ACEI/ARB類和CCB類降壓藥對高血壓性腦出血患者血清炎性因子水平和預后的影響

武麗芳，杜劍峰

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ACEI/ARB類和CCB類降壓藥對高血壓性腦出血患者血清炎性因子水平和預后的影響

武麗芳，杜劍峰

目的探討ACEI/ARB類和CCB類降壓藥對高血壓性腦出血患者急性期血清炎性因子水平和預后情況的影響。方法127例高血壓性腦出血患者按照腦出血前服用降壓藥的種類分為A組(35例,腦出血發(fā)病前已規(guī)范服用ACEI/ARB類降壓藥)、B組(28例，腦出血發(fā)病前已規(guī)范服用CCB類降壓藥)和C組(64例，腦出血發(fā)病前未規(guī)范服用任何降壓藥)，進一步將C組患者隨機分為2組，記為D組(腦出血發(fā)病后規(guī)范服用ARB類降壓藥)和E組(腦出血發(fā)病后規(guī)范服用CCB類降壓藥)，各32例。于發(fā)病第3天檢測所有患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，同時復查頭顱CT評估腦水腫情況。發(fā)病第1天和第30天時，按照NIHSS評分標準評估患者神經(jīng)缺損狀況。結(jié)果發(fā)病第3天時，A組和B組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平及血壓腦水腫體積均顯著低于C組(P<0.05)，但A、B組組間及D、E組組間各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；發(fā)病30 d各組死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.70)，但A組和B組NIHSS評分均顯著低于C組(P=0.01，P=0.04)，A、B組組間及D、E組組間NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.74，P=0.64)。結(jié)論對于高血壓性腦出血患者，早期規(guī)范服用ACEI/ARB類或CCB類降壓藥可改善患者預后情況,可能與降低血清多種炎性因子水平相關(guān)。

降血壓藥；高血壓；腦出血；炎性因子

0　引言

腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，常見病因包括高血壓合并小動脈硬化、動脈瘤及腦血管畸形等，是一種臨床急危重癥[1-2]。腦水腫是腦出血后重要的并發(fā)癥，也是ICH病理損傷機制的重要組成部分，一般在發(fā)病48 h后達到高峰，持續(xù)3 d～3周，腦水腫可加重患者顱內(nèi)壓升高，甚至導致腦疝形成，是影響腦出血患者預后的重要因素[3-4]。有研究表明，炎性因子在腦水腫的形成中發(fā)揮重要作用，同時也有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB類降壓藥和CCB類降壓藥均具有調(diào)節(jié)高血壓患者血清IL-1β、IL-6和腫瘤轉(zhuǎn)移因子-α(TNF-α)等炎性因子的作用[5-8]。但關(guān)于高血壓性腦出血患者應用不同降壓藥對血清相關(guān)炎性因子及預后的影響，國內(nèi)外均鮮有文獻報道。本文在該領(lǐng)域進行探討，為臨床工作提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對象通過我院倫理委員會審核批準，并經(jīng)患者充分知情同意，收集2012年9月至2015年2月在我科住院的127例符合納入標準的高血壓性腦出血患者的臨床資料。入組標準：①符合高血壓性腦出血的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT和(或)MRI確診腦出血，出血量10～30 mL；②腦出血首次發(fā)作，且在發(fā)病24 h內(nèi)入院接受治療；③患者意識清楚；④高血壓治療方案為ACEI/ARB類或CCB類降壓藥單藥治療，或未接受正規(guī)治療。排除標準：①腦干或小腦出血；②使用ACEI/ARB、CCB類以外的降壓藥，包括各種利尿劑及交感神經(jīng)抑制劑等治療的患者；③采用多種降壓藥聯(lián)合治療的患者；④嚴重意識障礙;⑤嚴重心、肝、腎功能障礙；⑥哺乳期或妊娠期婦女；⑦藥物過敏。按照入院前有無服用降壓藥及降壓藥種類，分為A組(35例，入院前已正規(guī)服用ACEI或ARB類降壓藥)、B組(28例，入院前已正規(guī)服用CCB類降壓藥)和C組(64例，入院前未正規(guī)服用任何降壓藥)，進一步將C組患者隨機分為2組，記為D組(入院后已正規(guī)服用ARB類降壓藥)和E組(入院后正規(guī)服用CCB類降壓藥)，各32例。

