尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效及外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響

楊現(xiàn)松

(青島市腫瘤醫(yī)院，山東青島 266042)

?

尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效及外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響

楊現(xiàn)松

(青島市腫瘤醫(yī)院，山東青島 266042)

目的探討尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及外周血淋巴細(xì)胞亞群的變化。方法 選取72例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。對(duì)照組采用放化療方案，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療。觀察兩組治療后的臨床療效、不良反應(yīng)及外周血淋巴細(xì)胞亞群變化。結(jié)果治療12周，觀察組總有效率為80.56%(29/36)，對(duì)照組為47.22%(17/36)，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組外周血CD4+為(35.44±3.45)%、CD8+為(32.45±3.02)，對(duì)照組外周血CD4+為(29.43±3.32)%、CD8+為(38.87±3.84)%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療能改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者的外周血細(xì)胞亞群狀況，增強(qiáng)患者的免疫功能，提高臨床療效。

非小細(xì)胞肺癌；外周血淋巴細(xì)胞亞群；尼妥珠單抗；放射治療；藥物治療

非小細(xì)胞肺癌在肺癌組織中屬于較為常見(jiàn)的一種類(lèi)型，若能早期診斷，可通過(guò)手術(shù)切除的方式進(jìn)行治療，使患者的無(wú)瘤生存時(shí)間將大大延長(zhǎng)[1]。但肺癌術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，一旦復(fù)發(fā)，需采取綜合治療方式對(duì)腫瘤進(jìn)行控制，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[2]。近年來(lái)，伴隨著分子靶向藥物的不斷發(fā)展，采用靶向治療聯(lián)合放化療的晚期肺癌患者越來(lái)越多[3]。研究顯示，尼妥珠單抗能通過(guò)結(jié)合人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)阻礙腫瘤的發(fā)展，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者有較好療效，且患者具有良好的耐受性[4]。本研究就尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌近期臨床療效及外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響進(jìn)行了研究。

1　資料與方法

1.1 臨床資料選取2013年4月～2014年3月我院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者72例，男48例、女24例，年齡(61.32±3.34)歲；TNM分期：Ⅲa期27例,Ⅲb期25例，Ⅳ期20例；病理學(xué)分級(jí)：高分化17例，中分化19例，低分化36例；病理分型：鱗癌24例，腺癌48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；②患者均得到脫落細(xì)胞學(xué)或者病理學(xué)檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；③治療前肝、腎、心功能正常，心電圖以及血常規(guī)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)免疫增強(qiáng)劑；②免疫系統(tǒng)原發(fā)疾病者；③近1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)其他抗腫瘤治療。整個(gè)研究均在患者及其家屬知情同意下完成，并同時(shí)獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將72例分為觀察組和對(duì)照組，每組均為36例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期、病理學(xué)分級(jí)等比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組采用同步放化療方式進(jìn)行治療。放療使用螺旋CT定位，掃描厚度5 mm，對(duì)患者體表輪廓進(jìn)行勾畫(huà)，重建重要靶區(qū)及組織器官。其中原發(fā)病灶以及縱膈內(nèi)任何一個(gè)直徑超過(guò)1 cm的淋巴結(jié)均視為大體腫瘤體積?；诖篌w腫瘤體積向四周擴(kuò)0.8 cm則為臨床靶體積，基于臨床靶體積向左右外擴(kuò)1.0～1.5 cm、上下外擴(kuò)1.5～2.5 cm則為計(jì)劃靶體積。計(jì)劃靶體積幾何中心視為射野中心，采取4～6個(gè)非共面和(或)共面照射野進(jìn)行照射。優(yōu)化時(shí)使用劑量體積直方圖予以完成，計(jì)劃靶體積用90%等劑量線進(jìn)行全面覆蓋，對(duì)于食管、脊髓等重要組織器官的照射劑量需控制在患者可接受的范圍內(nèi)。放射總劑量58～60 Gy，分30～32次完成，單次劑量為1.8～2.0 Gy。在開(kāi)始放療后同步采取NP方案進(jìn)行化療：長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，第1、7天使用；順鉑25 mg/m2，第1～3天使用；以21 d為1個(gè)療程，放療結(jié)束后再使用此方案化療4個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療，給藥方式為靜脈滴注，200 mg/次，1次/周，連續(xù)治療6周后改為2周用藥1次，再治療6周。療程結(jié)束后根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1979年)判定療效，同時(shí)記錄兩組放化療后的不良反應(yīng)。

1.3檢測(cè)方法兩組治療前1 d和治療12周分別抽取外周靜脈血2 mL，EDTA抗凝處理后備用。將其中100 μL抗凝血加入20 μL的異硫氰酸熒光素標(biāo)記CD4+、藻紅蛋白標(biāo)記CD8+和CD56+，混勻后，避光放置15 min，采用Optilyse紅細(xì)胞裂解液進(jìn)行10 min的裂解處理。加入500 μL的磷酸鹽緩沖液，混勻后1 200 r/min離心5min，離心洗滌去除上清液；將500 μL 的磷酸鹽緩沖液加入其中懸浮處理后，用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。

