急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的療效及預后相關因素分析

耿介立，宋葉平，金海峰，陳鶯，林 巖，孫亞蒙，潘元美，俞 羚，施國文，徐 群

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科，上海 200127

原創(chuàng)研究

急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的療效及預后相關因素分析

耿介立，宋葉平，金海峰，陳鶯，林 巖，孫亞蒙，潘元美，俞 羚，施國文，徐 群

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科，上海 200127

目的：靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中最有效的治療方法。本研究旨在探討在現(xiàn)行卒中指南的指導下，靜脈溶栓治療的早期療效和遠期預后，以期為提高靜脈溶栓治療的獲益提供臨床證據(jù)。

方法：記錄136例接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的人口統(tǒng)計學特征、血管危險因素和本次卒中發(fā)生的情況。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）對靜脈溶栓治療的早期療效進行評價，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）對卒中發(fā)生后3個月時的功能獨立情況進行評價。采用單因素和多因素分析對靜脈溶栓治療的早期療效和卒中發(fā)生后3個月時功能獨立的相關影響因素進行分析。

結果：靜脈溶栓治療后24 h時，早期有效66例（48.5%）；卒中發(fā)生后3個月時，64例（47.1%）達功能獨立。靜脈溶栓治療后2 h、24 h和7 d的早期療效與卒中發(fā)生后3個月時的功能獨立顯著相關（P值均＜0.05）。靜脈溶栓治療前收縮壓是靜脈溶栓治療早期療效的獨立影響因素（P＜0.05）。

結論：降低靜脈溶栓治療前收縮壓可能改善溶栓治療的早期療效。依據(jù)溶栓治療的早期療效，可能判斷溶栓治療的遠期預后。

急性缺血性卒中；靜脈溶栓治療；預后

ABSTRACT

Objective: Intravenous thrombolysis is the most effective therapy that guidelines have recommended for treating acute is chemic stroke. This study aims to evaluate the factors related to the clinical outcomes in patients with acute is chemic stroke receiving intravenous thrombolysis.

Methods: This study recruited 136 patients with acute is chemic stroke treated with intravenous recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA）. The demography， vascular risk factors and the characteristics of acute is chemic stroke were recorded. The early improvement which was defined as complete resolution of the neurologic deficit or an improvement from baseline in the score on the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS） 24 hours after intravenous thrombolysis and the independent functional outcomes which was defined as a score of 0 or 1 on the modified Rankin scale （mRS） three months after the onset of stroke were evaluated. The factors related to early improvement and late independent functional outcomes were examined by univariate and multivariate analyses.

Results: Sixty-six patients （48.5%） achieved early improvement and 64 patients（47.1%） achieved late independent functional outcomes. The early efficacy 2 hours， 24 hours and 7 days after intravenous thrombolysis had relevance to the later prognosis（all P ＜ 0.05）. Lower systolic pressure was independently associated with better early improvement （P ＜ 0.05）.

Conclusion: Decrease in systolic blood pressure before intravenous thrombolysis may promote the early improvement in patients with acute ischemic stroke. The early response to intravenous thrombolysis may predict the late outcomes.

E-MAIL ADDRESS xuqun628@163.com

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療作為急性缺血性卒中最有效的藥物治療方法［1］，經美國國立神經病學與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究［2］和歐洲急性卒中協(xié)作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）［3-4］證實后，已在臨床得到了廣泛的應用，治療時間窗也從原來的3 h擴大至4.5 h。繼上述研究之后，美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）已將rt-PA溶栓治療寫進了指南［5］，并確立了完善的靜脈溶栓治療的臨床流程和禁忌證，旨在幫助臨床醫(yī)生選擇更合適的溶栓治療患者，提高藥物治療的療效，減少不良反應。盡管在臨床實踐中，本科嚴格按照ECASS標準挑選合適的急性缺血性卒中患者進行靜脈溶栓治療，但是患者的預后仍不甚令人滿意。為此，本研究對2008年4月—2012年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的療效及預后相關因素進行分析，旨在為促進靜脈溶栓治療的療效及預后提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2008年4月—2012年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科接受rt-PA靜脈溶栓治療的136例連續(xù)的急性缺血性卒中患者，年齡范圍為18～80歲；急性缺血性卒中的診斷依據(jù)病史、體檢和影像學檢查，均符合NINDS Ⅰ研究中的缺血性卒中診斷標準［2］；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分［6］為4～24分，但不包括昏迷患者；靜脈溶栓治療的納入和排除標準依據(jù)ECASS Ⅱ研究［3］，并依據(jù)ECASS Ⅲ研究［4］的結果，將治療時間窗擴大至4.5 h。