1.2治療方法所有患者根據(jù)病情給予降顱壓、維持血糖和電解質(zhì)平衡、預防并發(fā)癥及液體支持等基礎(chǔ)治療。A組和B組患者繼續(xù)住院前降壓方案；D組患者給予纈沙坦80 mg，每日1次，最高加量至160 mg；E組患者給予硝苯地平控釋片30 mg，每日1次，最高加量至60 mg。

1.3評價指標

1.3.1血清炎性因子水平檢測發(fā)病第3天檢測所有患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平。檢查當日清晨患者空腹狀態(tài)下抽取靜脈血3 mL，所有檢測工作均由我院檢驗科完成。

1.3.2頭顱CT評估腦水腫發(fā)病第3天復查頭顱CT，評估患者腦水腫情況，腦出血及水腫帶體積按田氏公式計算，即最大橫截面長軸×最大橫截面短軸×出血層面(或水腫層面)×π/6，腦水腫體積=水腫帶體積-腦出血體積。

1.3.3NIHSS評分及死亡率所有患者在發(fā)病第1天和第30天，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)進行評分，并統(tǒng)計各組患者30 d死亡率。

2　結(jié)果

2.1患者基線資料三組患者年齡、性別比例、糖尿病患病情況、入院時收縮壓、舒張壓、高血壓患病時間、入院時NIHSS評分及腦出血體積等相關(guān)基線資料的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。見表1。

表1　三組患者基線資料比較(例，%)

2.2各組患者血清炎性因子水平發(fā)病第3天，A組和B組血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平低于C組(P<0.05)，A、B組組間及D、E組組間各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3患者水腫體積比較發(fā)病第3天，A、B、C三組患者腦水腫體積分別為(30.21±15.32)、(29.42±15.10)、(38.61±16.75)mL，A組和B組腦水腫體積均明顯小于C組(P=0.03，P=0.02)，A組和B組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.84)；D組和E組腦水腫體積分別為(36.79±15.80)mL和(39.53±17.38)mL，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.52)。

表2　發(fā)病第3天各組血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平比較

注：與C組比較，*P<0.05，**P<0.01

2.4各組患者血壓水平的變化發(fā)病第3天，A組和B組收縮壓低于C組(P=0.02，P=0.01)，兩組舒張壓水平亦低于C組(P=0.01，P=0.01)，其余各組間各指標差異均無統(tǒng)計學意義；發(fā)病第30天，各組收縮壓和舒張壓比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3　各組患者血壓水平的變化情況(mmHg)

注：與C組比較，*P<0.05

2.5發(fā)病30 d NIHSS評分及死亡率比較發(fā)病30 d內(nèi)A組、B組、C組分別死亡6例(17.14%)、5例(17.86%)和15例(23.54%)，三組死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.70)；D組和E組分別死亡7例(21.88%)和8例(25.00%)，兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.77)。發(fā)病30 d,A組、B組、C組的NIHSS評分分別為(10.76±4.68)分、(11.20±4.71)分和(14.45±6.13)分，A組和B組低于C組(P=0.01，P=0.04)，A組和B組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.74)；D組和E組NIHSS評分分別為(13.94±6.80)分和(14.83±6.08)分，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.64)。

3　討論

隨著對ICH神經(jīng)損傷研究的不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，ICH急性期血清炎性因子水平與神經(jīng)損傷和患者預后情況密切相關(guān)，所涉及的炎性因子包括多種白細胞介素(IL-1α、IL-2β、IL-2、IL-6、IL-8等)、TNF-α、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMP-2、MMP-9)、干擾素-γ(IFN-γ)和P選擇素等[5-6,9-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子不僅與ICH患者發(fā)生腦水腫狀況密切相關(guān)，其參與ICH病理損傷的機制可能還包括：①多數(shù)炎性因子可通過花生四烯酸途徑增加腦自由基生成，加重組織缺血缺氧和損傷；②部分炎性因子參與細胞凋亡的調(diào)節(jié)，增加神經(jīng)元細胞凋亡。目前，IL-1β、IL-6和TNF-α是ICH相關(guān)研究中關(guān)注較多的3種炎性因子。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α不僅可以直接作用于ICH患者血腫及其周圍的血管內(nèi)皮細胞，破壞細胞間的緊密連接，破壞血腦屏障通透性導致血管源性腦水腫的發(fā)生。多數(shù)研究還認為，TNF-α是ICH患者最先起作用的始動炎性因子，具有廣泛的生物活性，可以活化各種炎性細胞釋放多種炎性因子，通過活化炎性反應下游的其他產(chǎn)物，進一步加重神經(jīng)功能損傷。IL-1β和IL-6具有激活血管內(nèi)皮細胞和白細胞的作用，可誘導ICAM-1表達上調(diào)，增強細胞間黏附性，減慢移行速度，增加移行過程中細胞因子釋放，增強炎性反應。另外，IL-1β和IL-6還通過增加腦自由基生成，使NO表達上調(diào)，進一步改變血腦屏障通透性，加重腦水腫發(fā)生。

