1　CRRT期間抗生素治療影響因素

重癥感染伴AKI患者常需多種抗生素治療，但抗生素應(yīng)用過(guò)程中易出現(xiàn)包括藥物過(guò)量導(dǎo)致的不良反應(yīng)，以及病原體耐藥導(dǎo)致臨床治療失敗等。嚴(yán)重感染、AKI會(huì)導(dǎo)致抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)動(dòng)力學(xué)改變，不同模式的CRRT、濾器膜等也可能對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響。

1.1危重病對(duì)抗生素藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)影響

與普通患者相比，重癥患者發(fā)生一個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)的功能障礙，其體內(nèi)抗生素血藥濃度可能發(fā)生極大地改變。重癥患者因感染性或非感染性因素出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致體液從損傷內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管漏過(guò)度滲透到組織間隙，出現(xiàn)低血壓。此時(shí)，進(jìn)行液體復(fù)蘇，將導(dǎo)致第三間隙液體容積大幅增加。對(duì)于親水性抗生素而言，間隙容積增大可能導(dǎo)致藥物分布容積（Vd）大幅增加；對(duì)于親脂性抗生素，由于本身存在較大Vd，則影響較小。

低蛋白血癥在ICU發(fā)病率較高，達(dá)40％～50％。Ulldemolins等研究顯示，低蛋白血癥對(duì)重癥患者抗生素藥動(dòng)學(xué)特征可發(fā)揮重要影響。白蛋白濃度降低增加蛋白結(jié)合藥物中未結(jié)合藥物比例。對(duì)于中-高度蛋白結(jié)合性抗生素而言，低蛋白血癥的危重患者藥物Vd可增加達(dá)100％，降低血藥濃度。另外，機(jī)械通氣患者易發(fā)生體液轉(zhuǎn)移和藥物蛋白結(jié)合比例改變，導(dǎo)致藥物Vd增加。而藥物Vd增加可能降低藥物濃度峰值，減弱濃度依賴性抗生素的藥效。同時(shí)，對(duì)時(shí)間依賴性-內(nèi)酰胺抗生素而言，藥物分布和蛋白結(jié)合容積改變，可致較低的游離藥物濃度，導(dǎo)致臨床治療失敗。

1.2AKI對(duì)抗生素藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)影響臨床上應(yīng)用的大多數(shù)抗生素都是經(jīng)腎臟代謝后排出，當(dāng)腎功能發(fā)生異常時(shí)，抗生素血藥濃度將發(fā)生改變。此時(shí)，應(yīng)減少抗生素給藥劑量，以避免發(fā)生不良反應(yīng)。然而，一些血肌酐濃度正常重癥患者，在應(yīng)對(duì)感染和治療干預(yù)可出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）增加（血肌酐清除率≥130ml/min），腎臟清除功能增強(qiáng)，使腎臟對(duì)血液溶質(zhì)的清除出現(xiàn)相應(yīng)提升。對(duì)于該部分重癥患者而言，則需要更高劑量的抗生素給藥。Udy等指出，在腎臟清除率增加的患者中，予以抗生素標(biāo)準(zhǔn)劑量治療后，有82％患者沒(méi)有達(dá)到抗生素治療濃度。

抗生素在AKI時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)最主要的變化在于腎臟清除藥物能力受損，導(dǎo)致經(jīng)腎臟清除的藥物半衰期延長(zhǎng)，藥物原型或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。由肝臟代謝或主要由肝膽排泄的抗生素在AKI時(shí)清除所受影響不大，多數(shù)不需要調(diào)整藥物劑量；經(jīng)肝腎雙通道排泄的內(nèi)酰胺類藥物等在腎功能嚴(yán)重減退時(shí)需要減量；對(duì)于那些主要經(jīng)腎臟排泄的抗生素應(yīng)該根據(jù)AKI時(shí)腎功能減退程度進(jìn)行調(diào)整。

