對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽的合成

李　娜，王麗穎，王曉靜，王　兵，孫敬勇，孫　捷*

(1. 山東省醫(yī)學科學院 藥物研究所；　2. 濟南大學 山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院；3. 山東省罕見病重點實驗室，山東 濟南 250062；　4.山東省電力中心醫(yī)院，山東 濟南 250001)

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對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽的合成

李娜1,2,3，王麗穎4，王曉靜1,2,3，王兵1,2,3，孫敬勇1,2,3，孫捷1,2,3*

(1. 山東省醫(yī)學科學院 藥物研究所；2. 濟南大學 山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院；3. 山東省罕見病重點實驗室，山東 濟南 250062；4.山東省電力中心醫(yī)院，山東 濟南 250001)

為了降低對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽的合成成本，以對硝基苯甲醛為起始原料，與鹽酸羥胺在三氯化鐵的催化下反應生成對硝基苯腈，收率75%. 硝基苯腈與氯化銨發(fā)生成脒反應生成對硝基苯甲脒，收率63.6%. 它在堿性條件下與氯甲酸正己酯發(fā)生酰化反應得到對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，收率96.7%. 得到的正己酯經(jīng)還原反應得到對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，收率85.3%. 最后與氯化氫成鹽得對氨基苯甲脒鹽酸鹽，收率高達99.2%. 終產(chǎn)物經(jīng)1H NMR和ESI-MS進行表征.

對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽；達比加群酯；合成

達比加群酯(Pradaxa?，商品名：泰畢全)，化學名為3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]( 吡啶-2-基) 氨基]丙酸乙酯，是由德國BoehringerIngelheim公司研發(fā)的新一代口服抗凝藥物[1]. 達比加群酯屬于于非肽類可逆的凝血酶抑制劑，主要用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞[2]. 達比加群酯本身無藥理學活性，口服經(jīng)胃腸吸收后, 在體內(nèi)轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群. 達比加群通過疏水作用，與凝血酶的纖維蛋白特異結合位點結合,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白, 預防血栓形成，從而達到抗凝作用[3-5]. 該藥物與經(jīng)典口服抗凝藥華法林相比具有以下優(yōu)點：食物和其他藥物極少影響其療效，不需要抗凝監(jiān)測，不會引起明顯的肝功能損害，起效快，使用方便等[2,6]. 因此具有良好的應用前景.

對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽又名達比加群酯中間體4，是達比加群酯合成路線中一個重要的中間體[7]. 現(xiàn)有的文獻中對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽報道不多，一般由對氨基苯甲脒和氯甲酸正己酯為反應原料[8-10]. 該方法雖然得到了較為廣泛的應用，但成本高、所用原料昂貴，且副反應較多，收率低，并不是進行工業(yè)化生產(chǎn)最佳選擇.

本文以對硝基苯甲醛為起始原料，對硝基苯甲醛與鹽酸羥胺生成對硝基苯腈[11，12]，然后與銨鹽反應生成對硝基苯甲脒[13]，再經(jīng)酰化、還原得到對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，最后與氯化氫成鹽得對氨基苯甲脒鹽酸鹽. 與現(xiàn)有技術相比，該制備方法具有操作簡單、反應易控制、生產(chǎn)成本低等特點，具有很好的推廣應用價值.

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

DF101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、低溫恒溫攪拌反應浴，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；旋轉蒸發(fā)儀，上海申升科技有限公司；真空干燥箱，上海一恒科學儀器有限公司；循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司.

對硝基苯甲醛(質量分數(shù)97%)，甲醇鈉(質量分數(shù)97%)，阿拉丁試劑；氯甲酸正己酯(質量分數(shù)98%)，EDTA，國藥集團化學試劑有限公司；氯化氫氣體(體積分數(shù)99%)，濰坊英盛化學品有限公司；N,N-二甲基乙酰胺，鹽酸羥胺，三氯化鐵，無水甲醇，氯化銨，冰乙酸，丙酮，乙腈，氫氧化鈉，氯化鈉，乙酸乙酯，乙醇，鋅粉，鋁粉，鐵粉均為市售分析純試劑.