長期高血壓不僅可以改變患者血清相關(guān)炎性因子水平，部分炎性因子(包括IL-6和TNF-α)還參與高血壓的生理病理進程，甚至部分炎性因子是高血壓發(fā)作的獨立危險因素，表明控制炎性因子水平對于高血壓的防治有重要意義[7-8,13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI和ARB類降壓藥可降低血清中多種炎性因子水平，目前相關(guān)機制尚不清楚，可能在于兩者可通過抑制血管緊張素Ⅱ表達，從而抑制血管緊張素Ⅱ介導的過氧化物酶體增殖因子活化受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的表達，而PPARγ參與多種炎性因子的基因調(diào)控，最終起到影響患者血清炎性因子水平的作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，CCB類降壓藥具有調(diào)節(jié)炎性因子水平的作用，可能機制在于CCB類降壓藥可通過抑制NADPH氧化酶相關(guān)調(diào)節(jié)亞基磷酸化來抑制其活化，抑制ROS產(chǎn)生，從而減輕炎性反應[16-17]。本研究主要對比ACEI/ARB類和CCB類降壓藥，而未對其他降壓藥進行研究，一方面，ACEI/ARB類和CCB類兩類降壓藥目前在臨床中應用較廣泛；另一方面，臨床中，應用交感神經(jīng)抑制藥降壓的患者多伴有心臟疾病，增加研究混雜因素，故本研究暫未對所有降壓藥作用進行研究。

高血壓性腦出血患者具備慢性炎癥和急性炎性反應的雙重特點，本研究首次探索不同類型降壓藥對此類人群血清相關(guān)炎性因子的影響，及可能對患者預后情況的影響。結(jié)果提示：對于高血壓性腦出血患者，三組患者在腦出血急性期時血壓水平無顯著差異，而發(fā)病第3天時，腦出血發(fā)作前規(guī)范服用ACEI/ARB類和CCB類降壓藥均可更快降低患者血壓水平，有效降低腦出血發(fā)作后急性期血清炎性因子水平，降低腦水腫發(fā)生率，且對患者預后也有重要意義，能顯著提高患者30 d基本康復率。對于應用ACEI/ARB類或CCB類兩種不同類型降壓藥的患者，兩組在各指標上均無顯著差異。

綜上所述，高血壓患者積極規(guī)范應用ACEI/ARB類和CCB類降壓藥，不僅可減輕高血壓本身對心腦血管、腎臟等靶器官的損害，還可能通過調(diào)節(jié)炎性因子的方式改善患者腦出血發(fā)作后的預后情況。

[1]Broderick JP,Adams HP,Barsan W,et al.Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2015,5(9):2108-2129.

[2]林君，楊爽，吳鵬.高血壓性腦出血患者的護理體會[J],沈陽醫(yī)學院學報,2011,13(3):177.

[3]Tveiten A,Ljφstad U,Mygl ?,et al.Functioning of long-term survivors of first-ever intracerebral hemorrhage[J].Acta Neurol Scand,2014,129(4):269-275.

[4]徐永強,劉超,王陽洋,等.高血壓腦出血后腦水腫的治療進展[J].中國老年學雜志,2014,34(1):281-283.

[5]Lee ST,Chu K,Jung KH,et al.Cholinergic anti-inflammatory pathway in intracerebral hemorrhage[J].Brain Res,2010,1309(2):164-171.

