頭孢唑肟致溶血性貧血的文獻(xiàn)分析

樊王冬，陳丹鏑，周家青，江 莉（四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院，成都 610041）

頭孢唑肟致溶血性貧血的文獻(xiàn)分析

樊王冬＊，陳丹鏑#，周家青，江 莉（四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院，成都 610041）

目的：了解頭孢唑肟引起溶血性貧血的相關(guān)情況，為臨床預(yù)防和診治頭孢唑肟所致溶血性貧血提供依據(jù)。方法：以“頭孢唑肟”“溶血”“Ceftizoxime”“Hemolysis”等為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed數(shù)據(jù)庫1986－2015年的相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計各文獻(xiàn)報道的發(fā)生頭孢唑肟致溶血性貧血患者的一般情況、臨床用藥及表現(xiàn)、發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸等，分析其發(fā)生機(jī)制，提出預(yù)防和治療措施。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)11篇，其中國外4篇，國內(nèi)7篇；病例共計15例，國外5例，國內(nèi)10例；按年齡分嬰幼兒7例、老年人4例、中年人3例、青年1例；發(fā)生時間多為輸注頭孢唑肟的第2～7天（8例）；大部分患者經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)，3例患者經(jīng)救治后死亡。該反應(yīng)發(fā)生機(jī)制主要包括免疫復(fù)合物產(chǎn)生和非免疫性蛋白吸附2種。建議在應(yīng)用頭孢唑肟前應(yīng)詳細(xì)了解患者的變態(tài)反應(yīng)史、重視皮膚敏感試驗、選擇適宜的劑量并避免與其他藥物聯(lián)用；在使用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者的用藥情況，一旦發(fā)生溶血性貧血應(yīng)立即停用藥物，并相應(yīng)采取激素治療、綜合治療、輸血治療等措施，避免危及患者生命安全。

頭孢唑肟；溶血性貧血；文獻(xiàn)分析；機(jī)制

頭孢唑肟為半合成的第三代頭孢菌素類廣譜抗生素，其對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩(wěn)定；對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌具有較強的抗菌活性；對銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動桿菌屬敏感性差；對流感嗜血桿菌和淋病奈瑟菌具有良好的抗菌作用［1］；其在臨床上廣泛用于治療各種敏感菌所致的中、重度感染，但隨之該藥的不良反應(yīng)報道也逐漸增加，并多為過敏反應(yīng)，但也有發(fā)生溶血的報道，雖然發(fā)生率低［2］。

與藥物相關(guān)的溶血性貧血在臨床上發(fā)生很少，但據(jù)統(tǒng)計，約有100種藥物可能會導(dǎo)致溶血性貧血或者直接抗珠蛋白試驗結(jié)果呈陽性。在20世紀(jì)70年代，報道的最常見的導(dǎo)致溶血性貧血的藥物是甲基多巴和青霉素；而目前，報道較多的主要是頭孢替坦和頭孢曲松［3］。自1999年國外首次報道頭孢唑肟引起溶血性貧血的案例以來［4］，相關(guān)人員才逐漸認(rèn)識到頭孢唑肟也存在引起溶血性貧血的潛在風(fēng)險。筆者在本文中，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以總結(jié)各案例中頭孢唑肟導(dǎo)致溶血性貧血的一般規(guī)律、溶血性貧血的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，為臨床醫(yī)務(wù)人員在此情況發(fā)生時能第一時間進(jìn)行診斷并采取相應(yīng)措施提供參考，避免造成嚴(yán)重的不良后果。

1 資料與方法

以“頭孢唑肟”“溶血”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫1986－2015年中有關(guān)頭孢唑肟致溶血性貧血的相關(guān)文獻(xiàn)資料；以“Ceftizoxime”“Hemolysis”在PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行主題詞檢索1966－2015年有關(guān)頭孢唑肟致溶血性貧血的相關(guān)文獻(xiàn)資料。通過文獻(xiàn)管理器排除重復(fù)文件和不相關(guān)文獻(xiàn)，并下載初步篩選后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除不相關(guān)文獻(xiàn)。最終篩選獲得國內(nèi)、外文獻(xiàn)11篇，其中國外文獻(xiàn)4篇，國內(nèi)7篇。自行建立數(shù)據(jù)庫，并對所收集的文獻(xiàn)從患者一般情況、給藥情況、發(fā)生溶血的時間等數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

文獻(xiàn)匯總共獲得15例頭孢唑肟致溶血性貧血病例［5-15］，其中男性11例（占73.33%），女性4例（占26.67%）；最小病例1歲，最大病例87歲；其中1～18歲年齡組病例最多，有7例（占46.67%）；其次是65歲以上年齡組，有4例（占26.67%）。兩個年齡組中均是男性多于女性，具體詳見表1。

