福辛普利對(duì)糖尿病大鼠心肌骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7表達(dá)的影響

司芹芹，李俊巖，宋琪

（長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西長治046000）

福辛普利對(duì)糖尿病大鼠心肌骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7表達(dá)的影響

司芹芹，李俊巖，宋琪

（長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西長治046000）

目的觀察骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7在糖尿病大鼠心肌中的表達(dá)變化及福辛普利的干預(yù)效果。方法將30只Wistar大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組（n=8）和模型組（n=22），模型組以腹腔注射60 mg/kg鏈脲佐菌素復(fù)制糖尿病大鼠模型。20只大鼠造模成功后隨機(jī)分為糖尿病對(duì)照組（n=10）和福辛普利組（n=10）。福辛普利組給予福辛普利10mg/kg灌胃，空白對(duì)照組和糖尿病對(duì)照組給予相同體積的生理鹽水灌胃，1次/d。用HE、電鏡觀察心肌變化，Masson染色檢測(cè)心肌組織中膠原纖維含量的變化，SP免疫組織化學(xué)法檢測(cè)心肌間質(zhì)中轉(zhuǎn)化生長因子β1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7的表達(dá)。結(jié)果模型組血糖高于空白對(duì)照組（t=22.32，P=0.000），體重低于空白對(duì)照組（t=13.32，P=0.000），心臟指數(shù)高于空白對(duì)照組（t=5.32，P=0.021），糖尿病對(duì)照組和福辛普利組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.32，P=0.520）。與空白對(duì)照組比較，糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的膠原含量增多（t=2.32，P=0.001）；與糖尿病對(duì)照組比較，福辛普利組的膠原含量降低（t=4.32，P=0.011），與空白對(duì)照組比較，糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的轉(zhuǎn)化生長因子β1含量增多（t=12.32，P=0.021），與糖尿病對(duì)照組比較，福辛普利組的轉(zhuǎn)化生長因子β1含量降低（t=22.32，P=0.012）。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7的表達(dá)的變化：與空白對(duì)照組比較，糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7含量減少（t=15.21，P=0.022），與糖尿病對(duì)照組比較，福辛普利組的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7增多（t=29.21，P=0.000）。結(jié)論在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，心臟指數(shù)、心肌間質(zhì)膠原、轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)較空白對(duì)照組增加，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7表達(dá)減少，福辛普利能抑制該效應(yīng)；提示福辛普利可能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)，增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7的表達(dá)，在一定程度上抑制心肌纖維化的發(fā)展。

糖尿病大鼠；心肌纖維化；骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7；轉(zhuǎn)化生長因子β1；福辛普利

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物是目前公認(rèn)的可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)藥物，其作用主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶從而減少血管緊張素Ⅱ（AngiotensionⅡ，AngⅡ）的含量，抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原酶的活性，可在一定程度上改善心肌纖維化和心肌肥厚[1-3]。目前，已有研究證實(shí)了ACEI可通過減少AngⅡ而間接減少心肌中轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor beta-1，TGF-β1）的表達(dá)，在腎纖維化中ACEI還可通過抑制TGF-β1的表達(dá)增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）及其下游Ⅰ型受體和Ⅱ型受體的表達(dá)以減輕腎纖維化[4-6]。目前有關(guān)BMP-7在糖尿病心肌纖維化中的研究甚少，亦無ACEI類藥物在抑制糖尿病心肌纖維化方面的報(bào)道。鑒此，筆者推測(cè)在糖尿病心肌病中存在BMP-7的表達(dá)并初步用ACEI類藥物干預(yù)，以探討ACEI類藥物在減輕心肌間質(zhì)重塑的同時(shí)能否影響到BMP7的表達(dá)。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1試劑鏈脲佐菌素（美國Sigma公司），福辛普利鈉片（中美上海施貴寶制藥有限公司），蘇木精-伊紅染色（hematoxylin-eosin staining，HE）試劑盒，DAB顯色試劑盒（河南博士德生物工程公司），Masson染色試劑盒（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司），免疫組織化學(xué)SP試劑盒（武漢艾美捷科技有限公司），兔抗鼠BMP-7多克隆抗體、兔抗鼠TGF-β1多克隆抗體（Bioworld公司），4%多聚甲醛（河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院中心實(shí)驗(yàn)室）。

1.1.2儀器血糖試紙、血糖儀（德國拜耳公司），電子分析天平（中國大華儀表廠），光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡及顯微鏡攝像系統(tǒng)Olympus BX50（日本Olympus公司），切片機(jī)（青海金訶藏藥公司），生物組織自動(dòng)脫水機(jī)（湖北省醫(yī)療儀器廠），Microfuge 22R離心機(jī)（德國BECKMAN公司）。

