人類腸道微生態(tài)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展

唐立

（大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生態(tài)學(xué)教研室，遼寧大連116044）

人類腸道微生態(tài)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展

唐立

（大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生態(tài)學(xué)教研室，遼寧大連116044）

人類腸道存在大量正常菌群，在平衡情況下對人體具有有益功能，這些功能是微生態(tài)研究與應(yīng)用的基礎(chǔ)。本文總結(jié)了人類腸道正常菌群在構(gòu)成機(jī)體的生物屏障，參與機(jī)體的營養(yǎng)代謝、藥物及異物代謝，參與免疫屏障的發(fā)育成熟，抵御有害微生物的侵襲等方面的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展以及進(jìn)一步研究方向。

正常菌群；代謝；營養(yǎng)；感染

［Abstract］There are a large of flora in human intestine，which are beneficial for human in balance.These are the basis of research and application of microecology.In this paper，we summarize the basic and clinical progress of human intestinal normal flora in effecting biological membrane barrier，and nutrition metabolism，medicine metabolism，and infection and immunology for human.

［Key words］normal flora；metabolism；nutrition；infection

人類腸道存在大量的正常菌群，重量約1.27 kg，種類有1 500種，主要菌群分14個屬，構(gòu)成機(jī)體的生物屏障，參與機(jī)體的營養(yǎng)代謝、藥物及異物代謝，參與機(jī)體的免疫屏障的發(fā)育成熟，抵御有害微生物的侵襲防止感染，部分正常菌群的菌株被應(yīng)用到多種代謝性疾病的治療中［1-11］。本文就人類腸道正常菌群的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對大連醫(yī)科大學(xué)腸道菌群研究成果進(jìn)行總結(jié)。

1　腸道正常菌群的功能

1.1構(gòu)成機(jī)體的生物屏障腸黏膜屏障具有消化、吸收和防御性功能［5］，當(dāng)腸黏膜屏障受到損傷時，消化、吸收和防御性功能失功，出現(xiàn)消化吸收功能紊亂，導(dǎo)致物質(zhì)和能量代謝障礙、代謝性疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜屏障受到損傷時，腸道中的條件致病微生物和其毒素會突破腸黏膜屏障，進(jìn)入門靜脈和淋巴系統(tǒng)從而引起細(xì)菌位移［1］，甚至發(fā)展為全身性炎癥反應(yīng)綜合征以及多器官功能衰竭綜合征。

腸黏膜屏障主要由機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障4個部分組成［5］。與腸道機(jī)械屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障不同，生物屏障有高可變和低可變的特點，同時又決定機(jī)械屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障的形成。腸道的機(jī)械屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障主要受遺傳控制，而生物屏障主要受宿主的生態(tài)環(huán)境控制。人類出生時，正常菌群就在腸道內(nèi)定植且伴隨終生，其種類及數(shù)量決定著機(jī)械屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障形成的發(fā)生及成熟。4個屏障之間具有協(xié)同進(jìn)化的特點，共同維持腸道的穩(wěn)態(tài)。從腸道生物屏障影響腸道機(jī)械屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障的角度看，腸黏膜屏障又可以稱為“微生態(tài)屏障”［2-3］。

1.2參與機(jī)體的營養(yǎng)代謝

1.2.1參與機(jī)體的碳水化合物的代謝碳水化合物的分解需要各種消化酶，如唾液淀粉酶等，此類酶在人類的消化道中含量豐富，但許多腸道菌群的成員能產(chǎn)生許多消化酶，如乳桿菌、腸球菌等小腸含量較多的菌群產(chǎn)生與人類結(jié)構(gòu)相同與相似的酶，此外還能產(chǎn)生人類降解不了的碳水化合物的酶。腸道菌群在機(jī)體起到了消化的補(bǔ)充作用，同時也起到了穩(wěn)定腸道菌群的自穩(wěn)作用［2-3］。

1.2.2參與機(jī)體的蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)分解需要各種蛋白酶、肽水解酶。人類在進(jìn)化過程中就形成了自身的蛋白質(zhì)的消化系統(tǒng)，然而許多都是由腸道內(nèi)微生物代謝產(chǎn)生的作為蛋白質(zhì)消化的補(bǔ)充，如果產(chǎn)生這類酶的細(xì)菌減少，會發(fā)生蛋白質(zhì)分解障礙。分解蛋白質(zhì)的細(xì)菌有變形桿菌、梭菌、芽孢桿菌、假單胞菌等，而大腸埃希菌只能分解蛋白質(zhì)的降解產(chǎn)物。

