烏靈菌粉早期應(yīng)用對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型大鼠行為及海馬組織中IL-1β、IL-6水平的影響Δ

李鳳蕾，杜 菲，吳 迪，彭正午#（1.哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院藥學(xué)部，河北衡水 05000；.哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院B超室，河北衡水 05000；.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科，西安 7100）

烏靈菌粉早期應(yīng)用對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型大鼠行為及海馬組織中IL-1β、IL-6水平的影響Δ

李鳳蕾1＊，杜 菲2，吳 迪3，彭正午3#（1.哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院藥學(xué)部，河北衡水 053000；2.哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院B超室，河北衡水 053000；3.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科，西安 710032）

目的：探討烏靈菌粉早期應(yīng)用對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）模型大鼠行為及海馬組織中白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6水平的影響。方法：50只SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（生理鹽水）、模型組（生理鹽水）、陽(yáng)性對(duì)照組（帕羅西汀，10 mg/kg）及烏靈菌粉低、高劑量組（0.4、0.8 g/kg）。除對(duì)照組外，其他各組大鼠經(jīng)增強(qiáng)型單次延長(zhǎng)應(yīng)激復(fù)制PTSD模型，造模后立即ig相應(yīng)藥物，每天1次，連續(xù)7 d。給藥完成后第7天進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（記錄大鼠10 min內(nèi)進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)、中央?yún)^(qū)探索時(shí)間百分比）、第8天進(jìn)行高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)（記錄大鼠5 min內(nèi)進(jìn)入開臂次數(shù)百分比、開臂停留時(shí)間百分比）以觀察大鼠的行為；隨后處死大鼠，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定大鼠海馬組織中IL-1β、IL-6的含量。結(jié)果：與正常組比較，模型組大鼠行為學(xué)指標(biāo)均顯著降低，海馬組織中IL-1β和IL-6的含量均顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）；與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組、烏靈菌粉高劑量組大鼠行為學(xué)指標(biāo)均顯著升高，海馬組織中IL-1β 和IL-6的含量均顯著降低（P＜0.05），但烏靈菌粉低劑量組各指標(biāo)則無(wú)顯著變化（P＞0.05）。結(jié)論：高劑量烏靈菌粉可改善PTSD大鼠焦慮樣行為，且這種作用可能與其降低海馬組織中IL-1β、IL-6的水平有關(guān)。

烏靈菌粉；大鼠；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；行為；白細(xì)胞介素1β；白細(xì)胞介素6

烏靈菌是子囊菌科、黑柄炭角菌屬Xylaria nigrip（Kl.）Sacc.的一種真菌。經(jīng)現(xiàn)代生物工程技術(shù)深層發(fā)酵培養(yǎng)烏靈菌絲體并進(jìn)一步加工制成的烏靈菌粉，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神等功效，目前已成為國(guó)家中藥一類新藥。有研究報(bào)道，烏靈菌粉可以通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）的水平改善卒中后抑郁模型大鼠的抑郁樣行為［1-2］，同時(shí)具有抗焦慮的作用［3-4］。此外，烏靈菌粉，尤其是其水提取物具有較強(qiáng)的抗炎活性，可以抑制一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧化酶（COX）的表達(dá)水平［5］。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post-traumatic stress disorder，PTSD）屬于焦慮癥范疇，其發(fā)病機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)異常相關(guān)，目前臨床治療以抗抑郁為主。近年來(lái)的研究顯示，在經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后立即給予相應(yīng)的藥物干預(yù)（早期干預(yù)），可以有效防止PTSD的發(fā)生［6］。本研究采用增強(qiáng)型單次延長(zhǎng)應(yīng)激（Enhanced single prolonged stress，ESPS）復(fù)制PTSD大鼠模型，并以帕羅西汀為陽(yáng)性對(duì)照藥物，觀察烏靈菌粉早期應(yīng)用對(duì)該模型大鼠焦慮樣行為的作用及其相關(guān)機(jī)制，為烏靈菌粉預(yù)防PTSD的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

大鼠自發(fā)活動(dòng)測(cè)試儀、高架十字迷宮（上海吉量軟件科技有限公司）；Multiskan Go型酶聯(lián)免疫讀數(shù)儀、X1R低溫冷凍離心機(jī)（美國(guó)Thermo公司）。

