布洛芬滴丸的成型工藝及體外溶出度研究

孟戎茜，王 曼，郭 聰（太原工業(yè)學院化學與化工系，太原 030008）

布洛芬滴丸的成型工藝及體外溶出度研究

孟戎茜＊，王 曼，郭 聰（太原工業(yè)學院化學與化工系，太原 030008）

目的：研究布洛芬滴丸的成型工藝并測定其體外溶出度。方法：在單因素試驗的基礎(chǔ)上，采用響應(yīng)面法，以圓整度、載藥率、丸重差異為評價指標，篩選成型工藝中的藥物與基質(zhì)質(zhì)量比、藥液溫度、制冷溫度；同時進行驗證試驗，考察最優(yōu)工藝所制滴丸的體外溶出度并與市售片劑進行比較。結(jié)果：布洛芬滴丸的最優(yōu)成型工藝為藥物與基質(zhì)質(zhì)量比1∶6，藥液溫度83 ℃，制冷溫度7.3 ℃。驗證試驗中自制滴丸的圓整度為0.945 9、載藥率為99.82%、丸重差異為0.040 28，含藥量約為30 mg/丸；綜合評分的實際值為0.972 5，與理論值（0.980 0）的偏差值為0.771 2%，RSD＜1.5%（n=3）。所制滴丸5 min溶出度為25.36%，30 min累積溶出度達到90.12%，與市售布洛芬片劑體外釋藥行為相似（f2=54.91），符合一級藥動學方程。結(jié)論：該成型工藝方法簡單、穩(wěn)定可行；以優(yōu)化成型工藝所制滴丸可快速釋藥且重復性好。

布洛芬；滴丸；響應(yīng)面法；成型工藝；體外溶出度

布洛芬是一種非甾體類的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，藥效強于阿司匹林和吲哚美辛，應(yīng)用較廣泛［1］。由于布洛芬的水溶性較差，片劑、顆粒劑等普通劑型的生物利用度低，且容易引發(fā)視覺異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)［2-3］，從而降低患者依從性，影響療效。滴丸劑采用固體分散技術(shù)，使藥物在滴丸中高度分散，具有比表面積大、溶出速率快等優(yōu)點［4］。本研究采用響應(yīng)面法對布洛芬滴丸劑的成型工藝進行研究，旨在改善布洛芬的生物利用度；并考察其體外溶出情況，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

DWJDW-Ⅲ型實驗大丸機（煙臺開發(fā)區(qū)博森制藥機械有限公司）；RC-8DS型溶出度測試儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；TU-1901型雙光束紫外-可見光分光度計（北京普析通用儀器有限責任公司）；DZF-6021型真空干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；FA2104型電子天平（上海舜宇恒平科學儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

布洛芬對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100179-201406，純度：100.0%）；布洛芬原料藥（湖北興銀河化工有限公司，批號：20141224，純度：96.73%）；布洛芬片（哈爾濱某藥廠，批號：141230、141201、141116，規(guī)格：0.1 g/片）；磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純；聚乙二醇（PEG）6000（分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 布洛芬含量測定方法的建立

2.1.1 溶劑的篩選 結(jié)合文獻［5-7］，選用去離子水和pH為6.8、7.0、7.2的磷酸鹽緩沖液（PBS）考察布洛芬的溶解情況。結(jié)果表明，布洛芬在pH為7.2的PBS中15 min內(nèi)即可完全溶解，而在pH為7.0和6.8的PBS中僅部分溶解，在去離子水中幾乎不溶解。故選擇pH為7.2的PBS（以下簡稱PBS）為溶劑，用于含量測定及體外溶出度考察。

2.1.2 最大吸收波長的確定 取布洛芬對照品真空干燥至恒質(zhì)量，配制成質(zhì)量濃度為0.2 mg/ml的對照品貯備液，采用紫外-可見光分光光度法，用PBS為空白對照，在200～400 nm波長范圍內(nèi)進行掃描。結(jié)果，布洛芬在222 nm波長處有最大吸收。自制1批空白滴丸在222 nm波長處觀察其對吸光度的影響，結(jié)果空白滴丸的吸光度為0.005，說明輔料對布洛芬的檢測幾乎無干擾。故確定最大吸收波長為222 nm。

2.1.3 標準曲線的繪制 分別精密量取“2.1.2”項下的對照品貯備液1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5 ml置于25 ml量瓶中，加入PBS稀釋至刻度，搖勻，制成質(zhì)量濃度分別為10、12、14、16、18、20 mg/L的布洛芬對照品溶液，于222 nm波長處測定其吸光度。以布洛芬的質(zhì)量濃度（x，mg/L）為橫坐標、吸光度（y）為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程y=0.030 3x+0.051 9（r= 0.998 3），布洛芬線性范圍為10～20 mg/L。