1.2 步驟

目標化合物1的反應路線圖如圖1所示：

對硝基苯甲醛2與鹽酸羥胺生成對硝基苯腈3，然后與銨鹽反應生成對硝基苯甲脒4，4在堿作用下，與氯甲酸正己酯反應生成對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯5,硝基還原得到對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯6，最后與氯化氫成鹽得對氨基苯甲脒鹽酸鹽1.

1.2.1對硝基苯腈(3)的合成

參考GHOSH課題組的合成方法[11]，將對硝基苯甲醛2(15.1g，0.1mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，加入鹽酸羥胺(8.4g，0.12mol)，及三氯化鐵(9.8g0.06mol)100 ℃反應3h，反應結束，倒入冰水中，抽濾，烘干得粗品，無水乙醇重結晶后得11.1g對硝基苯腈3，產(chǎn)率75%.MS(m/z)：149.1[M+1]+.

1.2.2對硝基苯甲脒(4)的合成

本文綜合了考慮了專利[13]和鄭文麗[14]的方法，稍作改進，使用了比鈉更安全的甲醇鈉，運用一鍋法合成，簡化了實驗步驟，使得操作簡便安全.

圖1　對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽的合成路線Fig.1　Synthetic route of 4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate

在三口反應瓶中加入80mL無水甲醇，4.4g(0.08mol)固體甲醇鈉攪拌溶解后加入12g(0.08mol)對硝基苯腈，30 ℃攪拌7h，加入6.3g(0.08mol)氯化銨、5mL(0.08mol)乙酸，60 ℃攪拌8h，冷卻到室溫抽濾，濾餅用甲醇漂洗，真空干燥，得8.4g對硝基苯甲脒4，可直接進行下一步反應，產(chǎn)率63.6%.MS(m/z)：166.1[M+1]+.

1.2.3對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(5)的合成

在250mL三口反應瓶中加入80mL30%碳酸鉀水溶液，攪拌降溫到0 ℃，加入15g(0.091mol)對硝基苯甲脒，80mL乙酸乙酯，0 ℃下滴加15g(0.091mol)氯甲酸正己酯. 滴完保溫攪拌1.5h，分液，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，蒸干乙酸乙酯得對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯25.8g，收率96.7%.MS(m/z)：294.3[M+1]+.

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.80(t,J=7.0Hz,3H,-CH3),1.23(m,4H,-CH2×2)，1.30(m,2H,-CH2),1.66(m,2H,-CH2),4.26(t,J=7.0Hz, 2H,-CH2), 7.12(s, 2H, -NH2), 7.98(d,J=8.2Hz, 2H,Ar-H),8.23(d,J=7.9Hz, 2H,Ar-H).

1.2.4對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(6)的合成

在250mL反應瓶中加入100mL乙醇，20mL水，13g活化后鋅粉(0.2mol)，滴加20mL對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯5(13.9g，0.05mol)乙醇溶液，攪拌回流1h，抽濾，濾液蒸干，加入100mL乙酸乙酯溶解，然后用EDTA水溶液洗滌，飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮得11.8g樹脂狀對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯6，收率85.3%.MS(m/z)264.3[M+1]+.

1.2.5對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽(1)的合成

將24.7g對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯6溶于100mL乙酸乙酯，室溫常壓下通入氯化氫氣體，攪拌十分鐘. 抽濾，烘干，得對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽1，淡紅色固體28.2g，收率99.2%.MS(m/z)：300.8[M+1]+.

1HNMR(400MHz,D2O)δ:0.78(t,J=7.0Hz,3H,-CH3),1.21(m,4H,-CH2×2)，1.28(m,2H,-CH2),1.63(m,2H,-CH2),4.23(t,J=7.0Hz, 2H,-CH2),6.78(d,J=8.2Hz, 2H,Ar-H),7.51(d,J=7.9Hz, 2H,Ar-H).

2　結果與討論

2.1對硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(5)的合成

實驗主要考察了碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫氧化鈉四種堿試劑以及反應溫度對合成化合物5影響.

2.1.1堿的選擇

從表1的結果看出，堿對合成化合物5的影響并不大，原因可能是實驗中的堿主要是用來中和反應生成的HCl，綜合成本，反應劇烈程度等因素考慮，優(yōu)選為碳酸鉀.

表1　堿的選擇對反應的影響Table 1　Effect of base for the reaction

注：反應溫度0～10 ℃；原料(4)量15g.

