曲美他嗪對(duì)急進(jìn)高原新兵抗高原反應(yīng)能力的作用

郭　明，田　軍，周曉斌，劉　莉，王　亞

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曲美他嗪對(duì)急進(jìn)高原新兵抗高原反應(yīng)能力的作用

郭明1，田軍2，周曉斌1，劉莉3，王亞4

目的了解急進(jìn)高原地區(qū)新戰(zhàn)士生理生化指標(biāo)的變化，評(píng)估曲美他嗪對(duì)急性高原反應(yīng)的藥物作用。方法選取120名入高原服役新兵，隨機(jī)分為曲美他嗪組和對(duì)照組。分別檢測(cè)其高原反應(yīng)性評(píng)分，心、肺功能，以及動(dòng)脈血?dú)饧办o脈血氧化應(yīng)激指標(biāo)。結(jié)果與急進(jìn)高原前指標(biāo)比較，進(jìn)入高原后戰(zhàn)士的大部分心、肺功能、血?dú)饧把趸瘧?yīng)激指標(biāo)惡化(P<0.05)；進(jìn)入高原后與對(duì)照組比較，曲美他嗪組的心功能指數(shù)[(12.74±2.44 )vs(14.28±4.38)]、A-aDO2、 H2O2和LA較低，pH、CAT和SOD較高(P<0.05)。結(jié)論進(jìn)入高原后，戰(zhàn)士的心肺、酸堿平衡及抗氧化應(yīng)激能力下降。曲美他嗪可明顯提高戰(zhàn)士的心功能，對(duì)酸堿平衡及抗氧化應(yīng)激有一定益處，對(duì)呼吸功能則無(wú)明顯作用。

曲美他嗪；急性高原反應(yīng)；新兵

急性高原反應(yīng)是指進(jìn)入海拔3000 m以上的地區(qū)而發(fā)生的頭痛、惡心、嘔吐、睡眠障礙等一系列臨床、生理病理變化。曲美他嗪對(duì)急性低壓缺氧大鼠心肌、腦組織的損傷有顯著的保護(hù)作用，但不清楚其在人體內(nèi)的作用。為了解急進(jìn)高原地區(qū)新戰(zhàn)士生理生化指標(biāo)的變化，評(píng)估曲美他嗪對(duì)急性高原反應(yīng)的藥物作用，本研究針對(duì)進(jìn)入高原的新兵進(jìn)行研究。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選取2013年來(lái)自平原地區(qū)進(jìn)入云南迪慶(海拔3280 m)服役的120名男性新兵作為受試對(duì)象，隨機(jī)分為兩組：曲美他嗪組(n=60)和對(duì)照組(n=60)。

1.2材料與儀器鹽酸曲美他嗪緩釋片(35 mg，施維雅公司，法國(guó), 批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100077)，淀粉片(武警后勤學(xué)院制藥廠提供，天津)。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)試劑盒(批號(hào)20130828)，一氧化氮(nitric oxide, NO)試劑盒(批號(hào)20130824)，過(guò)氧化氫酶(catalase, CAT)試劑盒(批號(hào)20130830)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)試劑盒(批號(hào)20130826)、乳酸(lactic acid, LA)試劑盒(批號(hào)20130828)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)試劑盒(批號(hào)20130903)、過(guò)氧化氫(hydrogen peroxide,H2O2)試劑盒(批號(hào)20130816)，均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。電解質(zhì)血?dú)夥治鰞x(EsayState,美國(guó))、半自動(dòng)生化儀(OLYMPUS404-04,日本)、TCH純水機(jī)(TCH-RO/4.0，浙江)、電子恒溫水箱(HH.W21.600，北京)、低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(LAZ5-2，北京)、旋渦混勻器(QL-901，上海)、脈搏血氧儀(CMS50D，北京)、臂式電子血壓計(jì)(NISSEI,DS-145，日本)、電子肺活量計(jì)(FCS-10000，上海)和722型光柵分光光度計(jì)(山東)。