2.1.4 穩(wěn)定性試驗 取布洛芬滴丸20丸，研細，稱取6份，每份約10 mg，溶解稀釋至100 ml量瓶中，制備供試品溶液，室溫（25 ℃）下于放置0、2、4、6、8 h時在222 nm波長處測定其吸光度。結(jié)果，吸光度的RSD=0.832 5%（n=5），表明供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.5 重復性試驗 取“2.1.4”項下供試品溶液6份，于222 nm波長處測定吸光度。結(jié)果，吸光度的RSD=0.353 7%（n=6），表明本方法重復性良好。

2.1.6 精密度試驗 取“2.1.3”項下質(zhì)量濃度為16 mg/L的布洛芬對照品溶液，連續(xù)測定吸光度6次，結(jié)果日內(nèi)RSD為0.234 1%（n=6）；每日測定1次，連續(xù)測定5 d，結(jié)果日間RSD 為1.362 3%（n=5），表明儀器精密度良好。

2.1.7 加樣回收率試驗［8］按照處方比例精密稱取空白輔料9份，分別置于100 ml量瓶中，以處方中主藥量的80%、100%、120%，分別精密吸取對照品貯備液（0.2 mg/ml）5.5、7、8.5 ml 各3份，加入量瓶中，以PBS稀釋至刻度，搖勻，定容。于222 nm波長處測定其吸光度并計算加樣回收率。結(jié)果，3個濃度的平均加樣回收率分別為98.12%、99.23%、100.76%，RSD= 1.334%（n=3），表明本方法回收率高、準確度好。

2.2 布洛芬滴丸的制備

選擇熔點低、分散性好、內(nèi)聚力大的PEG6000作為速釋基質(zhì)。稱取速釋基質(zhì)適量，按照一定的比例與藥物均勻混合，水浴加熱攪拌至熔融，進料至滴罐后攪拌約30 min。控制滴距、藥液溫度、制冷溫度在一定水平，打開滴制閥門，調(diào)節(jié)滴速在30～40滴/min，將藥液滴入二甲基硅油冷卻液中。收集滴制中段的滴丸，吸去滴丸表面的二甲基硅油，在室溫條件下晾干。

2.3 單因素試驗初步篩選各因素水平

2.3.1 藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比 設(shè)定藥液溫度為85 ℃、制冷溫度為8 ℃、滴制的距離為12 cm，依次改變藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7，考察各水平對滴丸質(zhì)量的影響。結(jié)果顯示，在藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶3、1∶4、1∶5、1∶6條件下，制備的滴丸丸重差異、圓整度均符合標準；載藥率均大于90%，在合格范圍內(nèi)。但當藥物與基質(zhì)質(zhì)量比為1∶3時，完全溶出時間為40 min，不符合要求，故排除。當藥物與基質(zhì)質(zhì)量比為1∶7時，滴制過程不易控制且易發(fā)生粘連，所得到的滴丸較小且大小不均勻，圓整度與丸重差異不符合要求［9］，故排除。故確定響應(yīng)面試驗中考察藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比水平分別為1∶4、1∶5、1∶6。

2.3.2 藥液溫度 設(shè)定藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶4、制冷溫度為8 ℃、滴距為12 cm，依次改變藥液溫度為80、83、85、87、90 ℃，考察各水平對滴丸質(zhì)量的影響。結(jié)果顯示，在5個藥液溫度條件下，所制滴丸丸重差異、圓整度均符合標準，載藥率均達到90%以上；但當溫度達到90 ℃時，載藥率有所下降；當溫度為80、90 ℃時，體外完全溶出時間分別為38、35 min，不符合要求。故確定響應(yīng)面試驗中考察藥液溫度水平分別為83、85、87 ℃。

2.3.3 制冷溫度 設(shè)定藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶4、藥液溫度為85 ℃、滴距為12 cm，依次改變制冷溫度為6、7、8、9、10 ℃，考察各水平對滴丸質(zhì)量的影響。結(jié)果表明5個制冷溫度條件下，所制滴丸的丸重差異和圓整度均符合標準；在制冷溫度為10 ℃時，載藥率最大值為107.2%，不符合要求；在制冷溫度為6 ℃時，溶出時間為37 min，不符合要求。故確定響應(yīng)面試驗中考察制冷溫度水平分別為7、8、9 ℃。