1.1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性Wistar大鼠30只，體重（225±26）g，購自湖北省疾病預(yù)防控制中心（證書編號(hào)：Scxk 2008-0005；SPF級(jí)別）。實(shí)驗(yàn)大鼠分組（4只一籠）飼養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)房，（22±2）℃，予以規(guī)律光照（晝夜各12h），常規(guī)予標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，給予大鼠自由飲食飲水。

1.2方法

糖尿病動(dòng)物模型的復(fù)制：將30只Wistar大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組（n=8）和模型組（n=22）。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，禁食12h，模型組大鼠給予腹腔內(nèi)注射鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）60 mg/kg（以pH 4.2的檸檬酸鈉/檸檬酸緩沖液溶解，配制成1%的STZ溶液），空白對(duì)照組大鼠注射等量檸檬酸鈉/檸檬酸緩沖液（pH 4.2）。繼續(xù)原飼料喂養(yǎng)，每天記錄進(jìn)食量及飲水量，3d后，禁食12h，鼠尾取靜脈血測(cè)定空腹血糖1次。糖尿病大鼠成模的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖≥16.7mmol/L，未達(dá)成模標(biāo)準(zhǔn)者剔除。

造模后大鼠分組及藥物干預(yù)辦法：將20只造模成功后大鼠（死亡0只，2只未成功）隨機(jī)分為糖尿病對(duì)照組（n=10）和福辛普利組（n=10）。福辛普利組給予福辛普利（10 mg/kg）灌胃，空白對(duì)照組、糖尿病對(duì)照組給予相同體積的生理鹽水灌胃，1次/d。每周檢測(cè)1次隨機(jī)血糖。

動(dòng)物取材，心重的測(cè)定：給藥6周后，術(shù)前禁食12 h，每只大鼠稱取體重并測(cè)量血糖后，1%的戊巴比妥鈉按照40 mg/kg體重的標(biāo)準(zhǔn)腹腔注射麻醉，解剖后迅速取出心臟，投入4℃冰磷酸緩沖鹽溶液（phosphate buffer saline，PBS）中，使離體心臟收縮3～4個(gè)心動(dòng)周期，射出左心室內(nèi)殘余血液，稱心臟的重量，然后沿房室交界處去除左右心房及大血管，去除右心室游離壁，吸水紙吸干殘余水分，稱左心室（含室間隔LVW）重量。取部分左室心肌10%甲醛固定。部分液氮保存。

心肌組織形態(tài)學(xué)觀察：取4%多聚甲醛固定好的心肌組織于左室游離壁處取樣，石蠟包埋，常規(guī)HE染色。光鏡下觀察心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)的變化，并攝片留用對(duì)比。

心肌Masson三色染色：將組織切片蘇木素染色5 min，95%的乙醇洗2次，苦味酸乙醇液分色，流水沖洗，蒸餾水沖洗，麗春紅酸性復(fù)紅液中染色5 min，蒸餾水沖洗，1%磷鉬酸染色5 min，醋酸苯胺藍(lán)染色1 min，1%醋酸處理1 min，脫水、透明、封片固定。光鏡下觀察心肌細(xì)胞、膠原形態(tài)并拍片。掃描入計(jì)算機(jī)，圖像分析儀定量心肌組織膠原含量。

心肌免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)TGF-β1、BMP-7：顯微鏡觀察，陽性結(jié)果為細(xì)胞漿呈棕黃色顆粒。免疫組織化學(xué)陽性表達(dá)率越高，光密度值越大。用已知的陽性切片同時(shí)同一條件下染色作陽性對(duì)照，用PBS代替一抗作陰性對(duì)照，染色結(jié)束后每張切片隨機(jī)選取5個(gè)視野，Olympus BX50顯微鏡攝像系統(tǒng)攝像，采用高清晰彩色圖文報(bào)告分析系統(tǒng)分析，以5個(gè)視野的光密度值的平均值作為各標(biāo)本的蛋白表達(dá)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間均數(shù)的比較，用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1血糖、體重、心臟指數(shù)的比較