1.3干預(yù)及采樣受試者進(jìn)入高原前在海拔1800 m的昆明停留，采集心、肺功能指標(biāo)，動(dòng)、靜脈血。進(jìn)入高原前1 d給藥，干預(yù)組給予曲美他嗪緩釋片70 mg，2次/d，對(duì)照組給予淀粉片 2片，2次/d。兩藥口服共1周。受試對(duì)象在抵達(dá)海拔3280 m駐地后第7天，用《急性高原反應(yīng)的診斷和處理原則》(中華人民共和國(guó)國(guó)家軍用標(biāo)準(zhǔn)，GJB-1098-1991)[1]對(duì)其進(jìn)行急性高原反應(yīng)評(píng)分。分別采集進(jìn)入干預(yù)前后新戰(zhàn)士的心、肺功能指標(biāo)，動(dòng)、靜脈血。

1.4呼吸功能指標(biāo)的測(cè)量呼吸功能指標(biāo)包括肺活量、靜息脈率(Pr)、第1次屏氣時(shí)間(T1)、 第10次屏氣時(shí)間(T10)、 指脈氧飽和度、屏氣指數(shù)、高原適應(yīng)指數(shù)等7項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)算。用電子肺活量?jī)x測(cè)量3次靜息狀態(tài)下肺活量，取平均值。在測(cè)定前讓受試者休息15 min，由同一測(cè)試者應(yīng)用便攜式脈搏血氧儀測(cè)定左手食指的血氧飽和度和Pr，均測(cè)定3次，取平均值。測(cè)量立位1次深吸氣末之后的最長(zhǎng)屏氣時(shí)間(T1)，立位10次深呼吸后，深吸氣末屏氣時(shí)間(T10)。按下列公式計(jì)算：屏氣指數(shù)= T1(min)×100/Pr，換氣指數(shù)=T10/T1。高原適應(yīng)指數(shù)的測(cè)定：高原適應(yīng)指數(shù)=屏氣時(shí)間(s)×100%/ Pr(次/min)。

1.5心功能指標(biāo)檢測(cè)心功能包括初始脈率(P0)，第1 分鐘脈率(P1)，第2 分鐘脈率(P2)，血壓，心功能指數(shù)等5項(xiàng)指標(biāo)。于受試者進(jìn)駐高原前，按照國(guó)家軍用標(biāo)準(zhǔn)《士兵體能的測(cè)量和評(píng)價(jià)》[2]中規(guī)定的程序，測(cè)定受試者的心功能指數(shù)。測(cè)定前，讓受試者先坐位休息15 min以上，然后用脈搏血氧儀計(jì)數(shù)其橈動(dòng)脈60 s的次數(shù) (P0)。然后，令受試者跟著節(jié)拍器，以每秒蹲起一次的節(jié)奏做30次蹲起運(yùn)動(dòng)，結(jié)束后讓受試者立即坐下，用脈搏血氧儀即刻測(cè)量其恢復(fù)期第1分鐘和第2 分鐘的脈搏數(shù) (Pl和P2)，按下列公式計(jì)算受試者心功能指數(shù)。心功能指數(shù)=(P0+P1+P2-200)/10。在測(cè)定前，讓受試者充分休息，用臂式電子血壓計(jì)測(cè)定受試者坐位左上臂動(dòng)脈血壓，測(cè)定3次，取平均值作好記錄。

1.6動(dòng)、靜脈血指標(biāo)檢測(cè)動(dòng)、靜脈抽血由經(jīng)驗(yàn)豐富的護(hù)士執(zhí)行。靜脈血當(dāng)場(chǎng)用離心機(jī)分離出血清，凍存管分裝，貯存于-70 ℃冰箱。按照試劑盒說(shuō)明書，分別檢測(cè)一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、肌酸激酶(CK)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、過(guò)氧化氫(H2O2)、乳酸(LA)的活性。動(dòng)脈血現(xiàn)場(chǎng)用血?dú)鈨x分析：pH，PaCO2，PaO2，HCO-3，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(A-aDO2)及血氧飽和度(SaO2)。

2　結(jié)　　果

2.1一般情況所有受試組平均年齡為(18.39±1.39)歲，平均體重(54.97±5.30)kg，均為男性。少數(shù)民族占31.7%，其中苗族占20.4%，白族占2.0%，侗族占16.3%，壯族占3.1%，瑤族占1%，彝族占23.5%，蒙古族占1%，回族占1%。曲美他嗪組和對(duì)照組的年齡、體重、少數(shù)民族比例、世居地海拔均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)入高原后第7天，高原反應(yīng)性評(píng)分>1的為癥狀陽(yáng)性，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可見(jiàn)曲美他嗪改善高原反應(yīng)癥狀的作用不明顯(表1)。