2.1.2溫度的選擇

表2　溫度對反應的影響Table 2　Effect of temperature for the reaction

注：堿為碳酸鉀；原料(Ⅳ)量15g.

從表2的結果看出，溫度過低時不利于反應的進行，隨著反應溫度的升高，反應產(chǎn)率增加，但溫度過高時，產(chǎn)率反而下降，這可能是由于反應溫度的升高使得副產(chǎn)物增加，所以產(chǎn)物的產(chǎn)率降低，優(yōu)選反應溫度為0 ℃.

2.2對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(6)的合成

實驗主要考察了鋁粉、鐵粉、鋅粉三種還原試劑以及還原劑的用量對合成化合物6的影響.

2.2.1原料與還原劑物質的量比

表3　原料與還原劑物質的量比對反應的影響Table 3　Effect of moder ratio for the reaction

注：反應溫度80 ℃；原料(5)量13.9g；還原劑為鋅粉.

從表3的結果看出，隨著還原劑的增加，反應產(chǎn)率基本成上升趨勢，但當還原劑過多時，反而會使產(chǎn)率降低，可能是因為還原劑的增加使得反應結束后，抽濾除去鋅粉時造成損失，綜合考慮成本，收率以及后處理過程，原料與還原劑摩爾比優(yōu)選為4:1.

2.2.2還原劑的選擇

表4　還原劑的選擇對反應的影響Table 4　Effect of roduction for the reaction

注：反應溫度80 ℃；原料(5)量13.9g.

從表4的結果看出，還原劑的選擇對化合物6的合成具有一定影響，這可能與金屬的活潑性有關，理論上金屬的還原性強弱順序為鋁>鋅>鐵，而試驗結果是鋅>鋁>鐵，其中鋁粉與鋅粉催化活性相差不大，這基本與理論值貼合. 其中以鋅粉催化還原硝基為氨基產(chǎn)率最高，且原料廉價易得，作為優(yōu)選催化劑.

3　結論

本文在考慮了已有文獻報道的合成對氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯的方法，選用價廉易得的對硝基苯甲醛為原料，經(jīng)過成脒、酯化、還原、成鹽等5步簡單的反應制得終產(chǎn)物1. 實驗各步驟中所使用的試劑均為價格便宜且對環(huán)境友好的原料，不僅降低了成本，而且產(chǎn)率也較高，適合市場大規(guī)模生產(chǎn)，這也為進一步合成達比加群酯提供了豐富的中間體原料. 具有重要的應用價值.

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[責任編輯：張普玉]

Synthesis of 4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate hydrochloride

LI Na1,2,3, WANG Liying4, WANG Xiaojing1,2,3, WANG Bing1,2,3, SUN Jingyong1,2,3, SUN Jie1,2,3*

(1.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China;2.SchoolofMedicineandLifeSciences,ShandongAcademyofMedicalSciences,UniversityofJinan,Jinan250062,China;3.KeyLab.ofRareandUncommonDiseasesofShandongProvince,Jinan250062,China；4. Shangdong Electric Power Central Hospital, Jinan 250001, China)

Inordertodecreasethecostforsynthesizing4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate,asimplemethodinclude5stepswasdeveloped.Underthecatalysisofferricchloride,thereactionof4-nitrobenzaldehydeandhydroxylaminehydrochlorideproduced4-nitrobenzonitrilewithayieldof75%. 4-Nitrobenzonitrilereactedwithammoniumchlorideafford4-nitrobenzamidinewithayieldof63.6%. 4-Nitrobenzonitrilereactedwithhexylchloroformatetoobtainhexylesterwitha96.7%yield，andthenreductionreaction,itcovertedtoⅣ: 4-Nitrobenzamidineatylaminewithareaction85.3%.Finallyreactionwiththehydrogenchloridegotthetargetproduct4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamatewithayieldof99.2%.Thestructurewasconfirmedby1HNMRandESI-MS．

4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate；dabigatranetexilate；synthesis

2016-07-11.

山東省自然科學基金(ZR2015YL041)；山東省醫(yī)學科學院科技發(fā)展計劃青年項目(2014-4).

李娜(1990-)，女，碩士研究生，研究方向為藥物化學.*

E-mail：307801198@qq.com.

O62

A

1008-1011(2016)05-0636-04