1.2.3參與機(jī)體的脂肪代謝脂肪依靠機(jī)體膽汁酸的分泌而進(jìn)行降解的，膽汁酸在降解脂肪過程中需要腸道菌群的協(xié)同來完成腸肝循環(huán)。在腸肝循環(huán)中，95%的膽汁酸被重吸收，5%的膽汁酸經(jīng)腸道菌群降解排除體外，完成消化吸收過程。當(dāng)腸道菌群正常結(jié)構(gòu)發(fā)生異常時，消化吸收平衡被打破，脂肪的代謝發(fā)生障礙，導(dǎo)致多種代謝性疾病的發(fā)生，如肥胖性疾病。

1.2.4參與機(jī)體微量元素的代謝腸道菌群在微量元素的吸收代謝中起重要作用，能合成維生素B、K等。腸道菌群發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，是一種螯合劑，能促進(jìn)腸道中鈣、鎂等礦物質(zhì)的吸收，其中醋酸鹽、丙酸鹽等可促進(jìn)盲腸對金屬離子的吸收。所有這些脂肪酸鹽對宿主均有重要的生理功能。當(dāng)腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時，會發(fā)生維生素B、K和微量元素的缺乏，導(dǎo)致維生素和微量元素的缺乏癥，如貧血等。結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源是丁酸鹽，幾乎全可被吸收利用，丙酸鹽和醋酸鹽則可通過門靜脈進(jìn)入體內(nèi)，最終被肝臟或外周組織分解代謝。進(jìn)入體內(nèi)的丙酸鹽和醋酸鹽也能調(diào)節(jié)糖代謝，增強(qiáng)機(jī)體對口服葡萄糖的耐受，降低血清膽固醇的水平［12-22］。

1.3參與機(jī)體的藥物及異物代謝腸道正常菌群在口服藥物的代謝中具有重要的作用，尤其是中草藥的代謝。中藥干草甜素發(fā)揮藥效的主要成分是干草次酸，原形干草甜素直接靜脈注射不發(fā)揮止咳平喘作用，當(dāng)干草甜素在腸道經(jīng)優(yōu)勢菌作用轉(zhuǎn)化為干草次酸才能發(fā)揮止咳平喘的作用。研究發(fā)現(xiàn)藥效受腸道菌群代謝影響的中藥有大黃、番瀉葉、洋地黃甙、苦杏仁甙、蕓香甙、甘草甜素、蒲公英、玉米黃醇、蘇鐵素；藥食同源：橙皮甙、芹菜素、楊梅樹皮素、兒茶精、亞油酸、油酸、亞麻二烯酸、咖啡酸、香豆酸、阿魏酸、桂皮酸、奎尼酸；西藥：磺胺類、青霉素、氯霉素、乳果糖；外源化合物：多氯聯(lián)苯、溴化苯、萘等［1］。

1.4參與機(jī)體免疫功能的發(fā)育成熟人類的免疫系統(tǒng)受宿主的遺傳所支配，也受菌群為主的外環(huán)境誘導(dǎo)表達(dá)而成熟，免疫系統(tǒng)在發(fā)展成熟過程中不斷對菌群的種類（蛋白質(zhì)、脂類）及數(shù)量形成“鏡像”而使機(jī)體對菌群耐受。腸相關(guān)淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT）在嬰兒期形態(tài)和功能的發(fā)育上呈年齡依賴性，嬰兒期GALT發(fā)育完善需要腸道菌群的存在最終產(chǎn)生足量的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。腸道菌群的定植作用對于GALT的成熟是一種重要的抗原刺激。定植于上皮細(xì)胞的正常菌群，能向腸道免疫系統(tǒng)傳遞某些信號，調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)。

細(xì)菌DNA是免疫刺激物質(zhì)，其免疫活性與DNA中非甲基化的胞嘧啶-鳥嘧啶核苷酸（CG）有關(guān)，可激活樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞參與免疫反應(yīng)等。腸道菌群可促進(jìn)小腸淋巴組織集合B細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)漿細(xì)胞產(chǎn)生大量的分泌型免疫球蛋白A（SIgA）。給無菌動物喂服雙歧桿菌后，隨著雙歧桿菌在體內(nèi)的定植，Peyer's結(jié)內(nèi)淋巴濾泡大量增生產(chǎn)生SIgA增多，同時腸道菌群向腸系膜淋巴結(jié)遷移的細(xì)菌數(shù)量減少，腸道屏障機(jī)制也趨于成熟。給無菌動物接種腸道細(xì)菌后，其GALT中的淋巴細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞針對抗原的反應(yīng)速度與強(qiáng)度增加；外周血球蛋白的克隆多樣性增加；外周吞噬細(xì)胞功能增強(qiáng)［2-3］。