1.2 資料收集

記錄所有患者的人口統(tǒng)計學資料和既往史（包括高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥和卒中等）。高血壓、糖尿病和高脂血癥病史的定義是本次卒中前曾被醫(yī)師告知罹患此病或已服用相關治療藥物，也可以是在本次卒中治療期間新診斷的高血壓、糖尿病和高脂血癥。高血壓的定義：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓＞90 mmHg［7］；糖尿病的定義：即時血糖≥11.1 mmol/L［8］；高脂血癥的定義：總膽固醇＞5.6 mmol/L或三酰甘油＞1.7 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇＞3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇＜0.9 mmol/L［9］。心臟病史的定義是既往或本次卒中治療期間診斷為房顫、冠心病或心臟瓣膜病，或者曾有起搏器植入和心臟手術史。吸煙史的定義為目前吸煙或既往有1年以上的每日吸煙史［10］。

記錄所有患者卒中時的情況。根據(jù)急性卒中ORG 10172治療試驗（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）的分型標準［6］，對所有患者進行分型。卒中后24 h內，采集所有患者的空腹靜脈血，檢測血糖、高敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。溶栓后24 h時，再次行頭顱計算機斷層成像（computed tomography，CT）檢查；卒中后1周內，進行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。

傳統(tǒng)的鋼筋混凝土建筑物內外墻是實體墻，在滿足結構設計的條件下，基本都能滿足節(jié)能、降噪、防火等要求，在墻體材料、墻厚上沒有更多的設計空間。而裝配式建筑墻體，在材料上有多種選擇，墻體厚度可以更加靈活，如果使用相同墻體，就會造成不必要的浪費。比如配電裝置樓，不同部位的墻體應有區(qū)別的進行設計，即便都是內墻，也應根據(jù)墻體的耐火極限、節(jié)能、降噪、設備安裝等因素進行優(yōu)化和精細化設計，體現(xiàn)出裝配式建筑的優(yōu)點。

1.3 靜脈溶栓治療及預后評估

根據(jù)ECASS Ⅲ研究［4］，對入組患者進行靜脈溶栓治療。rt-PA總劑量為0.9 mg/kg，先靜脈推注10%的劑量，剩余劑量于1 h內靜脈滴注完畢。

采用NIHSS評分，在卒中發(fā)生時以及靜脈溶栓治療后2 h、24 h和7 d時，對所有患者進行神經功能評估。在卒中發(fā)生后3個月時，采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）［11］對所有患者的神經功能缺損程度進行隨訪評估。靜脈溶栓治療早期有效的定義是靜脈溶栓治療后24 h時NIHSS評分下降≥4分或神經功能缺損癥狀完全消失；功能獨立的定義是卒中發(fā)生后3個月時mRS評分≤1分。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 基線人口統(tǒng)計學特征和危險因素

136例急性缺血性卒中患者接受了rt-PA靜脈溶栓治療，平均年齡為（62.7±11.3）歲；其中，男性94例（69.1%）；80例（58.8%）伴有高血壓，60例（44.1%）伴有高脂血癥；58例（42.6%）有吸煙史；16例（11.8%）在本次卒中前有過卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史；本次急性缺血性卒中類型：67例（49.3%）為大動脈粥樣硬化型；本次卒中發(fā)生時基線NIHSS評分中位數(shù)為11分；自卒中發(fā)生至開始靜脈溶栓治療的時間窗為170 min。本研究以及NINDS I研究［2］、ECASS II研究［3］和ECASS III［4］研究中患者的基線特征見表1。

