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    基于反相高效液相色譜法構(gòu)建QSRR模型測(cè)定萘類及蒽醌類化合物的正辛醇—水分配系數(shù)

    2016-10-21 11:42:17俞慧敏韓疏影鄧海山池玉梅
    分析化學(xué) 2016年6期

    俞慧敏 韓疏影 鄧海山 池玉梅

    摘要 正辛醇水分配系數(shù)(Kow)是評(píng)價(jià)藥物毒性、活性及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等的重要參數(shù),但直接測(cè)定法實(shí)驗(yàn)過程復(fù)雜。本研究采用反相高效液相色譜(RPHPLC)法,以甲醇水為流動(dòng)相,以29種已知Kow的酸性和中性苯系物及萘類、醌類衍生物為模型化合物,以保留時(shí)間兩點(diǎn)校正法(DPRTC)校正保留時(shí)間,并由SnyderSoczewinski方程得100%水相保留因子(kw),建立了表觀正辛醇水分配系數(shù)Kow″與kw的定量關(guān)系(Quantitative structureretention relationship, QSRR)模型,并對(duì)模型進(jìn)行了內(nèi)、外部驗(yàn)證。結(jié)果表明,不同pH下的QSRR模型線性相關(guān)性R2=0.974~0.976,內(nèi)部驗(yàn)證(R2cv=0.970~0.973)和外部驗(yàn)證結(jié)果(6種驗(yàn)證化合物, 1.4%≤相對(duì)誤差(RE)≤7.9%)令人滿意,與考慮了分子結(jié)構(gòu)參數(shù)后建立的線性溶劑化能模型(LSER)相比無差異。將建立的QSRR模型應(yīng)用于11種萘類和蒽醌類化合物的Kow測(cè)定,并與軟件計(jì)算值、搖瓶法實(shí)驗(yàn)值比較,結(jié)果表明, 本方法準(zhǔn)確性更高,且簡單快捷, 可用于快速準(zhǔn)確預(yù)測(cè)復(fù)雜混合物體系中組分的Kow。

    關(guān)鍵詞 正辛醇水分配系數(shù);表觀正辛醇水分配系數(shù);反相高效液相色譜;QSRR模型;搖瓶法;萘類和蒽醌類化合物

    1引言

    藥物的親脂性與其生物活性緊密相關(guān),是藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的關(guān)鍵參數(shù)之一,對(duì)其的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于設(shè)計(jì)合理的藥物分子結(jié)構(gòu)非常必要 [1 ]。藥物的親脂性通常以正辛醇水分配系數(shù)(Kow)表示 [2 ],測(cè)定方法主要有實(shí)驗(yàn)測(cè)定法和理論計(jì)算法。實(shí)驗(yàn)測(cè)定有直接和間接測(cè)定法,直接測(cè)定法又分為搖瓶法(Shakeflask method, SFM)和慢攪法(Slowstirring method, SSM)。SFM測(cè)定數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好,但對(duì)高疏水性物質(zhì)(lgKow>4)的測(cè)定較為困難 [3 ];而SSM測(cè)定時(shí)間長,平衡過程中易形成沉淀、膠束或乳液 [4 ]。間接測(cè)定法有反相高效液相色譜法(RPHPLC) [5 ]、薄層色譜法(TLC) [6 ]以及逆流色譜法(CCC) [7 ]等,其中,RPHPLC法應(yīng)用最廣泛。理論計(jì)算Kow的各類方法中,應(yīng)用最多的是線性溶劑化能量方程(Linear solvation energy relation ship, LSER)法,該法基于分子描述符,建立化合物結(jié)構(gòu)與其性質(zhì)的定量關(guān)系(Quantitative structureretention relationship, QSRR),構(gòu)建該模型需挑選與Kow之間有良好線性關(guān)系且相對(duì)獨(dú)立的分子描述符 [8~12 ]。但是,無論哪種理論計(jì)算法,其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度都低于實(shí)驗(yàn)測(cè)定法。

    RPHPLC法間接測(cè)定Kow是通過測(cè)定一組與待測(cè)物結(jié)構(gòu)相似并有準(zhǔn)確可靠Kow數(shù)據(jù)的模型化合物的保留因子(k),建立k與Kow之間的QSRR模型,以此求得類似結(jié)構(gòu)化合物的Kow [13,14 ],其特點(diǎn)是測(cè)定速度快、適用于高通量和快速篩選、對(duì)樣品純度要求低、結(jié)果重現(xiàn)性好,測(cè)定對(duì)象范圍廣(0

    基于蒽醌類及萘類化合物的高疏水性的特點(diǎn),本研究采用RPHPLC法,以中性和酸性苯系物及萘類、醌類衍生物為模型化合物構(gòu)建QSRR模型,開發(fā)快速、準(zhǔn)確測(cè)定蒽醌類、萘類化合物Kow的簡便策略,以期為準(zhǔn)確測(cè)定類似結(jié)構(gòu)的化合物的Kow提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),也為實(shí)現(xiàn)快速預(yù)測(cè)復(fù)雜混合物體系中結(jié)構(gòu)類似組分的Kow提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

    4結(jié) 論

    本實(shí)驗(yàn)以29種中性及酸性萘類和蒽醌類結(jié)構(gòu)類似物作為模型化合物,建立了以lgKow″lgkw 定量關(guān)系(QSRR模型)。采用內(nèi)、外部驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,并考察了流動(dòng)相pH的影響,同時(shí)以LSER考察了化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)氫鍵給體和受體數(shù)目、雙鍵數(shù)目以及可轉(zhuǎn)動(dòng)鍵數(shù)目對(duì)lgKow″的相關(guān)性。研究結(jié)果表明,所構(gòu)建的QSRR模型可以快速測(cè)定難以用SFM及SSM直接測(cè)定的高疏水性化合物的Kow,這為快速準(zhǔn)確預(yù)測(cè)復(fù)雜體系,如中藥中一系列結(jié)構(gòu)相似的潛在毒(活)性組分的Kow提供了可能性,也為進(jìn)一步闡明組分的毒性及活性機(jī)理提供了可靠Kow數(shù)據(jù)。

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