1.5抵御有害微生物的侵襲防止感染正常菌群在抵御有害微生物感染過程中起重要作用。腸道菌群對黏膜持續(xù)刺激，激活黏膜免疫，維持腸道正常的黏膜免疫水平。正常菌群對致病菌的作用表現(xiàn)為免疫清除和免疫排斥。當(dāng)機(jī)體長期不合理應(yīng)用抗生素時，腸道優(yōu)勢菌群被殺滅，條件致病菌獲得優(yōu)勢生長，從而導(dǎo)致菌群失衡，腸道黏膜屏障受損，防御能力下降，最終引發(fā)感染［23-24］。

目前，國內(nèi)外研究較多的是通過服用單菌制劑和多聯(lián)活菌制劑來調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，用于治療腹瀉、消化性潰瘍、便秘等各種疾病?！耙跃尉钡奈⑸鷳B(tài)療法被認(rèn)為是調(diào)整腸道菌群失調(diào)的有效手段。孫德強(qiáng)等［25］采用“腸道菌群環(huán)境重建聯(lián)合療法”治療菌群失調(diào)性腹瀉，使腹瀉癥狀改善；陳方等［26］應(yīng)用培菲康（由雙歧桿菌、乳桿菌、糞腸球菌經(jīng)適當(dāng)比例配置而成的活菌制劑）治療腹瀉和便秘，也取得了一定的效果。

目前研究認(rèn)為炎癥性腸病主要由基因的易感性、環(huán)境因素激發(fā)和腸道免疫系統(tǒng)失調(diào)等多種因素交互作用而引起的消化系統(tǒng)的自身免疫性炎癥疾?。?-3］。免疫抑制劑用于該病的治療，卻存在價格昂貴、毒副作用強(qiáng)，而且并不是對所有患者都有效等問題。長期使用抗生素易引起腸道細(xì)菌耐藥而導(dǎo)致菌群失調(diào)，通過給予益生菌對局部的微生態(tài)環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，可使病情得到緩解。

2　大連醫(yī)科大學(xué)腸道菌群研究成果

大連醫(yī)科大學(xué)腸道菌群研究始于1949年。第一任微生物學(xué)教研室主任是魏曦教授，1950年他提出輝煌的抗生素來臨之際給人類帶來陰影--干擾正常菌群，微生態(tài)學(xué)研究將會是打開中醫(yī)藥奧秘的金鑰匙，微生態(tài)學(xué)與遺傳學(xué)將會是21世紀(jì)推動生命科學(xué)發(fā)展的2支勁旅。魏曦教授在微生物學(xué)領(lǐng)域貢獻(xiàn)卓著，1957年選為中國科學(xué)院生物學(xué)地學(xué)部委員。作為大連醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)學(xué)科的創(chuàng)始人之一，他開啟了我國微生態(tài)學(xué)研究的篇章。康白教授推動和發(fā)展了中國微生態(tài)學(xué)研究的大門，在學(xué)術(shù)上，建立了中國微生態(tài)學(xué)會，創(chuàng)建了《中國微生態(tài)學(xué)雜志》；在研究上，研制了蠟樣芽孢桿菌、乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌等生物制劑防治人類及動物的消化道疾病，帶動了中國微生態(tài)的發(fā)展。

目前，大連醫(yī)科大學(xué)微生態(tài)學(xué)團(tuán)隊建立了穩(wěn)定的輕度菌群失衡模型和重度菌群失衡小鼠模型；證實腸道菌群失衡可導(dǎo)致腸道機(jī)械屏障黏膜絨毛結(jié)構(gòu)受損，腸黏膜免疫水平下降，SIgA分泌量隨菌群失衡程度呈下降趨勢，同時引起黏液層中黏液素和防御素分泌量增加［27］。腸黏膜上皮Toll樣受體變化受菌群變化的影響，菌群失衡促使TLR9表達(dá)呈下降趨勢；TLR2和TLR4表達(dá)呈升高趨勢；NF-κBp65表達(dá)呈升高趨勢［28］。腸道菌群失衡導(dǎo)致Peyer's結(jié)內(nèi)T淋巴細(xì)胞構(gòu)成比例較失衡前升高，細(xì)胞毒性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例降低；導(dǎo)致Peyer's結(jié)內(nèi)與細(xì)胞免疫相關(guān)的IL-2和IFN-γ表達(dá)量降低，與體液免疫相關(guān)的IL-4和IL-10表達(dá)量升高，促使免疫反應(yīng)向體液免疫方向轉(zhuǎn)移［6］。菌群失衡可造成小鼠小腸樹突細(xì)胞形態(tài)變化，數(shù)量增加，抗原遞呈功能與成熟度降低，對樹突細(xì)胞的亞群及抗原攝取功能的影響則較小；可促進(jìn)小鼠小腸樹突細(xì)胞上IL-10的表達(dá)，抑制IL-12的表達(dá)，影響其免疫調(diào)節(jié)功能［29］。