2.2 靜脈溶栓治療早期療效的單因素和多因素分析

靜脈溶栓治療患者中，66例（48.5%）早期有效，其中17例（12.5%）的NIHSS評分為0分。

單因素分析結果顯示，男性、靜脈溶栓治療前收縮壓較高和大動脈粥樣硬化型（按照TOAST分型）所占比例較高與靜脈溶栓治療早期療效不佳有關（P值均＜0.05）；而年齡、高血壓史、糖尿病史、房顫史、既往卒中史和短暫性腦缺血發(fā)作史、高脂血癥史、吸煙史、靜脈溶栓治療前舒張壓、靜脈溶栓治療前血糖、靜脈溶栓治療前hs-CRP、靜脈溶栓治療前低密度脂蛋白膽固醇、靜脈溶栓治療前總膽固醇、基線NIHSS評分和本次卒中發(fā)生至靜脈溶栓治療的時間間隔對靜脈溶栓治療早期療效無顯著影響（P值均＞0.05）。

將性別、靜脈溶栓治療前收縮壓和TOAST分型納入logistic回歸方程中進行多因素分析，結果顯示靜脈溶栓治療前收縮壓是早期療效的獨立影響因素［比值比為0.968（95%可信區(qū)間：0.948～0.988），P=0.02］，靜脈溶栓治療前收縮壓高預示早期療效不佳。

表1 本研究以及NlNDS l研究、ECASS ll研究和ECASS lll研究中患者的基線特征

2.3 靜脈溶栓治療遠期預后的單因素和多因素分析

卒中發(fā)生后3個月時，靜脈溶栓治療患者中，64例（47.1%）達功能獨立。

單因素分析結果顯示，靜脈溶栓治療前收縮壓較高、靜脈溶栓治療前hs-CRP 水平較高、基線NIHSS評分較高和大動脈粥樣硬化型所占比例較高（按照TOAST分型）與靜脈溶栓治療患者卒中發(fā)生后3個月時未達功能獨立有關（P值均＜0.05）；而年齡、高血壓史、糖尿病史、房顫史、既往卒中史或短暫性腦缺血發(fā)作史、高脂血癥史、吸煙史、靜脈溶栓治療前舒張壓、靜脈溶栓治療前血糖、靜脈溶栓治療前低密度脂蛋白膽固醇、靜脈溶栓治療前總膽固醇和本次卒中發(fā)生至靜脈溶栓治療的時間間隔對卒中發(fā)生后3個月時的功能獨立無顯著影響（P值均＞0.05）。

將靜脈溶栓治療前收縮壓、靜脈溶栓治療前hs-CRP水平、基線NIHSS評分和TOAST分型納入logistic回歸方程中進行多因素分析，結果顯示上述因素均不是卒中發(fā)生后3個月時功能獨立的獨立影響因素（P值均＞0.05）。

表2 靜脈溶栓治療早期療效的單因素分析［n （%）］

2.4 靜脈溶栓治療早期療效與卒中發(fā)生后3個月時功能獨立的相關性

對靜脈溶栓治療后2 h、24 h和7 d的NIHSS評分與卒中發(fā)生后3個月時的mRS評分進行相關性分析，結果顯示卒中發(fā)生后3個月時的mRS評分與靜脈溶栓治療2 h、24 h和7 d的NIHSS評分均呈正相關（2 h：r=0.560，P=0.000；24 h：r=0.760，P=0.000；7 d：r=0.747，P=0.000）。

表3 卒中發(fā)生后3個月時功能獨立的單因素分析［n （%）］

3 討 論

本研究結果表明，靜脈溶栓治療后2 h、24 h和7 d的早期療效與卒中發(fā)生后3個月時功能獨立顯著相關；降低靜脈溶栓治療前收縮壓與靜脈溶栓治療早期有效有關。本組136例患者中，心源性栓塞患者所占比例為7.4%，顯著低于NINDSⅠ研究［2］和ECASSⅡ研究［3］，這可能與本組患者在住院期間接受的心臟疾病檢查不完善有關。本研究結果顯示，靜脈溶栓治療早期有效66例（48.5%），早期癥狀完全消失17例（12.5%），64例（47.1%）于卒中發(fā)生后3個月時達到功能獨立；此結果與NINDSⅠ研究［2］以及ECASSⅡ和Ⅲ研究［3-4］的結果相近。