1.2 藥品與試劑

烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)有限公司，批號(hào)：150207，規(guī)格：0.33 g/粒，將純?yōu)蹯`菌粉包裝在膠囊內(nèi)）；帕羅西汀（德國(guó)Sigma公司，批號(hào)：P9623，純度：＞98%）；白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（上海SunRed生物科技有限公司，批號(hào)：0120、0136）。

1.3 動(dòng)物

清潔級(jí)成年SD大鼠50只，♂，體質(zhì)量（180±20）g，購(gòu)自第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心［許可證號(hào)：SCXK（軍）2012-0007，合格證號(hào)：SYZX-2016-02］。所有大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后開始實(shí)驗(yàn)。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

50只大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（生理鹽水，5 ml/kg）、模型組（生理鹽水，5 ml/kg）、陽(yáng)性對(duì)照組（帕羅西汀，10 mg/kg，劑量選擇依據(jù)文獻(xiàn)［7］）和烏靈菌粉低、高劑量組（0.4、0.8 g/kg，劑量選擇依據(jù)文獻(xiàn)［3］和預(yù)實(shí)驗(yàn)），每組10只。除對(duì)照組外，其他各組大鼠采用ESPS復(fù)制PTSD模型，具體步驟如下：大鼠束縛2 h后，立即強(qiáng)迫性游泳（水深40 cm，水溫22～24 ℃）20 min，休息15 min后，乙醚麻醉至意識(shí)喪失，麻醉清醒后足底電擊2次（1 mA持續(xù)4 s，間隔10 s）。造模成功的標(biāo)志為造模結(jié)束后通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到大鼠明顯的焦慮樣行為，即進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)、中央?yún)^(qū)探索時(shí)間百分比、進(jìn)入開臂次數(shù)百分比和開臂停留時(shí)間百分比均顯著低于正常大鼠。造模結(jié)束后，各組大鼠立即ig相應(yīng)藥物，每天1次，連用7 d。

2.2 各組大鼠行為測(cè)試

2.2.1 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 給藥完成后第7 d上午9：00－11：00進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)。將大鼠放于曠場(chǎng)行為觀察箱中（直徑47 cm×47 cm）適應(yīng)1 min后，記錄大鼠10 min內(nèi)的運(yùn)動(dòng)軌跡，采用Clever Sys行為學(xué)分析軟件分析大鼠的水平運(yùn)動(dòng)路程、進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)和中央?yún)^(qū)探索時(shí)間百分比。

2.2.2 高架十字迷宮實(shí)驗(yàn) 于曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)次日進(jìn)行高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)。將大鼠放于高架十字的中央平臺(tái)上，鼠頭朝向固定開臂，10 s適應(yīng)期后，開始記錄其行動(dòng)軌跡（5 min），記錄大鼠進(jìn)入開臂次數(shù)百分比和開臂停留時(shí)間百分比。

2.3 各組大鼠海馬組織中IL-1β、IL-6含量測(cè)定

行為測(cè)試結(jié)束后處死大鼠，在冰上迅速分離海馬組織，稱取質(zhì)量后加入體積比為1∶5的磷酸鹽緩沖溶液（PBS）進(jìn)行組織勻漿，然后將勻漿液在4 ℃下，以離心半徑為22.5 cm、3 000 r/min離心10 min，吸取上清液，ELISA法測(cè)定海馬組織中IL-1β、 IL-6的含量，測(cè)定過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)均采用±s表示。組間比較采用單因素方差分析，方差齊時(shí)則采用LSD-t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)則采用Dunnett T3檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

與對(duì)照組比較，模型組大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)和中央?yún)^(qū)探索時(shí)間百分比顯著減少（P＜0.05或P＜0.01）；與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組、烏靈菌粉高劑量組大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)和中央?yún)^(qū)探索時(shí)間百分比顯著增加（P＜0.05），但烏靈菌粉低劑量組指標(biāo)則無(wú)顯著變化（P＞0.05），詳見表1。

表1 各組大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較（±s，n=10）Tab 1 Comparison of open field test results among all groups of rats（±s，n=10）

表1 各組大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較（±s，n=10）Tab 1 Comparison of open field test results among all groups of rats（±s，n=10）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05 Note：vs.control group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05

中央?yún)^(qū)探索時(shí)間百分比，% 27.45±7.85 16.42±4.35＊25.22±4.52#18.63±5.51 23.18±6.25#組別對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組烏靈菌粉低劑量組烏靈菌粉高劑量組曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)19.11±5.14 6.88±3.12＊＊16.18±5.62#8.87±3.42 14.95±7.83#