表1　3000 m以上高原地區(qū)新兵一般情況統(tǒng)計(jì)　±s)

2.2心血管功能儲(chǔ)備進(jìn)入高原前，曲美他嗪組與對(duì)照組的收縮壓、舒張壓、心功能指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)入高原后，所有戰(zhàn)士的收縮壓和心功能指數(shù)較進(jìn)入高原前均有不同程度的升高(P<0.05)；但曲美他嗪組血壓較對(duì)照組低(P<0.05)，曲美他嗪組心功能指數(shù)較對(duì)照組低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而舒張壓未見(jiàn)升高(表2)。

表2　3000 m以上高原地區(qū)新兵血壓與心功能指數(shù)測(cè)算結(jié)果比較　±s)

注：與進(jìn)入高原前比較，①P<0.05；與進(jìn)入高原后對(duì)照組比較，②P<0.05

2.3對(duì)呼吸功能指標(biāo)的影響進(jìn)入高原前，曲美他嗪組與對(duì)照組的肺活量、屏氣指數(shù)、換氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)入高原后，曲美他嗪組的屏氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)降低(P<0.05)，對(duì)照組的肺活量、屏氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)降低(P<0.05)；但以上4項(xiàng)指標(biāo)在曲美他嗪組和對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可認(rèn)為本試驗(yàn)中曲美他嗪對(duì)高原新兵呼吸功能無(wú)影響(表3)。

2.4對(duì)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的影響進(jìn)入高原前，曲美他嗪組和對(duì)照組的各項(xiàng)血?dú)庵笜?biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)入高原后，曲美他嗪組的PaO2、PaCO2、HCO-3、A-aDO2、SaO2均較高原前下降(P<0.01)，對(duì)照組的pH值、PaO2、A-aDO2、SaO2較高原前下降(P<0.01)；與對(duì)照組相比，曲美他嗪組pH較高(P<0.05)、A-aDO2較低(P<0.05)。因此，曲美他嗪對(duì)動(dòng)脈血?dú)鈖H和A-aDO2有影響，而對(duì)其它指標(biāo)如PaO2、PaCO2、HCO-3、SaO2無(wú)影響(表4)。

表3　3000 m以上高原地區(qū)新兵呼吸功能指數(shù)測(cè)算結(jié)果比較　±s)

注：與同一受試組進(jìn)入高原前比較，①P<0.05

表4　3000 m以上高原地區(qū)新兵動(dòng)脈血?dú)饣?yàn)結(jié)果比較　±s)

注：與同一受試組進(jìn)入高原前比較，①P<0.01；與進(jìn)入高原后對(duì)照組比，②P<0.05

2.5對(duì)氧化-應(yīng)激指標(biāo)的影響對(duì)靜脈血中CK、CAT、NO、H2O2、LA、SOD、MDA等7項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲美他嗪對(duì)CAT、H2O2、LA、SOD等4項(xiàng)指標(biāo)有影響。進(jìn)入高原前，7項(xiàng)指標(biāo)在曲美他嗪組和對(duì)照組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)入高原后，無(wú)論是曲美他嗪組還是對(duì)照組，SOD和NO均減少，CK、CAT、H2O2、LA、MDA均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組橫向比較，曲美他嗪組H2O2和LA較低(P<0.05)，而CAT和SOD較高(P<0.05)?？梢?jiàn)曲美他嗪可增加戰(zhàn)士靜脈血中CAT的增加幅度，減少SOD的降低幅度，以及減少H2O2和LA的增加幅度；而未見(jiàn)曲美他嗪對(duì)其它靜脈血指標(biāo)(如NO、MDA、CK)有明顯影響(表5)。

表5　3000 m以上高原地區(qū)新兵比較靜脈血氧化-應(yīng)激指標(biāo)化驗(yàn)結(jié)果比較　±s)