糖尿病對(duì)照組和福辛普利組大鼠各死亡2只，死亡原因可能為酮癥酸中毒或者感染?？瞻讓?duì)照組、糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的體重、心臟指數(shù)、血糖經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=44.476、128.457和35.655，P=0.000）。與空白對(duì)照組比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，糖尿病對(duì)照組的體重、心臟指數(shù)、血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.32、5.322和2.32，P=0.000、0.021和0.000），糖尿病對(duì)照組體重低于空白對(duì)照組，心臟指數(shù)、血糖高于空白對(duì)照組。糖尿病對(duì)照組和福辛普利的體重、心臟指數(shù)、血糖比較經(jīng)LSD檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.32，P=0.052）。見表1。

表13　組大鼠體重、心臟指數(shù)和血糖的比較（±s）

注：?與空白對(duì)照組比較，P<0.05

g心臟指數(shù)/（mg/g）血糖/（mmol/L）空白對(duì)照組（n=10）317.00±16.002.74±0.405.04±1.16糖尿病對(duì)照組（n=8）296.00±8.20?3.34±0.29?24.56±3.22?福辛普利組（n=8）272.00±11.20?3.37±0.25?22.02±2.61?F值44.476128.45735.655 P值0.0000.0000.000組別體重/

2.2心肌組織病理及結(jié)構(gòu)變化

2.2.1光鏡觀察空白對(duì)照組：心肌纖維走行正常，排列整齊、致密，結(jié)構(gòu)清晰，心肌細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，在細(xì)胞中央，細(xì)胞外間質(zhì)較少，間質(zhì)及微血管正常。糖尿病對(duì)照組：大鼠心肌纖維走行較為紊亂，出現(xiàn)核裂解以及核丟失現(xiàn)象，心肌細(xì)胞變性，心肌細(xì)胞肥大，扭曲，細(xì)胞間質(zhì)界限不清。福辛普利組：心肌纖維表現(xiàn)介于兩者之間，可見心肌細(xì)胞水腫，少量纖維細(xì)胞增生，血管內(nèi)膜增生，組織充血，肌纖維排列較稀疏，少量纖維組織變性。見圖1。

圖1　心肌組織HE染色

2.2.2電鏡觀察空白對(duì)照組：心肌肌原纖維結(jié)構(gòu)清晰，肌絲排列整齊，各帶明顯，細(xì)胞核發(fā)育良好，線粒體結(jié)構(gòu)完好呈圓形或橢圓形，嵴規(guī)則，無腫脹、變性等，線粒體及肌絲間糖原顆粒豐富正常，相鄰心肌纖維處可見閏盤連接，心肌纖維間可見許多微血管，毛細(xì)血管基底膜無增厚。糖尿病對(duì)照組：心肌肌原纖維走行紊亂，肌節(jié)破壞斷裂，長短不一，肌絲灶性溶解、消失，閏盤排列有斷裂現(xiàn)象，線粒體明顯增多，大小不一，形態(tài)各異，部分線粒體腫大，嵴斷裂溶解，呈絮狀、水鞘圖樣及空泡樣變，可見大量糖原聚集，肌原纖維間可見成束的膠原結(jié)締組織，成纖維細(xì)胞增生活躍，心肌內(nèi)微血管基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞肌膜斷裂，核染色體邊集，可見內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。肌原纖維間散在大量的脂滴及脂褐素。福辛普利組：心肌肌原纖維大都排列整齊，肌節(jié)發(fā)育良好，明暗帶分明，閏盤排列緊密，核周大量豐富的發(fā)育良好的線粒體，肌絲及線粒體間糖元顆粒較豐富，肌細(xì)胞間未見明顯膠原增生。見圖2。

圖2　電鏡下心肌組織的超微結(jié)構(gòu)

2.3心肌間質(zhì)膠原纖維含量變化

Masson染色可見空白對(duì)照組心肌間質(zhì)少量膠原纖維均勻分布，糖尿病心肌間質(zhì)膠原纖維和血管周圍膠原纖維被染成藍(lán)色，心肌被染成紅色，膠原纖維明顯增加。經(jīng)治療后心肌間質(zhì)和血管周圍膠原纖維增生受到一定程度抑制。見圖3。

圖3　心肌組織Masson染色

空白對(duì)照組、糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的心肌間質(zhì)及血管周圍膠原容積分?jǐn)?shù)經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.476，P=0.000）。與空白對(duì)照組的膠原含量比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的膠原含量增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 2.325和2.324，P=0.001和0.002）；與糖尿病對(duì)照組的膠原含量比較，福辛普利組的膠原含量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.325，P=0.011）。見表2。