表1 發(fā)生溶血性貧血患者的年齡與性別分布Tab 1 The age and sex distribution of patients with hemolytic anemia

2.2 患者臨床用藥情況及不良反應(yīng)表現(xiàn)等[5-15]

2.2.1 給藥途徑 15例患者均為靜脈滴注給藥。

2.2.2 原患疾病及用藥原因 大部分病例為呼吸系統(tǒng)疾病，有11例，占73.33%；2例膽管疾病，占13.33%；1例風(fēng)濕性心臟病，占6.67%；1例大面積皮膚損傷，占6.67%。

14例為治療性用藥；1例為圍手術(shù)期預(yù)防感染用藥。

2.2.3 實驗室檢查結(jié)果 除4例病例在文獻(xiàn)報道中未描述實驗室檢查結(jié)果外，其余11例患者在文獻(xiàn)中均描述有不同程度的血紅蛋白（HGB）降低，直接膽紅素、間接膽紅素、乳酸脫氫酶升高，同時還有尿隱血陽性、尿蛋白陽性。

2.2.4 抗球蛋白試驗 有6例患者直接抗人球蛋白試驗（DTA）結(jié)果呈陽性；其余患者未進(jìn)行抗球蛋白試驗。

2.2.5 主要臨床表現(xiàn) 惡心嘔吐5例，面色改變7例，呼吸困難5例，深色小便5例，意識模糊4例，等等。

2.3 發(fā)生溶血的時間分布及轉(zhuǎn)歸[5-15]

2.3.1 溶血發(fā)生時間 溶血性貧血的發(fā)生時間大多集中在用藥1周內(nèi)，占患者人數(shù)的80%；有4例患者在使用藥物的第1天就出現(xiàn)溶血表現(xiàn)，其中2例患者在用藥半小時內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。8例患者溶血發(fā)生在用藥的第2～7天內(nèi)，占報道人數(shù)的53.33%，并主要分布在第3～4天。最早出現(xiàn)反應(yīng)是用藥后1 min，最晚出現(xiàn)在用藥第12天。發(fā)生時間分布見表2。

2.3.2 轉(zhuǎn)歸 3例患者經(jīng)過輸血、血液透析等搶救措施之后最終死亡，其余患者經(jīng)過治療或轉(zhuǎn)院治療之后好轉(zhuǎn)出院。

表2 發(fā)生溶血性貧血的時間分布Tab 2 Time distribution of hemolytic anemia

3 分析

3.1 頭孢唑肟致溶血性貧血與年齡、性別的關(guān)系

從表1年齡與性別分布情況看，患者主要分布在1～18歲和65歲以上年齡段，推測原因可能是由于這兩個年齡階段人群患病幾率較青壯年高。同時，在這兩個階段，男性患者多于女性患者，尤其是65歲以上年齡段全都為男性，出現(xiàn)這種情況的原因目前不明，但是否可以認(rèn)為在這兩個年齡段，男性可能比女性更容易發(fā)生頭孢唑肟致相關(guān)溶血性貧血？另外，也應(yīng)注意，由于本試驗統(tǒng)計樣本量不夠大，導(dǎo)致可能不能正確體現(xiàn)樣本總體的分布規(guī)律，因此需要對更多的案例報道進(jìn)行統(tǒng)計分析進(jìn)行證實。

3.2 溶血性貧血的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查特點

藥物所致溶血為血管內(nèi)溶血，多比較嚴(yán)重。臨床上常表現(xiàn)有全身癥狀，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰背酸痛、黃疸、醬油色尿等溶血表現(xiàn)，可在短期內(nèi)休克、衰竭死亡。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)血清結(jié)合珠蛋白降低、游離血紅蛋白升高，尿常規(guī)示隱血陽性、血清非結(jié)合膽紅素升高，抗人球蛋白試驗陽性通常為IgG型，血紅蛋白降低，乳酸脫氫酶增加，血鉀升高等。同時由于溶血性貧血導(dǎo)致紅細(xì)胞代償性增加，從而在實驗室檢查中可檢測到網(wǎng)織紅細(xì)胞增加、大紅細(xì)胞增加、紅細(xì)胞肌酐（紅細(xì)胞壽命標(biāo)志物）水平升高、血漿鐵轉(zhuǎn)運率升高、紅細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運率升高。

3.3 溶血性貧血發(fā)病機(jī)制

藥物發(fā)生相關(guān)溶血性貧血，多是因為藥物進(jìn)入機(jī)體后，由于機(jī)體免疫等因素引起紅細(xì)胞被大量破壞，故臨床上出現(xiàn)貧血、黃疸、醬油色尿等溶血表現(xiàn)。