注：與同一受試組進(jìn)入高原比較，①P<0.01；與進(jìn)入高原后對(duì)照組比較，②P<0.05

3　討　　論

急性高原反應(yīng)是制約高原部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力的一個(gè)重要因素，是目前研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)尚未對(duì)預(yù)防和治療急性高原反應(yīng)的藥物達(dá)成共識(shí)。美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)治療高原病的藥物為乙酰唑胺[3]，但因臨床運(yùn)用中不良反應(yīng)大而未被國(guó)內(nèi)廣泛采納。考慮到安全因素，目前本系統(tǒng)常用的抗高原藥物有紅景天、復(fù)方丹參滴丸、多種維生素，但其療效缺乏大規(guī)模、多中心的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。曲美他嗪作為提高心肌能量代謝的一線用藥，它能抑制線粒體內(nèi)長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)使能量代謝從產(chǎn)能低效的脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為高效的葡萄糖氧化，從而降低產(chǎn)生ATP所需的氧耗并增加磷脂的合成，從而提高心肌收縮功能，保護(hù)細(xì)胞膜，減少組織酸中毒[4]，加之其不良反應(yīng)少，理論上可嘗試治療高原病。筆者的前期基礎(chǔ)試驗(yàn)證實(shí)，曲美他嗪可以提高缺氧大鼠的抗氧化應(yīng)激能力，保護(hù)其損傷的心肌和腦組織[5, 6]。本研究從高原反應(yīng)評(píng)分、呼吸功能、心功能、動(dòng)脈血?dú)狻㈧o脈血氧化應(yīng)激等五大方面評(píng)估了曲美他嗪對(duì)進(jìn)入高原服役新兵的抗急性高原反應(yīng)能力。

按國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性高原反應(yīng)的發(fā)病率在3000～4000 m約為10%[7]；而按中國(guó)高原反應(yīng)評(píng)分的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究中急性高原反應(yīng)的發(fā)病率為16.7%。癥狀主要為頭痛、勞力性呼吸困難、睡眠障礙、心悸、口唇發(fā)紺等，偶有耳鳴、便秘、腹脹、而惡心、嘔吐少見(jiàn)。其中1名反應(yīng)嚴(yán)重的戰(zhàn)士被轉(zhuǎn)至較低海拔地區(qū)服役。用曲美他嗪干預(yù)7 d后，對(duì)以上癥狀未見(jiàn)明顯效果。由于曲美他嗪是一類支持性治療藥，也有可能干預(yù)時(shí)間短起效不明顯。

進(jìn)入高原后，所有戰(zhàn)士的各項(xiàng)生理指標(biāo)均有不同程度的惡化，包括心肺功能、動(dòng)脈血?dú)?、靜脈血氧化-應(yīng)激等四大項(xiàng)指標(biāo)，曲美他嗪對(duì)部分指標(biāo)有影響。其中代表心功能指標(biāo)的兩個(gè)主要指標(biāo)是血壓和心功能指數(shù)。血壓升高以收縮壓升高為主，舒張壓則無(wú)明顯變化。心功能指數(shù)是一項(xiàng)與心率及運(yùn)動(dòng)后心率的改變有關(guān)的指標(biāo)。進(jìn)入高原后心功能指數(shù)與進(jìn)入高原前相比明顯升高，升高的血壓和心功能指數(shù)可能與機(jī)體缺氧的代償反應(yīng)有關(guān)。曲美他嗪可減輕血壓和心功能指數(shù)上升高的幅度，說(shuō)明曲美他嗪對(duì)戰(zhàn)士的心功能有明顯的保護(hù)作用。

代表呼吸功能的為肺活量、屏氣指數(shù)、換氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)4項(xiàng)指標(biāo)。戰(zhàn)士進(jìn)入高原后，對(duì)照組的肺活量、屏氣指數(shù)、換氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)下降，曲美他嗪組的屏氣指數(shù)和高原適應(yīng)指數(shù)下降，說(shuō)明海拔的升高可降低戰(zhàn)士的呼吸功能。雖然曲美他嗪組的肺活量與換氣指數(shù)在進(jìn)入高原前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在進(jìn)入高原后曲美他嗪對(duì)這兩項(xiàng)指標(biāo)并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。因此，尚不能認(rèn)為曲美他嗪可提高戰(zhàn)士的呼吸功能儲(chǔ)備。