表2　各組大鼠心肌間質(zhì)及血管周圍膠原容積分?jǐn)?shù)（±s）

表2　各組大鼠心肌間質(zhì)及血管周圍膠原容積分?jǐn)?shù)（±s）

注：1）與空白對(duì)照組比較，P<0.01；2）與糖尿病對(duì)照組比較，P< 0.05

組別心肌間質(zhì)及血管周圍膠原容積分?jǐn)?shù)空白對(duì)照組（n=10）0.1374±0.0017糖尿病對(duì)照組（n=8）0.2355±0.00161）福辛普利組（n=8）0.1986±0.00341）2）F值3.476 P值0.000

2.4TGF-β1、BMP-7的表達(dá)

TGF-β1表達(dá)的變化：空白對(duì)照組、糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的TGF-β1相對(duì)光密度經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=48.576，P=0.000）。與空白對(duì)照組比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的TGF-β1含量增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 12.324和22.320，P=0.021和0.012），與糖尿病對(duì)照組比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，福辛普利組的TGF-β1含量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.234，P=0.020）。

BMP-7的表達(dá)變化：空白對(duì)照組、糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的BMP-7相對(duì)光密度經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=39.653，P=0.000）。與空白對(duì)照組比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，糖尿病對(duì)照組和福辛普利組的BMP-7含量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.212和29.212，P=0.022和0.000），與糖尿病對(duì)照組的BMP-7含量比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，福辛普利組的BMP-7含量增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=29.212，P=0.000）。見圖4、5和表3。

圖4　心肌組織TGF-β1免疫組織化學(xué)染色

圖5　心肌組織BMP-7免疫組織化學(xué)染色

表3　各組大鼠TGF-β1、BMP7蛋白的表達(dá)（±s）

表3　各組大鼠TGF-β1、BMP7蛋白的表達(dá)（±s）

注：1）與空白對(duì)照組比較，P<0.05；2）與糖尿病對(duì)照組比較，P< 0.05；3）與空白對(duì)照組比較，P<0.01；4）與糖尿病對(duì)照組比較，P<0.01

組別TGF-β1相對(duì)光密度BMP-7相對(duì)光密度空白對(duì)照組（n=10）0.0716±0.00390.2127±0.0293糖尿病對(duì)照組（n=8）0.2644±0.02631）0.0332±0.00311）福辛普利組（n=8）0.1674±0.00691）2）0.0647±0.00603）4）F值48.57639.653 P值0.0000.000

3 討論

糖尿病性心肌病（dialbetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者的心血管并發(fā)癥之一。臨床上可表現(xiàn)為心絞痛、進(jìn)行性心功能不全，常有房性奔馬率和室性奔馬率出現(xiàn)，極易發(fā)生心力衰竭，檢查可發(fā)現(xiàn)心臟增大。DCM的病理特點(diǎn)是：心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化和心肌微小血管廣泛內(nèi)膜病變。DCM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與代謝因素細(xì)胞學(xué)病變、心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化和心肌膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)等因素有關(guān)。大量研究表明，DCM發(fā)生，可能與多種細(xì)胞因子如TGF-β1、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等參與DCM的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[1-2]。研究表明，DCM的發(fā)生與心肌局部RAS活性增高和TGF-β1表達(dá)增加有關(guān)。TGF-β1可影響心肌成纖維母細(xì)胞活性，參與膠原合成的調(diào)節(jié)，而在DCM的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。而BMP-7能拮抗TGF-β1作用而延緩間質(zhì)纖維化。研究證實(shí)，血管緊張素Ⅱ引起心臟肥大的可能機(jī)制是誘導(dǎo)TGF-β1的合成和表達(dá)增加[7]。研究證實(shí)，AngⅡ和TGF-β1在功能上是密切相關(guān)，在心肌纖維化病程中，AngⅡ增加TGF-β1基因的表達(dá)，而TGF-β1也可以調(diào)節(jié)AngⅡ水平。

