透析相關性癲癇的研究進展綜述

張文

【摘要】血液透析時治療慢性腎功能衰竭的有效治療手段之一，透析相對人體而言為外源性刺激，使的人體處于炎性狀態(tài)，能引起多種并發(fā)癥。癲癇是血液透析常見并發(fā)癥之一，以四肢或者全身抽搐為主要臨床表現(xiàn)，其特點為發(fā)作性，短暫性，刻板性。筆者就最近些年透析相關性癲癇的病因、發(fā)病機制、臨床治療、最新研究等方面綜述。

【關鍵詞】血液透析；癲癇；抽搐

慢性腎功能衰竭是各種慢性腎臟病發(fā)展到晚期的共同臨床表現(xiàn)，此時患者表現(xiàn)為少尿甚至無尿，各種有毒物質(zhì)不能隨尿液排出體外。血液透析時治療慢性腎功能衰竭的有效措施之一，通過人工腎臟將患者體內(nèi)血液凈化。血液透析對人體而言是一種外源性刺激，使的人體處于炎性狀態(tài)，可以引起各種并發(fā)癥，癲癇是透析過程中常見的并發(fā)癥之一。癲癇是由多種病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所導致，臨床表現(xiàn)以感覺、運動、自主神經(jīng)、意識、精神、記憶、認知或行為異常為主要表現(xiàn)，特點是由不同癥狀和體征組成的發(fā)作性、短暫性，刻板性[1]。國內(nèi)報道其發(fā)病率為0.5%-0.7%，透析患者發(fā)病率0.5%-20%，多表現(xiàn)為四肢及全身抽搐，老年患者多發(fā)。現(xiàn)綜述如下：

1、病因

1.1目前國內(nèi)專家共識腦血管病為癲癇常見病因

我國六城市流行病學調(diào)查（1986）發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)病率為16.4%，主要為缺血性腦血管病，在60歲以上新診斷的癲癇患者中，約45%的病因與腦血管病有關。隨著腦血管疾病患者存活期延長，腦卒中后癲癇的患病率也逐漸增加，透析患者多發(fā)生于老年患者，老年血管內(nèi)膜細胞缺血缺氧、離子沉積、出血、膠質(zhì)增生和含鐵血色素沉積等因素可誘發(fā)癲癇。

1.2電解質(zhì)紊亂誘發(fā)

余望仙[2]認為癲癇抽搐主要與低鈣有關：腎臟分泌的活性維生素D有助于腸道對鈣的吸收，腎功能衰竭時，活性維生素分泌減少，腸道吸收鈣離子障礙，血液中鈣離子下降，神經(jīng)肌肉興奮性增加導致抽搐。其次是腦神經(jīng)細胞變性及腦水腫，多由透析時血腦屏障兩側滲透壓改變突然增加所致，主要表現(xiàn)為透析失衡綜合征，多在透析中后期及結束后不久出現(xiàn)。再次是鋁中毒，隨著臨床對透析液例子濃度的要求不斷提高，鋁中毒已經(jīng)極其少見。鄒艷[3]認為尿毒癥患者癲癇樣發(fā)作主要見于失衡綜合征，尤其伴有顱內(nèi)出血者。王曉敏[4]也認為癲癇發(fā)作主要與失衡綜合征有關，透析過程中或透析結束不久出現(xiàn)的以精神、神經(jīng)系統(tǒng)為主癥的綜合征，常導致癲癇持續(xù)發(fā)作，昏迷甚至死亡。

1.3抗生素腦病

楊敏[5]報道32例既往無癲癇、抽搐及腦外傷史的尿毒癥患者使用β-內(nèi)酰胺類抗生素后，出現(xiàn)精神異常或抽搐等腦病癥狀。胡瑜等[6]報道112例慢性腎功能衰竭維持性血液透析并發(fā)呼吸道、泌尿道感染患者使用頭孢哌酮鈉治療，既往均無腦外傷史、腦器質(zhì)性疾病史及癲癇發(fā)作史，出現(xiàn)類癲癇樣反應5例。馬莉莉[7]報道碳青霉烯類抗生素如亞胺培南、美羅培南等誘發(fā)神經(jīng)毒性，其發(fā)生率約為0.01%-3%，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。賈洪艷[8]報道應用頭孢類抗生素如頭孢替安、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦鈉等出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。

2、發(fā)病機制

2.1化學物質(zhì)耗竭學說

近年來，越來越多的證據(jù)提示5-HT參與各種實驗性誘發(fā)癲癇發(fā)作的調(diào)節(jié)作用。提高大腦細胞外5-HT水平的物質(zhì)，比如5-羥色氨酸和5-HT再攝取抑制劑，能夠抑制部分性和全面性的發(fā)作；相反，耗竭大腦5-HT的藥物會降低其對聲源性、化學性和電刺激誘發(fā)的癲癇發(fā)作閾值。