筆者通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，頭孢唑肟所致溶血性貧血多由免疫因素引起。在所有收集的文獻(xiàn)中，國外報道的文獻(xiàn)分析了5例患者溶血的發(fā)病機(jī)制；而在國內(nèi)的文獻(xiàn)中，未對發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析，僅有1例報道對患者進(jìn)行了抗人球蛋白試驗，并認(rèn)為由該試驗結(jié)果可以說明頭孢唑肟所致溶血與免疫相關(guān)，但是具體是哪一種類型的免疫機(jī)制并未進(jìn)行分析。國外文獻(xiàn)報道的5例患者中有4例是由免疫復(fù)合物機(jī)制引起，另1例則是由免疫復(fù)合物與藥物吸附機(jī)制共同作用引起。

3.3.1 免疫復(fù)合物機(jī)制 免疫復(fù)合物發(fā)生機(jī)制最早由Shulman NR［16］在1958年提出，用于解釋藥物導(dǎo)致的血小板減少。Shulman NR認(rèn)為，藥物誘發(fā)的抗體可在與藥物接觸后的第一時間即發(fā)生反應(yīng)，然后反應(yīng)產(chǎn)生的藥物-抗體被細(xì)胞非特異性吸附（血小板、紅細(xì)胞或者白細(xì)胞）；另外也可能是藥物抗體與新生抗原發(fā)生反應(yīng)（新生抗原可能是由于藥物與紅細(xì)胞膜接觸誘生的一個新抗原，或者是由部分藥物與紅細(xì)胞組成的抗原復(fù)合物）。目前免疫復(fù)合物機(jī)制已經(jīng)得到證實，是指藥物首次與機(jī)體接觸時與血清蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次使用該藥物時，導(dǎo)致藥物-抗體免疫復(fù)合物吸附到紅細(xì)胞膜上并激活補體，破壞紅細(xì)胞，產(chǎn)生血管內(nèi)溶血。

藥物介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血屬于溫抗體型免疫性溶血性貧血［17］?？贵w分為兩種類型［3］：（1）與藥物無關(guān)的自身抗體。（2）與藥物相關(guān)的抗體（青霉素型或免疫復(fù)合型），其又進(jìn)一步分為兩種：①與紅細(xì)胞表面的藥物涂層發(fā)生反應(yīng)，并且此反應(yīng)在加入水溶性藥物后被抑制（如青霉素、頭孢菌素）；②與藥物處理的紅細(xì)胞不發(fā)生反應(yīng)，僅在藥物、抗體和紅細(xì)胞同時存在時才發(fā)生反應(yīng)。大部分藥物相關(guān)性貧血均屬于后種，如頭孢曲松。

3.3.2 非免疫性蛋白吸附 頭孢唑肟所致溶血性貧血也可能由另一種機(jī)制即非免疫性蛋白吸附引起。非免疫性蛋白吸附機(jī)制是指血漿蛋白（包括免疫球蛋白、補體、白蛋白、纖維蛋白原等）在紅細(xì)胞膜上發(fā)生非特異性吸附后破壞紅細(xì)胞膜，引起溶血［18］。該理論于1967年提出，之后很多年，非免疫吸附一直被認(rèn)為是藥物引起體外陽性結(jié)果或者直接抗人球蛋白試驗呈陽性的原因，但并不會引起溶血性貧血。直到1998年才證實順鉑和其他藥物導(dǎo)致的紅細(xì)胞表面蛋白的非免疫吸附與溶血性貧血有關(guān)［5］，故頭孢唑肟所致溶血性貧血也可能由此引起。

3.4 頭孢唑肟致溶血性貧血的預(yù)防和治療

3.4.1 預(yù)防 筆者建議臨床在應(yīng)用頭孢唑肟之前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的變態(tài)反應(yīng)史，充分重視皮膚敏感試驗，同時選擇合適的用藥劑量，盡量避免與有可能引起類似溶血性貧血的藥物聯(lián)用；對于器官發(fā)育不全或功能減退的未成年人和老年患者，應(yīng)更加注意觀察患者用藥后的臨床表現(xiàn)，注意用藥監(jiān)護(hù)，重點關(guān)注出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰背酸痛、黃疸和尿色改變的患者；定期監(jiān)測患者的血紅蛋白含量、抗人球蛋白試驗結(jié)果、血清總膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞和血細(xì)胞比容等實驗室檢查數(shù)據(jù)。

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，筆者發(fā)現(xiàn)溶血性貧血發(fā)生時間最早是在用藥后1 min立即出現(xiàn)反應(yīng)，大部分患者發(fā)生反應(yīng)集中在用藥的第3～4天。因此，在這兩個溶血高發(fā)時間段，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查數(shù)據(jù)。