1.3抗生素藥理學(xué)特征對(duì)清除率的影響

1.3.1相對(duì)分子質(zhì)量通常來(lái)說(shuō)，相對(duì)分子質(zhì)量小的藥物血液凈化時(shí)容易通過(guò)半透膜被清除。盡管對(duì)流或彌散方式清除藥物與藥物相對(duì)分子質(zhì)量的大小有關(guān)，但絕大部分抗生素藥物相對(duì)分子質(zhì)量都小于500，即便是一些大分子抗生素，在高通量透析器或血濾器進(jìn)行CRRT時(shí)，也容易被清除。更何況，CRRT時(shí)透析液或置換液流速相對(duì)較慢，藥物分子有足夠時(shí)間進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，相對(duì)分子質(zhì)量大小對(duì)CRRT時(shí)的清除影響有限。

1.3.2藥物溶解性特點(diǎn)按照藥物溶解性特點(diǎn)可將抗生素分為親脂性抗生素和親水性抗生素。親水性的抗生素不易以被動(dòng)方式通過(guò)有核細(xì)胞的細(xì)胞膜，主要以藥物原型從腎臟排出，CRRT對(duì)其清除作用較為明顯；親脂性的抗生素能夠自由通過(guò)細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，通常經(jīng)過(guò)多種代謝途徑從體內(nèi)排出。

1.3.3Vd藥物的Vd是指假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時(shí)藥物所分布的空間。表觀Vd與CRRT清除呈反比。任何藥物，只要Vd＞0.8 L/kg，其被CRRT清除效率大大降低，通常并不需要追加藥物劑量；而對(duì)于Vd＜0.6 L/kg，容易被CRRT清除，大多數(shù)需要在CRRT后追加補(bǔ)充劑量。

1.3.4血漿蛋白結(jié)合率（PB）藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。但其與患者自身狀況相關(guān)，也易受血pH值、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物與蛋白之間競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合等因素的影響。

1.3.5藥物電荷帶負(fù)電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物則較難清除。由于帶負(fù)電荷的大分子物質(zhì)不能通過(guò)透析膜，所以蛋白被阻止在血液一側(cè)，使膜呈現(xiàn)帶負(fù)電荷現(xiàn)象，可以部分阻止帶正電藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。如慶大霉素，蛋白結(jié)合率低、Vd小、分子質(zhì)量小，CRRT時(shí)似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反，可能與慶大霉素帶正電荷有關(guān)。

1.4CRRT對(duì)抗生素藥理學(xué)特征的影響主要是因?yàn)镃RRT對(duì)藥物的清除，而清除程度取決于CRRT膜、模式、劑量及藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等因素。

1.4.1膜的影響濾器膜的通透性、孔徑大小、表面積、吸附力與抗感染藥物清除率呈正相關(guān)。與高通量膜相比，纖維素膜和銅玢膜通透性較低。微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖苷類抗生素等藥物易被吸附。聚丙烯腈膜吸附力較強(qiáng)，尤其對(duì)氨基糖苷類和左氧氟沙星有很強(qiáng)的吸附能力。盡管隨著高通量濾器/透析器在CRRT中的廣泛應(yīng)用，膜的特性對(duì)于藥物清除的影響相對(duì)固定，抗生素劑量的調(diào)整通常不考慮膜的吸附能力，但仍不推薦使用藥物吸附性強(qiáng)的膜。

1.4.2CRRT模式對(duì)抗生素清除的影響（1）對(duì)流方式（CVVH）。對(duì)流原理是指液體在半透膜兩側(cè)的靜水壓和/或滲透壓梯度作用下跨膜發(fā)生超濾的過(guò)程中，通過(guò)溶劑的拖拽作用，溶解在液體中的溶質(zhì)隨著液體一起清除。CVVH主要通過(guò)對(duì)流原理清除各種溶質(zhì)、藥物，是最常用的CRRT模式。（2）彌散方式（CVVHD）。彌散是指溶質(zhì)通過(guò)分子運(yùn)動(dòng)從濃度高的一側(cè)通過(guò)半透膜到達(dá)濃度低的一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。（3）對(duì)流/彌散結(jié)合（CVVHDF）。CVVHDF模式中對(duì)溶質(zhì)的清除包括了對(duì)流及彌散兩個(gè)過(guò)程，兩者相互影響，對(duì)藥物清除率計(jì)算十分困難。