ACEI可作用于血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）而使其不能將AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，繼而使RAS激活時(shí)所出現(xiàn)的病理反應(yīng)過程受到抑制[7-8]。福辛普利是目前常用的一種長效ACEI制劑，它在體內(nèi)吸收后水解成具有ACEI作用的活性成分福辛普利拉，后者通過競(jìng)爭性抑制ACE的活性，減少有強(qiáng)烈縮血管作用的AngⅡ，從而舒張血管，改善心肌代謝，同時(shí)可阻斷由RAS激活所介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活性增加的連鎖反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)采用Masson三色染色對(duì)心肌組織進(jìn)行染色，其中膠原纖維被染上藍(lán)色，肌纖維則被染上紅色。研究發(fā)現(xiàn)，6周時(shí)糖尿病大鼠的體重下降，心臟指數(shù)高于正常大鼠，膠原纖維的含量也增加。應(yīng)用福辛普利治療后糖尿病大鼠心肌組織中膠原纖維的含量相對(duì)于未予福辛普利組減少[9]。由此可見，在糖尿病大鼠心肌中存在間質(zhì)重構(gòu)，且福辛普利可以逆轉(zhuǎn)糖尿病心肌間質(zhì)重構(gòu)[10]。但是福辛普利組與糖尿病對(duì)照組相比，心臟指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病程和治療時(shí)間有關(guān)。目前大量研究表明，糖尿病狀態(tài)下，由于高糖、氧化應(yīng)激、血管緊張素Ⅱ、糖基化終產(chǎn)物等可導(dǎo)致TGF-β1的活化，從而激活其下游的TGF-β1/SMAD通路，使得糖尿病大鼠心肌組織中TGF-β1的表達(dá)增多。如研究表明高糖環(huán)境下可以誘導(dǎo)TGF-β1的表達(dá)增加和其下游的Ⅱ型受體的表達(dá)增加[11]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠心肌中TGF-β1的表達(dá)明顯高于空白正常對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[12]。其原因可能是因?yàn)楦咛峭ㄟ^血管緊張素2型受體刺激心肌細(xì)胞中TGF-β1的分泌，使TGF-β1表達(dá)增多[13]。本實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠心肌間質(zhì)膠原纖維含量明顯增多。

糖尿病心肌纖維化的過程與很多細(xì)胞和分子的參與密切相關(guān)，各種因素之間相互作用，機(jī)制非常復(fù)雜[14-15]。本研究筆者在糖尿病動(dòng)物模型身上觀察到BMP-7蛋白的變化與心肌纖維化的變化相反，二者之間可能存在著一定的聯(lián)系，需要進(jìn)一步研究確定。本研究初步探討B(tài)MP-7缺失在心肌纖維化方面的重要作用，為今后的藥物開發(fā)和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

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（申海菊編輯）

Effect of Fosinopril on expression of bone morphogenetic protein 7 in myocardium of diabetic rats

Qin-qin Si，Jun-yan Li，Qi Song
（Department of Endocrinology，the Affiliated Heji Hospital of Changzhi Medical College，Changzhi，Shanxi 046000，China）

Objective To investigate the effect of Fosinopril on the expression of bone morphogenetic protein 7（BMP7）in myocardium of diabetic rats and to understand the role ofBMP7 in myocardial fibrosis of diabetic rats.Methods Thirty male Wistar rats weighting 200-250 kg were randomly divided into normal control group（n=8）and model group（n=22）.Among them，the rats in model group were injected with Streptozotocin（STZ）at a dose of 60 mg/kg body weight.If the blood sugar was 16.7 mmol/L or above，the diabetic model was established.In the end，the 20 successful diabetic rats were randomly divided into diabetic control group（n=10）and Fosinopril group（n=10）.The rats in the Fosinopril group were given Fosinopril sodium tablets at a dose of 10 mg/kg once a day，those in the normal and diabetic control groups were administratedwith the same volume of sodium chloride once a day.The blood sugar was measured in each rat every two weeks.After six weeks，all the rats were anesthetized to death.The body weight and heart were measured，and the cardiac index（heart weight/body weight）were calculated.The changes of myocardial structure were observed by HE staining and electron microscopy.The change in the content of collagen fiber was measured by Masson staining.The expressions of BMP7 and TGF-β1 were detected using immunohistochemical technique.Results Blood sugar and cardiac index in the model group increased obviously（P＜0.05），while body weight decreased significantly compared to the normal control group（P＜0.05）；but there were no significant differences between the diabetic control group and the Fosinopril group.Compared with the normal group，the content of TGF-β1 and collagen fiber increased significantly in the model group（P＜0.05）.Compared with the diabetic control group，the content of TGF-β1 and collage fiber decreased significantly in the Fosinopril group（P＜0.05）.Compared with the normal control group，the content of BMP7 decreased significantly in the model group（P＜0.05）.Compared with the diabetic control group，the content of BMP7 increased significantly in the Fosinopril group（P＜0.01）.Conclusions Fosinopril can inhibit the development of myocardium fibrosis by increasing the expression of BMP7.

diabetic rat；myocardial fibrosis；bone morphogenetic protein 7；transforming growth factor beta-1；Fosinopril

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.17.002

1005-8982（2016）17-0007-06

2015-07-10