2.3.4 滴距 固定藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶4，藥液溫度為85 ℃，制冷溫度為8 ℃，依次改變滴距的值為11、11.5、12、13 cm，考察各水平對滴丸質(zhì)量的影響。結(jié)果顯示，在4個滴距條件下制備的滴丸，丸重差異符合標準；滴距為11、11.5、12 cm時載藥率非常接近，趨于100%，體外溶出時間也幾乎都接近30 min；而滴距為13 cm時載藥率下降至94.5%，體外溶出時間超過30 min，故排除。由于滴距為11、11.5、12 cm對滴丸質(zhì)量影響并不大，而滴距越長，冷凝液在冷凝柱內(nèi)上升的高度低、時間短、便于測量，故以下試驗固定滴距為12 cm。

2.4 響應(yīng)面法優(yōu)化成型工藝

在單因素試驗基礎(chǔ)上，選取藥物與基質(zhì)質(zhì)量比（A）、藥液溫度（B）、制冷溫度（C）為自變量，根據(jù)Box-Behnken響應(yīng)面法［9-10］，以圓整度、載藥率、平均丸重差異的綜合評分為響應(yīng)值［綜合評分（Y）=載藥率×0.6+（1－丸重差異）×0.2+圓整度×0.2］，設(shè)計3因素3水平的響應(yīng)面分析試驗。試驗因素與水平見表1，試驗安排與結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

由表2可知，經(jīng)回歸擬合后，各因素與響應(yīng)值的回歸方程為Y=0.94－0.019A－0.021B－0.013C－0.008AB+0.006AC+0.010BC－0.010A2－0.002B2－0.019C2，回歸模型F=4.93，P＜0.05，表明回歸方程模型顯著，建立方程有意義；失擬項P= 0.101 6＞0.05，表明失擬不顯著，說明模型擬合度良好且能夠?qū)Σ悸宸业瓮璧闹苽溥M行準確地預測和分析。從回歸模型系數(shù)的顯著性檢驗結(jié)果中可以看出，模型的一次項中A（藥物與基質(zhì)質(zhì)量比）和B（藥液溫度）影響最為顯著（P＜0.01）；二次項C2影響顯著，AB、AC、BC交互作用不顯著（P＞0.05），由此可知，各影響因素對綜合評分的影響不是簡單的線性關(guān)系。在所選取的各因素水平范圍內(nèi)，按照對結(jié)果的影響排序，得出影響布洛芬滴丸成型工藝的因素排序為B＞A＞C。

根據(jù)回歸方程制得模型的響應(yīng)曲面及其等高線，考察各因素對布洛芬滴丸質(zhì)量的影響，響應(yīng)面結(jié)果見圖1。利用統(tǒng)計軟件求解回歸方程，以綜合評分為指標，得到布洛芬滴丸的最優(yōu)成型工藝為藥物與基質(zhì)質(zhì)量比1∶5.88、藥液溫度83 ℃、制冷溫度7.28 ℃。結(jié)合實際生產(chǎn)需要，將最優(yōu)成型工藝調(diào)整為藥物與基質(zhì)質(zhì)量比1∶6、藥液溫度83 ℃、制冷溫度7.3 ℃；綜合評分的理論值為0.980 0。

表2 試驗安排與結(jié)果Tab 2 Arrangement and results of the tests

表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of variance analysis

圖1 各因素對綜合評分的響應(yīng)面圖Fig 1 Response surface of every factor to the comprehensive score

2.5 驗證試驗

按“2.4”項下最優(yōu)成型工藝條件重復制備3批布洛芬滴丸（批號：15042301、15042302、15042303），測得圓整度為0.945 9、載藥率為99.82%、平均丸重差異為0.040 28、含藥量約為30 mg/丸。按此條件制備的滴丸綜合評分的實際值為0.972 5，與理論值（0.980 0）的偏差值為0.771 2%；RSD值均＜1.5%（n= 3），說明在此條件下制備的滴丸重復性較好、方法可行。

2.6 體外溶出度試驗

結(jié)合文獻［11］和2015年版《中國藥典》（四部）溶出度測定法第1法（籃法）［8］測定“2.5”項下制備的3批滴丸的體外溶出度。在4個溶出杯中加入PBS 900 ml，轉(zhuǎn)速：100 r/min，溫度：（37±0.5）℃ 。取自制布洛芬滴丸3份，每份10粒，分別置于3個轉(zhuǎn)籃中，分別于2、5、10、15、20、30 min時取樣10 m（l同時補充等溫介質(zhì)），立即用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。測定并計算累積溶出度，繪制誤差曲線。取布洛芬片劑作為參比制劑，每批取3片，按上述方法測定累積溶出度，考察自制滴丸與市售片劑的體外溶出曲線，結(jié)果見圖2。

