腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者M(jìn)DT診治二例

王展懷　孫立峰　袁瑛　丁克峰　張?zhí)K展

?病例討論?

腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者M(jìn)DT診治二例

王展懷孫立峰袁瑛丁克峰張?zhí)K展

本文描述了2例異時性腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病例的多學(xué)科診治過程。1例多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例單發(fā)轉(zhuǎn)移。這兩例患者經(jīng)MDT討論后都首先采用了腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療的治療模式（cytoreductive surgery，CRS/hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy，HIPEC），單發(fā)轉(zhuǎn)移的患者目前獲得了12個月的無病生存期（disease-free survival，DFS），而多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者也獲得了12個多月的總生存期（overall survival，OS）。目前發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者OS相關(guān)的因素包括腫瘤減滅術(shù)（CRS）完全程度和腫瘤累及的范圍（腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)）等。因此，對于結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移患者，評估病變范圍極其重要，對于較局限的腹膜轉(zhuǎn)移，多學(xué)科的綜合診治和積極的治療手段能改善這部分患者的生存時間和生存質(zhì)量。

結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；腫瘤減滅術(shù)；腹腔熱灌注化療

腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastases，PM）同時發(fā)生在大約17%的結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC），復(fù)發(fā)的CRC中腹膜轉(zhuǎn)移達(dá)到25%～50%。腹膜轉(zhuǎn)移的治療效果差，是CRC的第2大死亡原因。本文描述了2例異時性腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病例的多學(xué)科診治過程，現(xiàn)總結(jié)如下。

一、結(jié)腸癌術(shù)后多發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移的MDT診治報道（病例1）

（一）初診情況

患者鄭某，女性，46歲。因“右半結(jié)腸癌術(shù)后14月余，發(fā)現(xiàn)CA199升高7月余”于2015年03月20日收治入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科。追溯病史：患者于2014年01月07日行“腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)”。術(shù)后病理報告：（右半結(jié)腸）高分化腺癌，部分為粘液腺癌，潰瘍型，大小4×3.5 cm，浸潤至漿膜外，脈管侵犯陽性，兩側(cè)切緣均陰性，淋巴結(jié)1/48陽性（pT3N1M0）。術(shù)后患者接受XELOX方案化療4周期后，自行停止化療，末次化療時間為2014年04月16日。2014年10月15日（術(shù)后9個月）復(fù)查時發(fā)現(xiàn)CA199升高，但CT等影像學(xué)檢查陰性。之后患者的CA199持續(xù)升高，并伴隨CA242也逐漸升高；于2015年01月（術(shù)后12個月）再行全腹增強(qiáng)CT掃描，仍未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象，因經(jīng)濟(jì)原因未行PET-CT檢查。此次因CA199和CA242繼續(xù)升高，而且腹部MRI檢查提示：右側(cè)結(jié)腸旁溝占位，考慮結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)，患者再次入院。此次入院，神清，精神可，胃納可，二便無殊，近3個月內(nèi)體重減輕2.5 kg。否認(rèn)高血壓、糖尿病、肝炎等病史，否認(rèn)家族中腫瘤病史。

入院評估：體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）20.5 kg/m2；營養(yǎng)風(fēng)險評分：1分；日常生活能力評分（activity of daily living，ADL）評級：I級；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0分。查體：血壓110/75 mmHg，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，心肺無殊，腹平軟，右中腹似可觸及一個質(zhì)硬腫塊，較固定，腹部無壓痛反跳痛，肝脾下界未觸及。肛門指檢：直腸內(nèi)進(jìn)指6 cm未及明顯腸內(nèi)外腫塊，退出指套無染血。