3.2 各組大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

與對(duì)照組比較，模型組大鼠進(jìn)入開臂次數(shù)百分比、開臂停留時(shí)間百分比均顯著下降（P＜0.05或P＜0.01）；與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組、烏靈菌粉高劑量組大鼠進(jìn)入開臂次數(shù)、開臂停留時(shí)間百分比顯著升高（P＜0.05），但烏靈菌粉低劑量組指標(biāo)則無(wú)顯著變化（P＞0.05），詳見表2。

表2 各組大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較（±s，n=10）Tab 2 Comparison of elevated plus-maze test results among all groups of rats（±s，n=10）

表2 各組大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較（±s，n=10）Tab 2 Comparison of elevated plus-maze test results among all groups of rats（±s，n=10）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05 Note：vs.control group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05

開臂停留時(shí)間百分比，% 18.32±5.54 9.98±4.11＊16.77±4.53#11.31±4.65 15.94±6.31#組別對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組烏靈菌粉低劑量組烏靈菌粉高劑量組高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果開臂進(jìn)入次數(shù)百分比，% 35.11±7.92 20.19±5.21＊＊32.22±4.52#24.22±6.24 30.11±6.14#

3.3 各組大鼠海馬組織中IL-1β、IL-6含量測(cè)定結(jié)果比較

與對(duì)照組比較，模型組大鼠海馬組織中IL-1β、IL-6的含量顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）；與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組、烏靈菌粉高劑量組大鼠組織中IL-1β、IL-6的含量顯著降低（P＜0.05），但烏靈菌粉低劑量組指標(biāo)則無(wú)顯著變化（P＞0.05），詳見表3。

4 討論

PTSD是受到異于尋常的威脅性、災(zāi)難性的心理創(chuàng)傷導(dǎo)致的一種延遲性、持續(xù)性的精神障礙，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)［4］。在創(chuàng)傷事件發(fā)生后如何有效地進(jìn)行早期干預(yù)是預(yù)防PTSD的關(guān)鍵［8］。帕羅西汀為5-HT再攝取抑制劑，已有研究顯示，帕羅西汀對(duì)糖尿病合并焦慮抑郁有一定的改善作用［9］，帕羅西汀片早期干預(yù)對(duì)PTSD的預(yù)防具有可靠的臨床療效［10］，且基礎(chǔ)研究也證實(shí)其可改善PTSD模型大鼠焦慮樣行為和空間學(xué)習(xí)記憶能力［7］。

表3 各組大鼠海馬組織中IL-1β、IL-6水平比較（±s，n= 10，pg/mg）Tab 3 Comparison of IL-1β and IL-6 level in the hippocampus among all groups of rats（±s，n=10，pg/mg）

表3 各組大鼠海馬組織中IL-1β、IL-6水平比較（±s，n= 10，pg/mg）Tab 3 Comparison of IL-1β and IL-6 level in the hippocampus among all groups of rats（±s，n=10，pg/mg）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05 Note：vs.control group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05

IL-6 25.94±7.34 40.15±8.11＊＊27.89±4.78#34.65±6.94 31.55±9.88#組別對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組烏靈菌粉低劑量組烏靈菌粉高劑量組IL-1β 3.22±0.88 5.12±0.91＊3.55±1.05#4.35±0.75 3.98±0.94#

本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組、烏靈菌粉高劑量組大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)、中央?yún)^(qū)探索時(shí)間百分比、進(jìn)入開臂次數(shù)百分比、開臂停留時(shí)間百分比均顯著升高，但烏靈菌粉低劑量組各指標(biāo)則無(wú)顯著變化。這提示0.8 g/kg的烏靈菌粉能顯著改善大鼠的焦慮樣行為（根據(jù)體表面積法換算，成人用藥劑量約為22 mg/kg），而0.4 g/kg的烏靈菌粉并不能緩解大鼠的焦慮樣行為。此外，烏靈菌粉高劑量組上述指標(biāo)與陽(yáng)性對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示烏靈菌粉早期應(yīng)用有緩解PTSD癥狀的作用，但是這一作用與烏靈菌粉的劑量有關(guān)。