血?dú)馐欠从丑w內(nèi)呼吸性及代謝性酸堿功能平衡的重要指標(biāo)。隨著海拔的升高，PaO2、SaO2、A-aDO2在所有戰(zhàn)士中都不有同程度的惡化，之前也有類似報(bào)道[8, 9]。對(duì)照組pH值有所下降，氧分壓的減少可能導(dǎo)致過(guò)度通氣，因此PaCO2稍有下降，為抵消下降的pH，HCO-3代償性升高，而A-aDO2升高說(shuō)明肺泡彌散功能受限；對(duì)于經(jīng)過(guò)曲美他嗪干預(yù)的戰(zhàn)士來(lái)說(shuō)，其pH在進(jìn)入高原后未見(jiàn)明顯變化，A-aDO2雖有所升高，但比對(duì)照組升高的程度低，提示曲美他嗪可能對(duì)戰(zhàn)士的酸堿平衡和肺泡換氣功能有一定益處。

戰(zhàn)士進(jìn)入高原后，由于缺氧激發(fā)體內(nèi)的氧化應(yīng)激系統(tǒng)。有抗氧化能力的SOD和NO減少，CAT代償性升高，代表氧化應(yīng)激的H2O2、LA、MDA升高，與心肌損傷有關(guān)的CK升高，近年來(lái)也有部分有關(guān)的報(bào)道[10, 11]。經(jīng)過(guò)曲美他嗪干預(yù)后，CAT、SOD、H2O2和LA四項(xiàng)指標(biāo)的惡化程度降低，說(shuō)明曲美他嗪有益于高原戰(zhàn)士抗氧化應(yīng)激。這一結(jié)論與筆者前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相互印證。

綜上所述，在本研究的條件下，曲美他嗪可明顯提高進(jìn)入高原新戰(zhàn)士的心功能儲(chǔ)備，對(duì)酸堿平衡和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)有一定益處，而對(duì)高原反應(yīng)癥狀和呼吸功能則無(wú)明顯作用。曲美他嗪作為一類優(yōu)化心肌能量代謝的藥物，在治療高原病方面顯示出一定的新特點(diǎn)，但是否有價(jià)值推廣運(yùn)用尚需要更多的證據(jù)支持。

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(2015-05-15收稿2015-12-15修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

Effect of trimetazidine on capability of anti-acute high altitude reaction in recruits in plateau area

GUO Ming1, TIAN Jun2, ZHOU Xiaobin1, LIU Li3, and WANG Ya4.

1.Department of No.1 Internal Medicine, 3.Department of Hospital Affairs,Yunnan Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Kunming 650111, China；2. Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China；4.Department of Social Sports, Yunnan Physical Science and Sports Professional College, Kunming 650228, China

ObjectiveTo learn physiological and biochemical changes in recruits who enter into high altitude area, and to evaluate the treatment effect of trimetazidine on acute high altitude reaction. MethodsA group of 120 recruits who served in plateau area were chosen and randomized into a trimetazidine group and a control group. A high altitude reaction scale was conducted, cardiovascular and pulmonary function data were collected, and arterial blood gas and oxidative stress indexes of veins were measureds,respectively. ResultsCompared with indexes before entry into plateau, most indexes of cardiovascular and pulmonary function, blood gas and oxidative stress showed a deteriorated tendency after entry into plateau (P<0.05). Compared with the control group after entry into plateau, the cardiovascular function index [(12.74±2.44)vs(14.28±4.38)], A-aDO2, H2O2and LA were lower, while pH, CAT and SOD were higher in the trimetazidine group (P<0.05). ConclusionsSigns of cardiovascular and pulmonary function, acid-base equilibrium and anti-oxidative stress ability of recruits worsened after entry into plateau. Trimetazidine may increase soldiers’ cardiovascular function significantly, and offer certain benefit to acid-base equilibrium and anti-oxidative stress process, but in vain to improve pulmonary function.

trimetazidine; acute high altitude response; recruits

武警總部后勤部基金項(xiàng)目(WJWSB2012-10)

郭明，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師。

650111昆明，武警云南總隊(duì)醫(yī)院：1.內(nèi)一科，3.院部；2.300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟醫(yī)院；4.650228昆明，云南體育運(yùn)動(dòng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院社會(huì)體育系

田軍， E-mail: tianjun6666@hotmail.com

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