[6]Liesz A,Middelhoff M,Wei Z,et al.Comparison of humoral neuroinflammation and adhesion molecule expression in two models of experimental intracerebral hemorrhage[J].Exp Transl Stroke Med,2011,3(1):1-8.

[7]Krishnan SM,Sobey CG,Latz E,et al.IL-1β and IL-18:inflammatory markers or mediators of hypertension[J].Br J Pharmacol,2014,171(24):5589-5602.

[8]Mirhafez SR,Mohebati M,Feiz DM,et al.An imbalance in serum concentrations of inflammat ory and anti-inflammatory cytokines in hypertension[J].J Am Soc Hypertens,2014,8(9):614-623.

[9]Egashira Y,Hua Y,Keep RF,et al.Intercellular cross-talk in intracerebral hemorrhage[J].Brain Res,2015,1623:97-109.

[10]King MD,Alleyne CH,Dhandapani KM.TNF-alpha receptor antagonist,R-7050,improves neurological outcomes following intracerebral hemorrhage in mice[J].Neurosci Lett,2013,542:92-96.

[11]Chang JJ,Emanuel BA,Mack WJ,et al.Matrix metalloproteinase-9:dual role and temporal profile in intracerebral hemorrhage.[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(10):2498-2505.

[12]馬征,孫雅菲,康玲伶,等.急性腦出血患者發(fā)病過程中血清炎性因子的變化[J].河北醫(yī)藥,2014,36(8):1180-1182.

[13]Karaman E,Kucuk MU,Bayramoglu A,et al.Investigation of relationship between IL-6 gene variants and hypertension in Turkish population.[J].Cytotechnology,2015,67(6):947-954.

[14]Wang Q,Zuo XR,Wang YY,et al.Monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension is attenuated by TNF-α antagonists via the suppression of TNF-α expression and NF-κB pathway in rats[J].Vascul Pharmacol,2013,58(1):71-77.

[15]Qi YF.Diminazene aceturate enhances ACE2 activity and attenuates ischemia-induced cardiac pathophysiology[J].Hypertension,2013,62(4):746-752.

[16]Livada R,Shiloah J.Calcium channel blocker-induced gingival enlargement[J].J Hum Hypertens,2014,28(1):10-14.

[17]Vasigar P,Batmanabane M.Anti-inflammatory activity of calcium channel blocker lercanidipine hydrochloride[J].J Pharmacol Pharmacother,2013,4(4):238-242.

Effect of ACEI/ARB and CCB on serum inflammatory cytokines and prognosis of patients with hypertensive intracerebral hemorrhage

WU Li-fang,DU Jian-feng

(Department of Neurology,Affiliated Hospital of Yan′an University,Yan′an 716000,China)

ObjectiveTo study the effect of ACEI/ARB and CCB on serum inflammatory cytokines and prognosis of patients with hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH).MethodsTotally 127 cases with HICH were divided into group A (taking ACEI/ARB regularly before the onset of ICH,n=35),group B (taking CCB regularly before the onset of ICH,n=28) and group C (taking no antihypertensive before the onset of ICH,n=64).Then patients of group C were randomly divided into group D(taking ARB regularly after the onset of ICH,n=32) and group E(talking CCB regularly after the onset of ICH,n=32) by random number table.On the third day after the onset of ICH,the serum levels of IL-1β,IL-6 and TNF-α were detected,meanwhile,head CT was reviewed to evaluate intracranial edema.On the 1st and 30th day,the degree of nervous function defect of patients was evaluated by NIHSS.ResultsOn the third day,the serum inflammatory cytokines,blood pressure and the cerebral edema volume of group A and group B were lower than those of group C(P<0.05).However,there was no significant difference between group A and group B,or between group D and group E(P>0.05).On 30th day,no significant difference in mortality among the groups was found(P=0.70),but the NIHSS of group A and group B was still lower than group C(P=0.01,P=0.04),there was no significant difference between group A and group B(P=0.74),or between group D and group E(P=0.64).ConclusionBefore the onset of ICH,taking ACEI/ARB and CCB regularly can improve the prognosis for patients with HICH,which may be related to down-regulating the serum inflammatory cytokines.

Antihypertensive;Hypertension;Intracerebral hemorrhage;Inflammatory cytokines

2016-01-11

延安大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安 716000

10.14053/j.cnki.ppcr.201609012