迄今為止，尚未確定缺血性卒中急性期血壓控制與卒中預后的關系［12-14］，以至于各類指南在提供卒中急性期降壓治療推薦時，均避開了卒中發(fā)生后24 h這一時間段。就靜脈溶栓治療而言，ECASSⅠ研究的事后分析結果顯示，基線收縮壓或舒張壓升高與卒中發(fā)生后3個月時的預后良好有關［每10 mmHg的比值比為1.22（95%可信區(qū)間：1.01～1.49）］［15］。然而，本研究的結果與之相反，但與ECASSⅡ研究的血壓事后分析結果［16］相似；后者的研究結果顯示，靜脈溶栓治療前基線收縮壓升高與預后呈負相關［比值比為0.84（95%可信區(qū)間：0.74～0.94）］，而非溶栓治療組的基線收縮壓并不影響預后。由此提示，在接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者中，血壓對預后的影響可能不同于未接受靜脈溶栓治療的患者。今后有必要對包括基線血壓、急性期血壓峰值、血壓波動情況和平均血壓等在內的指標開展進一步的研究以闡明這一現(xiàn)象。對接受靜脈溶栓治療的患者進行嚴密的連續(xù)性血壓監(jiān)測，可能有助于解決這一臨床問題。

既往研究表明，基線NIHSS評分是缺血性卒中預后的強預測因子，NIHSS評分每增加1分，3個月后功能好轉的可能性就降低24%；基線NIHSS評分≥16分是卒中后死亡或嚴重殘障的預測因子，而NIHSS評分≤6分則意味著預后良好［17］。然而，在接受靜脈溶栓治療的患者中，情況似乎并非如此。ECASSⅢ研究的預后亞組分析結果顯示，基線NIHSS評分不影響溶栓治療的預后［18］。最近，Lancet發(fā)表的一篇Meta分析［19］也得出了相似的結論。這項研究納入6 756例患者，結果顯示靜脈溶栓治療后獲益的患者比例與卒中嚴重性并無相關性［19］。本研究的單因素分析結果顯示，基線NIHSS評分與靜脈溶栓治療后早期療效和遠期預后相關，但在多因素logistic回歸中則未顯示出相關性。結合上述Meta分析的結果，筆者認為在現(xiàn)行指南指導下進行靜脈溶栓治療，通過選擇合適的患者、優(yōu)化靜脈溶栓治療細則，能夠減弱卒中嚴重性對預后的影響。

本研究的單因素分析結果顯示，大動脈粥樣硬化型患者所占比例較低與早期有效和遠期功能獨立相關，但多因素分析結果卻顯示無統(tǒng)計學意義；提示TOAST分型不是靜脈溶栓治療的早期療效和預后的獨立影響因素。靜脈溶栓治療的療效與卒中類型無關，對大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞和小動脈閉塞型均有效。這一結果與既往研究［20］的結果相同，提示在選擇靜脈溶栓治療的患者時，卒中病因不應成為主要的考量因素。

本研究結果顯示，降低靜脈溶栓治療前收縮壓可能改善急性缺血性卒中患者的早期療效和遠期預后；根據(jù)靜脈溶栓治療后2 h、24 h和7 d的NIHSS評分，可以預測卒中發(fā)生后3個月時的預后。

靜脈溶栓治療是當前急性缺血性卒中最重要的治療手段，但由于諸多因素的影響，限制了靜脈溶栓治療的廣泛應用。盡管大樣本的隨機對照臨床試驗為指南的制定提供了循證依據(jù)，而指南也為靜脈溶栓治療的臨床操作流程提供了安全而實用的工作框架，但仍需要對在這一框架下開展的臨床實踐的數(shù)據(jù)進行分析，以優(yōu)化流程，從而使靜脈溶栓治療取得最大獲益［21］。

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Effectiveness and prognosis-related factors of intravenous thrombolysis in patients with acute is chemic stroke

GENG Jieli， SONG yeping， JIN Haifeng， CHEN ying， LIN yan， SUN yameng，PAN yuanmei， y ULing， SHI Guowen， XU Qun
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

Acute is chemic stroke； Intravenous thrombolysis； Prognosis

XU Qun

10.12022/jnnr.2016-0032

徐 群

E-MAIL xuqun628@163.com

上海市科學技術委員會西醫(yī)引導類項目（編號：14411964400）

FUNDlNG/SUPPORT: Western Medicine Guide Project of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality （No. 1411964400）

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Apr. 19， 2016； accepted for publication Aug. 15， 2016 Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

耿介立， 宋葉平， 金海峰， 等. 急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的療效及預后相關因素分析［J］. 神經病學與神經康復學， 2016， 12（3）:123-130.

To cite: GENG J L， SONG Y P， JlN H F， et al. Effectiveness and prognosis-related factors of intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（3）:123-130.