圖2 自制滴丸與市售片劑的體外溶出曲線Fig 2 in vitro dissolution curves of the self-made dropping pills and the tablets sold in the market

由圖2可知，與市售布洛芬片劑比較，自制滴丸5 min時體外溶出度小，為26.21%，釋藥相對平穩(wěn)；在5～20 min內(nèi)，釋藥速度加快；在13 min時體外釋藥量超過市售片劑，在30 min時達到90.12%，與市售片劑接近。這說明自制滴丸起效平穩(wěn)，中間釋藥速度快，釋藥完全、穩(wěn)定性好，可有望達到減少毒副作用、提高生物利用度的目的。

將自制滴丸與市售片劑進行差異性（f1）和相似性評價（f2）。結(jié)果，f1=8.803＜15，f2=54.91＞50，表明自制滴丸與市售片劑體外釋藥行為相似。

2.7 體外溶出擬合方程

根據(jù)累積溶出度和時間數(shù)據(jù)，選用不同的方程對布洛芬滴丸釋藥行為進行擬合，詳見表4。結(jié)果，滴丸在體外釋藥更符合一級動力學方程（r=0.973 7）。

表4 布洛芬滴丸體外溶出的擬合方程Tab 4 Fitted dissolution equation of Ibuprofen dropping pills in vitro

3 討論

本研究在單因素試驗的基礎(chǔ)上，利用響應(yīng)面法對布洛芬滴丸的工藝進行優(yōu)化。利用模型的響應(yīng)面及其等高線對影響滴丸成型性的關(guān)鍵因素及其相互作用進行探討，以獲取最優(yōu)的工藝參數(shù)。與目前廣泛使用的正交試驗設(shè)計法比較，該方法可以在指定的整個區(qū)域獲得響應(yīng)值與試驗因素之間的明確函數(shù)表達式，從而獲得最優(yōu)因素組合和響應(yīng)值；而且當試驗因素具有較多水平時，可有效減少試驗次數(shù)，并可以考慮到各水平的非試驗值的影響，如在本研究得出的最優(yōu)工藝中制冷溫度為7.3 ℃。響應(yīng)面法具有試驗次數(shù)少、試驗周期短、精密度高、預測性能好等特點，目前在制藥領(lǐng)域多用于中藥提?。?2-14］，而在藥物劑型研究、特別是滴丸研究方面并不常見，故本研究也為該方法在滴丸劑型方面的應(yīng)用提供重要參考。

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（編輯：劉明偉）

Study on the Formation Technology and Dissolution in vitro of Ibuprofen Dropping Pills

MENG Rongqian，WANG Man，GUO Cong（Dept.of Chemistry and Chemical Engineering，Taiyuan Institute of Technology，Taiyuan 030008，China）

OBJECTIVE：To study the formation technology of Ibuprofen dropping pills and determine the dissolution in vitro.METHODS：Based on single factor test and with the spherical degree，drug-loading rate and pill weight variation as the evaluated indexes，response surface methodology was employed to screen the ratios of drug to matrix，drug solution temperatures and cryogenic temperatures in the formation technology，and verification tests were conducted.The dissolution in vitro of the dropping pills prepared by the optimal technology was investigated and compared with that of the preparations sold in the market.RESULTS：The optimal formation technology of Ibuprofen dropping pills was as follows as the ratio of drug to matrix of 1∶6，drug solution temperature of 83 ℃and cryogenic temperature of 7.3 ℃.In the verification tests，the self-made dropping pills demonstrated a spherical degree of 0.945 9，drug-loading rate of 99.82%，pill weight variation of 0.040 28 and drug-loading capacity of 30 mg/pill，with the actual comprehensive score of 0.972 5，deviating from the theoretical one（0.980 0）by 0.771 2%（RSD＜1.5%，n=3）.The dropping pills prepared had a dissolution rate of 25.36%at 5 min and an accumulated dissolution rate up to 90.12%at 30 min，similar with the Ibuprofen tablets sold in the market in drug release in vitro（f2=54.91），conforming to a first-order kinetic equation.CONCLUSIONS：The optimized formation technology is simple，stable，feasible and well reproducible，and the dropping pills which are prepared by such technology can release drug quickly.

Ibuprofen；Dropping pills；Response surface methodology；Formation technology；Dissolution in vitro

R944.2

A

1001-0408（2016）25-3558-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.31

2015-11-26

2016-07-19）

＊講師，碩士。研究方向：藥物制劑與質(zhì)量分析。電話：0351-3569476。E-mail：670382876@qq.com