入院檢查：血尿糞三大常規(guī)、肝腎功能、凝血譜、腫瘤標(biāo)記物等檢查發(fā)現(xiàn)以下異常：血CA199：193.7 ng/mL；CA242：129.8 IU/ml；胸部高分辨平掃CT：未見轉(zhuǎn)移；結(jié)腸鏡檢查：未見明顯異常；腹部MRI：右側(cè)結(jié)腸旁溝占位，考慮結(jié)腸癌復(fù)發(fā)；PET/CT：腹腔腸管間可見5～6處大小不一的軟組織影，最大2.9 cm，放射性攝取明顯升高，SUV max=6.83，考慮結(jié)腸癌復(fù)發(fā)（圖1）。

初步診斷：結(jié)腸癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移

（二）診療經(jīng)過

1. MDT討論及治療情況（2015年3月22日）

放射科醫(yī)師：閱讀了患者住院前后影像資料，特別是從腹部增強(qiáng)MRI和PET/CT所見，結(jié)合病史及腫瘤標(biāo)記物的結(jié)果，患者基本上可以診斷為結(jié)腸癌術(shù)后腹盆腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；胸部高分辨平掃CT：兩肺及縱隔未見明顯轉(zhuǎn)移征象，未見明顯感染。

圖1　結(jié)腸癌術(shù)后14個月（2015年3月）PET/CT：1A～3A和1D～3D是冠狀位，1B～3B是矢狀位，1C～3C是橫斷位。腹腔腸管間可見5-6處大小不一的軟組織影（圖中箭頭處），最大2.9cm，放射性攝取明顯升高，SUVmax=6.83，考慮結(jié)直癌復(fù)發(fā)

腫瘤外科醫(yī)師：目前患者診斷為結(jié)腸癌術(shù)后腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，雖然從影像學(xué)上觀察復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病灶較局限，但是也有可能腹盆腔存在廣泛細(xì)小的轉(zhuǎn)移灶，對于這些細(xì)小腹膜轉(zhuǎn)移灶的診斷目前還是比較困難的。對于這些病例的治療建議，可以選擇全身化療也可以選擇手術(shù)治療，目前沒有指南和規(guī)范推薦標(biāo)準(zhǔn)的治療方案；但近幾年國內(nèi)外有些專家共識，推薦可以采用腫瘤減滅術(shù)（CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（HIPEC）的治療模式（CRS/HIPEC）治療這類患者，我們中心也已添置腹腔熱灌注治療儀，對于這個患者可以考慮采用這類治療模式。

腫瘤內(nèi)科醫(yī)師：目前患者轉(zhuǎn)移的診斷基本明確，全身評估業(yè)已完善，建議首先檢測原發(fā)灶全RAS基因的突變情況；另外患者原發(fā)灶病理是高分化腺癌，部分粘液腺癌，淋巴結(jié)有1顆轉(zhuǎn)移，而術(shù)后的輔助化療只做了4個周期，有欠缺，建議可先行幾個周期全身化療然后再考慮CRS/HIPEC；術(shù)前化療的第一個目的是可以評估轉(zhuǎn)移腫瘤對化療的敏感性，第二個目的是可以控制其他微小轉(zhuǎn)移灶，考慮到粘液腺癌的成分，且存在血漿-腹膜屏障，化療的療效可能較為有限，可結(jié)合RAS檢測結(jié)果選擇合適的靶向藥物聯(lián)合治療。

總結(jié)：結(jié)合團(tuán)隊專家的意見，該患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的診斷是確立的，為結(jié)腸癌術(shù)后異時性多發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移，但從目前的影像資料來看轉(zhuǎn)移灶較局限，有R0切除的機(jī)會。目前在全身化療療效不明確的情況下，可以考慮行剖腹探查術(shù)，根據(jù)探查情況行CRS/HIPEC，然后術(shù)后再行標(biāo)準(zhǔn)的全身化療。根據(jù)目前資料對于這類患者如果能R0切除聯(lián)合術(shù)中HIPEC， 5年的OS可以達(dá)到40%～50%。