近年研究表明，促炎性細(xì)胞因子的改變可能是PTSD發(fā)病的機(jī)制之一［11］。PTSD患者血清中IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平升高，血漿中TNF-α和IL-1β水平也高于對(duì)照人群［12］，而PTSD患者經(jīng)抗抑郁治療后血清中IL-1β的水平降低［13］。此外，海馬組織的結(jié)構(gòu)和功能的變化也是PTSD發(fā)病機(jī)制之一［14］，且海馬組織中促炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-6及其相關(guān)的分子途徑可能參與了PTSD發(fā)生的病理生理過(guò)程［15］。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠海馬組織中IL-1β和IL-6的水平顯著高于對(duì)照組；給予高劑量的烏靈菌粉后，IL-1β和IL-6的水平顯著降低，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與陽(yáng)性對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而給予低劑量的烏靈菌粉后，IL-1β和IL-6的水平與模型組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與大鼠行為學(xué)結(jié)果相一致，提示烏靈菌粉對(duì)大鼠焦慮樣行為的改善作用與其降低大鼠海馬中IL-1β和IL-6的水平有關(guān)。

綜上所述，烏靈菌粉對(duì)PTSD大鼠的焦慮樣行為具有一定的改善作用，且這一作用可能與其具有抗炎作用有關(guān)。但本研究沒有觀察烏靈菌粉作用的相關(guān)分子信號(hào)通路，不清楚其對(duì)促炎性細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)是直接作用還是間接作用。后續(xù)研究擬觀察炎性相關(guān)信號(hào)通路表達(dá)的變化，以進(jìn)一步闡明烏靈菌粉改善大鼠焦慮樣癥狀的機(jī)制及炎性細(xì)胞因子在PTSD發(fā)生、發(fā)展中的相關(guān)作用機(jī)制。

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Effects of Early Usage with Wulingjun Powder on the Behavior of Rats with Post-traumatic Stress Disorder and the Level of IL-1β and IL-6 in Their Hippocampi

LI Fenglei1，DU Fei2，WU Di3，PENG Zhengwu（31.Department of Pharmacy，Harrison International Peace Hospital，Hebei Hengshui 053000，China；2.B Ultrasonography Room，Harrison International Peace Hospital，Hebei Hengshui 053000，China；3.Psychosomatic Department，Xijing Hospital，the Fourth Military Medical University，Xi’an 710032，China）

OBJECTIVE：To discuss the effect of early usage with Wulingjun powder on the behavior of rats with post-traumatic stress disorder（PTSD）and the level of interleukin-1β（IL-1β）and IL-6 in their hippocampi.METHODS：50 SD rats were randomized into control group（normal saline），model group（normal saline），positive control group（paroxetine，10 mg/kg）and the groups of low and high-dose（0.4，0.8 g/kg）Wulingjun powder.The rats in all groups except for control group，were exposed to single prolonged stress for the establishment of PTSD models.Corresponding drugs were given ig immediately after such establishment，qd，for 7 consecutive days.An open field test（the times of the rats’entering the central area and the percentage of the time the rats spent in exploring the central area within 10 min were recorded）was conducted 7 days after giving drugs；and an elevated plus-maze test（the times of the rats’in opening arms and the percentage of the time the rats spent in opening arms within 5 min were recorded）was carried out 8 days thereafter，to observe the behavior of the rats.Then the rats were sacrificed to determine the level of IL-1β and IL-6 in their hippocampi by ELISA.RESULTS：Compared to the normal group，the behavioral index of the rats in model group was significantly lower，and the level of IL-1β and IL-6 in their hippocampi was significantly higher（P＜0.05 or P＜0.01）.Compared to model group，the behavioral index of the rats in positive control group and the group of high-dose Wulingjun powder was significantly higher，and the level of IL-1β and IL-6 in their hippocampi was significantly lower（P＜0.05），but no statistically significant difference was shown in all indexes in the group of low-dose Wulingjun powder（P＞0.05）.CONCLUSIONS：High-dose Wulingjun power can improve the anxiety-like behavior of the rats with PTSD，which may be related to the reduction in the level of IL-1β and IL-6 in the hippocampus.

Wulingjun powder；Rats；Post-traumatic stress disorder；Behavior；IL-1β；IL-6

R749.92

A

1001-0408（2016）25-3478-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.07

2016-04-01

2016-07-13）

（編輯：劉明偉）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81401109）

＊主管藥師。研究方向：精神藥物作用機(jī)制。電話：0318-2183607。E-mail：13609161341@163.com

主管技師，博士。研究方向：精神藥理與毒理學(xué)。電話：029-89661593。E-mail：pengzhengwu1446@163.com