3.4.2 治療 一旦懷疑發(fā)生溶血性貧血，應(yīng)立即停止所有可疑藥物。由于藥物介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血屬于溫抗體型免疫性溶血性貧血［17］，因此其治療措施也與溫抗體型免疫性溶血性貧血一致。主要治療措施有：（1）停藥：停用所有可能引起溶血的藥物。（2）激素治療：腎上腺皮質(zhì)激素是治療自身免疫性溶血性貧血的首選藥物和主要藥物，該類藥物的主要作用機(jī)制是抑制抗體產(chǎn)生、抵抗抗體對紅細(xì)胞抗原的親和力、減少巨噬細(xì)胞的Fcγ和C3受體數(shù)量。（3）堿化治療：選用碳酸氫鈉制劑堿化尿液，利尿，防止腎小管堵塞壞死。（4）綜合治療：聯(lián)用靜脈丙種球蛋白、血漿置換、達(dá)那唑等進(jìn)行綜合治療。（5）輸血治療：對溶血危象或極重度貧血、短期內(nèi)可能危及生命者進(jìn)行輸血治療。（6）脾切除：脾既是溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的主要發(fā)生場所，又是產(chǎn)生抗體的器官，如果糖皮質(zhì)激素?zé)o效，或者維持劑量較大，或者因為糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)明顯無法繼續(xù)使用時，均可考慮脾切除。（7）抗體治療：利妥昔單抗是一種與B淋巴細(xì)胞表面抗原具有高親和力的嵌合體單抗，可迅速清除循環(huán)中以及淋巴組織中的B淋巴細(xì)胞。需要注意的是該藥可能引起過敏反應(yīng)，并可增加感染的風(fēng)險。（8）免疫抑制劑：目前主張采用綜合免疫抑制治療來取代單用糖皮質(zhì)激素治療方案，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。

4 結(jié)語

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，筆者發(fā)現(xiàn)頭孢唑肟所致溶血性貧血主要由兩種機(jī)制引起，即免疫復(fù)合物機(jī)制和非免疫性蛋白吸附。但由于頭孢唑肟致相關(guān)性溶血性貧血報道案例很少，并且國內(nèi)報道的案例中未描述相關(guān)實驗室檢查內(nèi)容，所以國內(nèi)病例的發(fā)病機(jī)制具體屬于哪一種，是否還存在其他的機(jī)制也尚不明確，因此要確定頭孢唑肟所致貧血的具體機(jī)制尚需更多的案例。故建議國內(nèi)醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中盡量真實上報所有頭孢唑肟引起的溶血性貧血案例，以提供更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；同時還建議在報道案例時盡可能詳細(xì)地描述溶血性貧血的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標(biāo)和溶血性貧血發(fā)生后采取的治療措施，從而為頭孢唑肟所致溶血性貧血的預(yù)防、診治提供更多的依據(jù)和參考。

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Literature Analysis of Ceftizoxime-induced Hemolytic Anemia

FAN Wangdong，CHEN Dandi，ZHOU Jiaqing，JIANG Li（West China College of Public Health/West China Forth Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To provide reference for clinical prevention and treatment of ceftizoxime-induced hemolytic anemia by investigating the situation of ceftizoxime-induced hemolytic anemia.METHODS：Using Chinese and English“ceftizoxime”“hemolysis”and other words as key words，related literatures during 1986-2015 were retrieved from CNKI，Wanfang database and PubMed database.Those literatures were analyzed statistically in respects of general information，clinical drug use and manifestation，occurrence time and outcome，etc.The mechanisms of hemolytic anemia were analyzed to put forward prevention and treatment measures.RESULTS&CONCLUSIONS：A total of 11 literatures were retrieved，including 4 foreign literatures and 7 domestic ones.There were 15 cases in total，including 5 foreign cases and 10 domestic cases.According to the patient’s age，there were 7 cases of infants，4 cases of the elderly，3 cases of middle-aged people and 1 case of youth.The hemolytic anemia often occurred on the 2-7 day（8 cases）.Most of the patients were improved after treatment，but there were 3 patients who died.The mechanism of hemolytic anemia mainly included the production of immune complex and non-immunologic protein adsorption.It is suggested to investigate allergic reaction history，pay attention to sensitization test on skin，select suitable drug dosage and avoid drug combination.The patient’s medications should be monitored closely.Once hemolytic anemia occurs，it should be immediately stop using the drug and take appropriate measures as hormone treatment，comprehensive treatment，blood transfusion treatment，to avoid endangering the life safety of patients.

Ceftizoxime；Hemolytic anemia；Literature analysis；Mechanism

R95

A

1001-0408（2016）25-3595-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.42

2016-01-14

2016-04-07）

（編輯：劉 萍）

＊藥師，碩士。研究方向：醫(yī)藥衛(wèi)生政策。電話：028-85501532。E-mail：306611342@qq.com

副教授，博士。研究方向：藥物及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評價、醫(yī)藥衛(wèi)生政策。電話：028-85503458。E-mail：1037532106@qq.com