2.2離子通道學說

神經(jīng)元高度同步化異常放電是產(chǎn)生癲癇的基礎，而異常放電的原因系離子異?？缒み\動所致。有學者認為PTH是最重要的尿毒癥毒素之一，身體內(nèi)的許多組織、器官都是PTH的靶目標，透析患者PTH代償性增高導致血鈣離子濃度升高、腦內(nèi)外鈣比例失調(diào)，與鈣離子有關的酶功能和細胞活動障礙，鈣通道受阻干擾了神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前的釋放體內(nèi)廣泛的功能紊亂和組織損傷。陸欽池[9]將GHB失神癲癇大鼠的皮層中GABA、谷氨酸的基礎釋放水平及在GAGA和GHB受體拮抗劑作用下兩種遞質(zhì)的改變情況探討失神癲痛的發(fā)病機理提供依據(jù)，結果阻斷GHB導致的谷氨酸上升說明GHB與失神癲癇的發(fā)病相關。馬愛梅[10]通過對PGP和MRP兩種多藥轉運體在人體內(nèi)的表達探討難治性癲癇的發(fā)病機制，難治性癲癇患者病灶切除的手術標本血腦屏障表達多藥轉運體增多，同時皮層星形膠質(zhì)細胞膜上也出現(xiàn)多藥轉運體的表達，多藥轉運體是一類ATP結合蛋白質(zhì)超家族，能夠識別多種作用機制不同的抗癲癇藥物，能夠主動將藥物泵出到血腦屏障以外，導致患者腦內(nèi)抗癲癇病藥物濃度下降，參與難治性癲癇耐藥的發(fā)生。任利翔等[11]利用經(jīng)典的Na+/H+交換體（NHE）抑制劑阿米洛利，能抑制細胞內(nèi)H+外排，降低細胞內(nèi)PH；而細胞內(nèi)酸化能抑制癇性放電，防止神經(jīng)元損傷，通過微透析結合高效液相-電化學檢測（HPLC-ECD）考察了其對小鼠前皮層谷氨酸（Glu）含量，證明了癇性放電與細胞內(nèi)酸性呈正相關。徐元等[12]采用腦內(nèi)微透析技術采集大鼠海馬細胞外液，用反相高效液相色譜技術測定氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，通過觀察癲癇大鼠海馬細胞外液氨基酸的變化及與癲癇的關系，認為興奮性和抑制性氨基酸失衡可能是癲痛發(fā)生的重要機制之一。劉學文[13]認為Ca2+穩(wěn)態(tài)是維持神經(jīng)元正常功能活動的基礎，Ca2+穩(wěn)態(tài)被破壞，是觸發(fā)一系列病理改變的關鍵，癲癇的發(fā)作與胞內(nèi)Ca2+濃度和胞膜Ca2+流的增加及細胞外Ca2+下降相關，觸發(fā)一系列酶促反應，導致DNA損傷及神經(jīng)元遲發(fā)性壞死。

2.3 異常網(wǎng)絡學說[1]

生長錐-整合素系統(tǒng)功能異常是癲癇神經(jīng)兒異常網(wǎng)絡形成中研究較為清楚的突觸功能異常。生理情況下，神經(jīng)元軸突延伸方向是由生長錐來決定的，在疾病時位于生長錐頂端的整合素胞外段得到了疾病信號，通過肌動蛋白、磷酸化TAU蛋白環(huán)路，傳導并放大這種疾病信號，使生長錐發(fā)生非生理性的改向，與下位突觸形成錯誤接觸，導致了神經(jīng)元異常網(wǎng)絡的形成，從而改變了癲癇患者癇性放電傳播的方向，避開了內(nèi)源性抗癲癇系統(tǒng)對其的抑制作用，導致癲癇的反復發(fā)作。

2.4抗生素代謝異常導致腦病

抗生素腦病常見的誘發(fā)藥物為β-內(nèi)酰胺類抗生素，其次為碳青霉烯類抗生素。劉林[14]、王安起[15]、潘明明[16]等認為其可能致病機制為：（1）β-內(nèi)酰胺類抗生素大部分以原形從腎臟排泄，尿毒癥患者藥物排泄減慢，易導致藥物在體內(nèi)蓄積；同時尿毒癥患者血漿蛋白水平低，藥物游離濃度高，易造成藥物在中樞神經(jīng)系癥狀、引起并發(fā)癥。（2）血腦屏障受損：尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的毒性物質(zhì)作用于微血管的內(nèi)皮細胞，影響其正常代謝，造成微循環(huán)障礙，炎性狀態(tài)下炎性因子作用時血腦屏障使其通透性增加，出現(xiàn)中樞神經(jīng)精神癥狀。（3）藥物作用：β-內(nèi)酰胺類抗生素通過競爭性抑制腦內(nèi)氨基丁酸（GABA）復合物的活性，使神經(jīng)系統(tǒng)刺激閾下降而導致驚厥。大部分抗生素腦病腦電圖檢查無異常。