2　CRRT期間抗生素治療調(diào)整策略

2.1負(fù)荷劑量不需調(diào)整藥物的負(fù)荷劑量主要取決于藥物的Vd。重癥患者治療時(shí)，有必要增大藥物的初始負(fù)荷劑量，因?yàn)樗幬颲d易受全身體液量、組織灌注、蛋白結(jié)合、脂溶性及pH值等因素的影響。

2.2維持劑量的調(diào)整CRRT時(shí)藥物劑量調(diào)整的最終目的是達(dá)到有效的血液和組織濃度，并盡可能減少藥物的不良反應(yīng)。因此，根據(jù)抗感染藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）來(lái)調(diào)整藥物劑量是十分重要的。對(duì)于主要通過(guò)腎外器官清除的藥物，基礎(chǔ)腎功能不影響藥物清除，不需調(diào)整劑量。對(duì)于主要通過(guò)腎臟代謝的藥物，CRRT時(shí)須考慮殘存腎功能對(duì)藥物清除的影響。若患者存在部分腎功能或未出現(xiàn)腎功能不全時(shí)，CRRT須根據(jù)腎功能來(lái)調(diào)整藥物劑量，甚至增加給藥劑量。同時(shí)，對(duì)于大部分需要根據(jù)腎功能來(lái)調(diào)整的抗生素，要求GFR或內(nèi)生肌酐清除率（CCr）某一范圍內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。因此，可以按照殘余腎功能和CRRT的CCr之和來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。另外，可根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)藥物CRRT時(shí)劑量研究結(jié)果來(lái)調(diào)整。研究結(jié)果是基于不同疾病狀態(tài)、特點(diǎn)、藥物特性及CRRT本身綜合得出，影響因素眾多，不可能為各種抗生素在CRRT時(shí)的使用制定統(tǒng)一指導(dǎo)劑量，因此每位患者需結(jié)合自身特點(diǎn)制定個(gè)體化的治療方案。

2.3優(yōu)化給藥方案隨細(xì)菌耐藥性增加，藥物的最低抑菌濃度（MIC）水平不斷提高，所以時(shí)間依賴性抗感染藥物應(yīng)增加給藥劑量、縮短給藥間隔或延長(zhǎng)輸注時(shí)間來(lái)保證每天藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度時(shí)間（T ＞MIC）高于40％～60％，而濃度依賴性藥物則應(yīng)增加單次給藥劑量，使得藥物有較高的峰濃度。通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度，最好是組織濃度，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整，是最為合理的給藥方案。另外，臨床上通常僅能監(jiān)測(cè)血藥濃度，但目前可常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物濃度的藥物種類不多，更鮮有組織濃度的監(jiān)測(cè)。因此，CRRT時(shí)如何合理調(diào)整抗感染藥物的劑量仍需進(jìn)一步探討。

3　CRRT期間常用抗生素參考劑量

常用藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及CRRT時(shí)藥物劑量調(diào)整見表1。

表1　常用藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及CRRT時(shí)藥物劑量調(diào)整

4　展望

在CRRT時(shí)，推薦的抗感染藥物濃度與其MIC范圍上限相關(guān)。在達(dá)到最小毒性的同時(shí)保持必要的血藥濃度是合理用藥的目標(biāo)，不但有利于發(fā)揮更好的抗菌作用，也有利于避免副作用。因此，最合理的給藥方案應(yīng)建立在藥物濃度的監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上。若無(wú)法監(jiān)測(cè)藥物濃度，也可依據(jù)現(xiàn)有臨床資料的推薦劑量來(lái)給藥，此時(shí)藥物劑量的調(diào)整應(yīng)根據(jù)藥物本身的藥代學(xué)和藥效學(xué)特性，并結(jié)合患者的器官功能狀態(tài)、疾病及CRRT的影響因素等多方面因素來(lái)綜合判斷。未來(lái)，仍需進(jìn)一步探索更為詳細(xì)、合理、個(gè)體化的抗生素調(diào)整方案，治療藥物監(jiān)測(cè)也許可以減少CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整的諸多不確定性。

略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.001

R631

C

1671-0800（2016）08-0981-04

2016-08-10

（本文編輯：孫海兒）

310014杭州，浙江省人民醫(yī)院

孫仁華，主任醫(yī)師，教授，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員，浙江省ICU質(zhì)控中心副主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)委員。Email：jqin168@hotmail.com