乳桿菌代謝產(chǎn)物RNA組分具有德氏乳桿菌23S rRNA和鼠李糖乳桿菌tRNA-Leu等序列，對腸道菌群失衡小鼠腸黏膜絨毛形態(tài)及Peyer's結(jié)中細(xì)胞形態(tài)具有恢復(fù)作用；對TLR通路具有調(diào)節(jié)作用，具有恢復(fù)菌群失衡小鼠優(yōu)勢菌群作用，及對外周血常規(guī)指標(biāo)及免疫分子IL-6的調(diào)節(jié)作用［30-31］。

利用腸道優(yōu)勢菌群回灌和正常小鼠糞便回灌2種方法在1周內(nèi)均可實現(xiàn)重度菌群失衡后的菌群重建，3周內(nèi)恢復(fù)接近正常水平，菌群回灌方法優(yōu)于糞便回灌方法。隨著腸道優(yōu)勢菌群的恢復(fù)，SIgA分泌量回升；β-防御素分泌量增加；同時腸黏膜上皮黏液素表達(dá)量呈恢復(fù)趨勢；防御素表達(dá)量增強(qiáng)。腸道優(yōu)勢菌群恢復(fù)對促進(jìn)黏膜免疫水平起到了不可或缺的作用。腸道優(yōu)勢菌群回灌的方法更有利于由抗生素誘導(dǎo)的重度菌群失調(diào)小鼠全身免疫水平的恢復(fù)［32］。利用蠟樣芽孢桿菌、乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌等開發(fā)了治療人及動物的消化道疾病制劑。

3　展望

21世紀(jì)人類不但面臨宏觀生態(tài)破壞的挑戰(zhàn)，而且還面臨人類自身微生態(tài)破壞的巨大挑戰(zhàn)，人體微生態(tài)的破壞可導(dǎo)致各種感染的發(fā)生、發(fā)展。隨著新的醫(yī)療技術(shù)和方法（抗生素、免疫抑制劑、器官移植等）的廣泛應(yīng)用，感染病譜發(fā)生了重大變化，長期使用廣譜抗生素可導(dǎo)致微生態(tài)失衡，引起難以控制的甚至是致命的感染。

近年來，Science［33］、Nature［34］等相繼發(fā)表文章，認(rèn)為腸道微生態(tài)是人體最為重要的微生態(tài)系統(tǒng)，相當(dāng)于一個重要的代謝“器官”。腸道微生態(tài)與感染之間關(guān)系復(fù)雜，具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。微生態(tài)失衡與嚴(yán)重感染性疾病的互作關(guān)系進(jìn)行分析，重點研究免疫功能低下患者腸道菌群生態(tài)失衡的分子機(jī)制、腸道微生態(tài)變化與感染性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及機(jī)制、常見的腸源性感染細(xì)菌易位的分子機(jī)制以及微生態(tài)調(diào)節(jié)劑防治感染的分子機(jī)制，通過腸道微生態(tài)與人體感染性疾病的關(guān)系研究，探明誘發(fā)腸道微生態(tài)失衡與感染性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，提出感染的微生態(tài)防治的新方法。

正常微生物群不僅存在于人類也存在于動物類，具有相同的微生態(tài)規(guī)律，二者可互為參照。人類正常菌群的研究常常用于動物實驗，實驗結(jié)果直接應(yīng)用于動物的研究，同時為人類的應(yīng)用又提供了借鑒。

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Application of Human Gut Microecology in the Basic and Clinical Research

TANG Li
（Department of Microecology，Dalian Medical University，Dalian 116044，China）

R57

A

1008-2344（2016）05-0321-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.001

2016-03-20

（文敏 編輯）

國家“973”計劃資助項目（No.2007CB513006）

唐立（1962—），男（漢），教授，博士生導(dǎo)師，大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生態(tài)學(xué)教研室主任，遼寧省機(jī)體微生態(tài)與疾病控制重點實驗室主任.研究方向：人體微生態(tài)菌群穩(wěn)態(tài)研究.E-mail：tangli1484@sina.com