3、臨床表現(xiàn)

患者常以頭暈、乏力等為先兆癥狀，部分患者表現(xiàn)以頭痛、焦慮不安或惡心、嘔吐為先兆癥狀。常持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時，至24h后逐漸消失。部分發(fā)作表現(xiàn)為意識喪失、雙目凝視、抽搐等癥狀；全身發(fā)作伴有意識障礙，癲癇樣發(fā)作，昏迷甚至死亡。應用抗生素后出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀主要表現(xiàn)為意識恍惚、頭昏、嗜睡、反應遲鈍、興奮多語、思維混亂、語無倫次、意識淡漠、雙上肢及頭部不自主震顫?？股啬X病的發(fā)生與患者年齡、營養(yǎng)狀況、透析充分性、抗生素種類、劑量、使用時間、腦部結構與功能變化等有關，多發(fā)生于老年患者、透析不充分、營養(yǎng)狀況差、抗生素使用量與正常人相同，未根據(jù)腎功能情況調(diào)整藥物者。

4、臨床治療

透析中患者癲癇發(fā)作時，立即停止血液透析，保持患者氣道通暢，清除口鼻分泌物，同時予以氧療，防止舌咬傷，可掐人中穴；靜脈注射地西泮迅速控制發(fā)作，先用5～10mg 緩慢推注，抽搐停止時即停用，若不能終止，5min后可重復注射；或者葡萄糖酸鈣10ml靜脈推注，發(fā)作控制后可予以魯米那肌肉注射維持，或加用減輕腦水腫治療。抗生素腦病需要根據(jù)病情減量或停止使用抗生素，在臨床上要及時明確診斷抗生素腦病是關鍵，盡快在常規(guī)血液透析同時聯(lián)合血液灌流進行治療。曹巖菁等[17]認為鎂離子的濃度升高，阻斷了NMDA-R的細胞膜內(nèi)端，能夠防止細胞去極化、穩(wěn)定細胞膜，維持Na+-K+-ATP酶的活性、阻止鈣離子的內(nèi)流；同時可以拮抗電壓依賴性通道、抑制谷氨酸的釋放，在血液透析及對癥支持治療的基礎上，硫酸鎂也可作為一種有效的抗癇治療方法。王曉敏[4]：使用甘露醇組比不使用甘露醇組透析失衡綜合征發(fā)生例數(shù)明顯減少、癥狀也較輕，故在血液透析時靜脈滴注甘露醇可以預防和減少透析失衡綜合征的發(fā)生或減輕其癥狀。

5、最新研究

李智平[18]通過對海馬胞外主要的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控發(fā)揮，證明丙戊酸抗癲癇作用。劉學文[13]粉防已堿（Tet）通過降低細胞外谷氨酸Glu及天冬氨酸Asp濃度達到阻斷Ca2+通道產(chǎn)生抗癲癇作用。張德安[19]全蝎蝎毒中分離得到高純度的谷胱甘肽硫轉移酶/抗癲癇肽（GST AEP）融合蛋白，其分子量約8.3KD，是治療癲癇的有效的活性成分，將AEP基因片段克隆入質(zhì)粒粒pSSHG—Neo中，并制備了AEP重組腺相關病毒（rAAV/AEP）載體，為癲癇的基因治療開辟了新思路。

總之，透析相關性癲癇發(fā)病原因不明，透析患者發(fā)病機制主要與腦血管硬化學說、PTH毒性學說及抗生素的使用有關，治療急時以對癥處理為要，緩解時以抗癲癇藥預防發(fā)作，抗生素腦病則需要依據(jù)具體情況，減藥、換藥等處理，關鍵在于及時明確診斷；基因治療為將來的新趨勢。80%患者藥物可以控制，緩解癥狀，部分轉為難治性癲癇、反復發(fā)作。

參考文獻：

[1]吳江.神經(jīng)病學[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.8：282-309.

[2]余望仙.尿毒癥并抽搐臨床原因探討.[J]《健康必讀（下旬刊）》.2013.7（7）：71.

[3]鄒艷.尿毒癥患者出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作的臨床分析[J].江西醫(yī)藥，2012，02：137-138.

[4]王曉敏.甘露醇預防血液透析失衡綜合征療效觀察[J].基層醫(yī)學論壇，2009，29：953-954.

[5]楊敏，蔣紅櫻，何振坤等.β-內(nèi)酰胺類抗生素誘發(fā)尿毒癥患者腦病32例臨床分析[J].國外醫(yī)藥（抗生素分冊），2012，05：210-211.