2. 治療情況

患者于2015年03月24日在全麻下行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，分布腹盆腔7個區(qū)，最大約4.0 cm，最小0.5 cm，Sugarbaker 腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（Sugarbaker peritoneal carcinomatosis index，PCI）評分14分，術(shù)中決定行腫瘤減滅術(shù)，切除肉眼所有可見腫瘤及相鄰的腸段，然后置引流管關(guān)腹行術(shù)中腹腔熱灌注化療（3 L生理鹽水加入絲裂霉素C：30 mg，400 ml/分鐘流量恒溫43 ℃，腹腔循環(huán)灌注60 min；灌注過程中實時監(jiān)測腹腔內(nèi)溫度，并密切監(jiān)測患者體溫）。術(shù)程順利，術(shù)后恢復(fù)順利。術(shù)后病理如圖2，小腸切除標(biāo)本：中分化腺癌；結(jié)腸腫塊：中分化腺癌；盆腔結(jié)節(jié)：轉(zhuǎn)移性中分化腺癌，明確為結(jié)腸癌腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)后以mFOLFOX6方案化療4個周期后，患者再次拒絕化療，遂常規(guī)隨訪復(fù)查。二次術(shù)后8個多月后患者血CA199再次升高，并逐漸出現(xiàn)腹脹腹痛，肛門排氣排便減少，考慮腸梗阻；又于2015年12月12日經(jīng)MDT討論后再次行剖腹探查發(fā)現(xiàn)盆腔及右髂窩多發(fā)種植腫瘤融合成團(tuán)固定無法完整切除，遂行回腸造瘺術(shù)解除腸梗阻，并行腫瘤活檢術(shù)再次明確結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。目前患者仍然帶瘤生存，從復(fù)發(fā)到現(xiàn)在獲得了16個多月的OS。

圖2　腫瘤減滅術(shù)后病理

二、結(jié)腸癌術(shù)后單發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移的MDT診治報道（病例2）

（一）初診情況

患者，男性，53歲。“右半結(jié)腸癌術(shù)后10月余，發(fā)現(xiàn)腹腔結(jié)節(jié)10余天”于2015年03月04日收治入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科。患者于2014年05月10日因當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為升結(jié)腸癌，收治入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，完善術(shù)前準(zhǔn)備于2014年05月12日行“腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)”，術(shù)后病理報告：（右半結(jié)腸）高分化腺癌，潰瘍型，大小3×2.5 cm，侵至漿膜，兩側(cè)切緣均陰性。淋巴結(jié)0/35陽性（pT3N0M0）。術(shù)后未行輔助化療，常規(guī)定期復(fù)查，于2015年03月01日（術(shù)后10月）開始發(fā)現(xiàn)CEA升高，遂行全腹增強(qiáng)CT掃描，結(jié)果提示：原手術(shù)疤痕右側(cè)腹壁發(fā)現(xiàn)一2×2 cm結(jié)節(jié)，考慮腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，遂收住入院。此次起病來，神清，精神可，胃納可，二便無殊，體重?zé)o明顯下降。否認(rèn)高血壓、糖尿病、肝炎等病史，否認(rèn)家族中腫瘤病史。

入院評估：BMI：22.5 kg/m2；營養(yǎng)風(fēng)險評分：1分；ADL評級：I級；ECOG評分：0分。查體：血壓125/65 mmHg，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，心肺無殊，腹平軟，右中腹可觸及一約2 cm質(zhì)硬腫塊，較固定，腹部無壓痛反跳痛，肝脾下界未觸及。肛門指檢：進(jìn)指7 cm未及明顯腫塊，退出指套無染血。

輔助檢查：（2015年3月01日）血CEA：15.6 ng/mL；血細(xì)胞分析、肝腎功能等無明顯異常，凝血譜未見明顯異常。大便隱血陰性。胸部高分辨率CT：正常。結(jié)腸鏡檢查正常。CT：結(jié)果提示：原手術(shù)疤痕右側(cè)腹壁發(fā)現(xiàn)一2×2 cm結(jié)節(jié)，考慮腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

初步診斷：（1）結(jié)腸癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移；（2）結(jié)腸癌術(shù)后。

（二）診療經(jīng)過

1. MDT討論及治療情況（2015年3月04日）

放射科醫(yī)師：從增強(qiáng)CT所見，原手術(shù)疤痕右側(cè)腹壁發(fā)現(xiàn)一2×2 cm結(jié)節(jié)，動脈期有明顯增強(qiáng)，結(jié)合病史及腫瘤標(biāo)記物的結(jié)果，可以診斷結(jié)腸癌術(shù)后腹壁轉(zhuǎn)移。胸部高分辨率CT示，兩肺及縱隔未見明顯轉(zhuǎn)移征象。必要時可考慮行PET/CT掃描，以排除其他部位的轉(zhuǎn)移。

腫瘤外科醫(yī)師：目前患者診斷為結(jié)腸癌術(shù)后腹膜單發(fā)轉(zhuǎn)移，可考慮行PET/CT掃描，但對于細(xì)小腹膜轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)目前還是比較困難。對于腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，全身化療的有效率極其有限，而腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療的治療模式（CRS/HIPEC）是局限性腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的最佳適應(yīng)癥，因此，對于這個患者可以考慮采用CRS/HIPEC。

腫瘤內(nèi)科醫(yī)師：目前患者診斷基本明確，同意行PET/CT掃描做全身評估。可以檢測原發(fā)灶全RAS基因的突變情況；對于這個患者也可以先行幾個周期全身化療，然后再做CRS/HIPEC；化療方案的選擇可以選用標(biāo)準(zhǔn)兩藥化療，也可以選擇兩藥聯(lián)合靶向藥物。當(dāng)然直接手術(shù)行CRS/HIPEC也是可行的。

總結(jié)：結(jié)合團(tuán)隊專家的意見，該患者可以先行PET/CT檢查，如果僅是結(jié)腸癌術(shù)后單發(fā)轉(zhuǎn)移，可以R0切除，目前在全身化療療效不明確的情況下，可以考慮行CRS/HIPEC，然后術(shù)后再行標(biāo)準(zhǔn)的全身化療。這類患者有可能獲得長期生存。

2.治療情況

患者先完成PET/CT檢查未發(fā)現(xiàn)其他病灶。于2015年3月06日全麻下行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：右側(cè)腹壁單發(fā)結(jié)節(jié)，最大直徑約2 cm，Sugarbaker 腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)PCI評分2分，決定行腫瘤減滅術(shù)，切除腫瘤及相鄰部分正常組織，然后關(guān)腹行術(shù)中腹腔熱灌注化療（3 L生理鹽水加入絲裂霉素C：30 mg，400 ml/分鐘恒溫43 ℃循環(huán)灌注60 min）。術(shù)程順利，術(shù)后恢復(fù)順利。術(shù)后病理提示為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移，粘液腺癌，斷端切緣陰性。術(shù)后以XELOX方案化療8個周期后，末次化療時間2015年10月。后常規(guī)隨訪復(fù)查。目前無復(fù)發(fā)跡象。

三、討論

結(jié)直腸癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移后，往往被認(rèn)為是終末期疾病，在TNM分期中歸為M1b，姑息性的全身化療是常規(guī)推薦的治療手段。在多中心EVOCAPE研究中，5-FU 聯(lián)合CF的化療使結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者生存時間不超過7個月；而再聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療，也只能達(dá)到23.4個月的生存時間。然而從20世紀(jì)80年代以來，在腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中引入了細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療模式，給這部分患者帶來了治愈的可能和明顯的生存獲益，總生存時間平均可達(dá)到46個月，5年生存時間（OS）可達(dá)51%［1-2］。

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床癥狀多樣并且無特異性。有些患者因為腹水和腸梗阻而表現(xiàn)出極度疲勞，腹部不適和腹痛等癥狀。而大約50%的腹膜轉(zhuǎn)移患者的腹水的細(xì)胞學(xué)檢查可以找到腫瘤細(xì)胞；另外，大約40%的患者可以通過CT，MRI，PET和超聲等影像學(xué)檢查而被診斷；還有約8%的患者是在開腹手術(shù)中被發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移。因此早期診斷結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移以及評估轉(zhuǎn)移灶累及腹膜的范圍，目前仍然比較困難［2-3］。

本次MDT病例是2例結(jié)腸癌伴異時性腹膜轉(zhuǎn)移的患者，1例多發(fā)（術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腹盆腔轉(zhuǎn)移病灶多于術(shù)前的影像學(xué)評估），1例單發(fā)。目前用于評估腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷及播散范圍的可量化的評分系統(tǒng)主要是Sugarbaker 腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（PCI），研究發(fā)現(xiàn)PCI ＜6分，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的 4年OS 為 44%，而PCI ＞19分，4年OS 僅為 7%。與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者OS相關(guān)的另外一個因素是腫瘤減滅術(shù)（CRS）完全程度。CRS的完全性以細(xì)胞減滅術(shù)完全性分級（completeness of cytoreduction，CC）進(jìn)行評估。在眾多的CC評分系統(tǒng)中，Jacquet 和Sugarbaker的CC分級系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛，只要殘留腫瘤組織小于0.25 cm都認(rèn)為是完全性腫瘤減滅術(shù)［1-2］。因為從理論上講，0.25 cm以下的腫瘤組織可以被腹腔內(nèi)熱灌注化療（HIPEC）殺滅。因此，對于結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移患者，評估病變范圍極其重要，對于較局限的腹膜轉(zhuǎn)移患者，多學(xué)科的綜合診治和積極的治療手段能改善這部分患者的生存時間和生存質(zhì)量。

［ 1 ］ 孫立峰， 童舟， 丁克峰.外科腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)熱灌注化療-結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的突破方向［J］？ 中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2015， 4（3）: 234-239.

［ 2 ］ Arjona-Sánchez A， Medina-Fernández FJ， Mu?oz-Casares FC， et al. Peritoneal metastases of colorectal origin treated by cytoreduction and HIPEC: An overview ［J］. World J Gastrointest Oncol， 2014，6（10）: 407-412.

［ 3 ］ Anke M. J. Kuijpers， Boj Mirck， et al. Cytoreduction and HIPEC in The Netherlands: Nationwide Long-term Outcome Following the Dutch Protocol ［J］. Ann Surg Oncol，2013， 20（13）: 4224-4230.

Two case reports of colon cancer peritoneal metastases treated by multidisciplinary team

Wang Zhanhuai， Sun Lifeng， Yuan Ying， Ding Kefeng， Zhang Suzhan.
Department of Surgical Oncology， The Second Hospital Affiliated of Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310009， China

Sun Lifeng， Email: sunlifeng@zju.edu.cn

This article describes that 2 cases of heterochronic colon cancer peritoneal metastases were treated by multidisciplinary team （MDT）. One case was colon cancer with multiple metastases， and the other case was single metastasis. After MDT discussion both patients were underwent cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy （CRS/HIPEC）， the patient with single metastasis obtained the DFS of 16 months， and multiple metastases patient achieved more than 16 months of OS. Currently some study revealed that the OS of colorectal cancer patients with peritoneal metastases was associated with completeness of cytoreduction （CC）， the disease burden （peritoneal cancer index， PCI）， etc. Therefore， for patients with peritoneal metastasis of colorectal cancer， assessmemt of the extent of metastases is extremely important， if peritoneal metastasis is relatively limited， multi-disciplinary comprehensive treatment， and radical treatment approach may improve these patient′s overall survival and quality of life.

Colorectal neoplasms；Neoplasm metastasis；Cytoreduction；Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

2016-07-02）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.016

310009杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科

孫立峰，Email：sunlifeng@zju.edu.cn

王展懷， 孫立峰， 袁瑛， 等. 腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者M(jìn)DT診治二例［J/CD］. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（4）: 351-354.