2　結(jié)果

2.1兩組近期療效及不良反應(yīng)比較 觀察組完全緩解(影像學(xué)檢查原可測(cè)量病灶均消失，持續(xù)4周以上)10例，部分緩解(與原基線檢查比較，病灶縮小≥50%；單徑可測(cè)量病灶各病灶最大徑之和減小>50%，持續(xù)4周以上)19例，穩(wěn)定(雙徑可測(cè)量病灶各病灶最大兩垂直徑乘積之和增大<25%或減少<50%，單徑可測(cè)量病灶各病灶最大徑之和增大<25%或減少<50%，持續(xù)4周以上)5例，進(jìn)展(至少有一個(gè)病灶或所有病灶增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶)2例，總有效率80.56%(29/36)；對(duì)照組完全緩解2例，部分緩解15例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展7例，總有效率47.2%(17/36)；觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組中有1例出現(xiàn)血小板減少，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)，3例伴有貧血現(xiàn)象。觀察組中2例出現(xiàn)貧血，2例伴有惡心、嘔吐，3例出現(xiàn)腹瀉。兩組均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能受損等嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2兩組治療前后外周血淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD56+比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前降低(P均<0.05)。治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+、CD8+比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

3　討論

目前由于肺癌發(fā)病隱匿、早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)以及輔助檢查方式有限，許多患者難以做到早期診斷，大部分患者確定肺癌診斷時(shí)已發(fā)展至晚期[5]。臨床上晚期非小細(xì)胞肺癌治療中較為常見(jiàn)的方案是以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案，但是采用該方案治療的患者中位生存期僅為10個(gè)月左右，1年生存率低于50%[6～8]。因此，如何有效改進(jìn)治療方案已成為臨床研究的重點(diǎn)。近年來(lái)，在治療晚期惡性腫瘤中一種較為新型的方式是靶向治療，靶向作用可以對(duì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的蛋白產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[9]。

表1　兩組治療前后外周血淋巴細(xì)胞亞群比較±s)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療12周比較，△P<0.05。

靶向治療藥物中目前較有代表性的是尼妥珠單抗，為EGFR的人源化單克隆抗體，能與有關(guān)配體和EGFR結(jié)合使得在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用的EGFR受阻[10,11]。研究顯示，使用尼妥珠單抗結(jié)合放化療方式治療晚期非小細(xì)胞肺癌，不但可以通過(guò)阻礙EGFR的方式使得癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為得到抑制，并且可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[12]。主要體現(xiàn)為尼妥珠單抗能和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的三磷酸腺苷結(jié)合帶特異性結(jié)合，有效抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)和酪氨酸激酶活性，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲、增殖得到抑制，降低腫瘤細(xì)胞黏附能力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有利于患者生存期的延長(zhǎng)[13]。除此之外，靶向藥物可以啟動(dòng)補(bǔ)體和抗體所介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，發(fā)揮免疫機(jī)制作用進(jìn)而殺傷癌細(xì)胞。

內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是維持人體健康的基礎(chǔ)，然而一旦機(jī)體發(fā)生腫瘤，其免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)也會(huì)相應(yīng)發(fā)生變化。T淋巴細(xì)胞亞群作為免疫系統(tǒng)中抵抗惡性腫瘤的功能細(xì)胞,其組成、功能可在某種程度上反映機(jī)體抗腫瘤的總體情況。本研究顯示，與單純的放化療方案相比，晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療后CD4+升高、CD8+降低明顯。表明經(jīng)尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療能有效改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。相關(guān)研究顯示，采取尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療肺癌能產(chǎn)生放療增敏效應(yīng)，且患者耐受性好，較少發(fā)生不良反應(yīng)[14]。本研究顯示，與單純的放化療方案相比，尼妥珠單抗靶向治療聯(lián)合放化療患者近期臨床療效顯著，且患者惡心、嘔吐、腹瀉、貧血等不良反應(yīng)無(wú)增加，未發(fā)生肝腎功能受損等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，尼妥珠單聯(lián)合放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌能有效改善患者外周血細(xì)胞亞群狀況，增強(qiáng)患者免疫功能，從而提高臨床近期療效。

[1] 張帆,魏素菊.非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(18):1450-1454.

[2] 周荻,徐欣,謝華英,等.全腦放療聯(lián)合靶向治療與同步放、化療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,33(4):480-484.

[3] 高小平.非小細(xì)胞肺腺癌靶向治療藥物臨床分析[J].北方藥學(xué),2015,32(6):157-157.

[4] 侯曉茹,魏明琴,郭勇,等.尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,13(5):539-541

[5] 楊學(xué)寧,吳一龍.實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[J].循證醫(yī)學(xué),2004,4(2):85-90,111.

[6] Guisier F, Salaün M, Lachkar S,et al. Molecular analysis of peripheral non-squamous non-small cell lung cancer sampled by radial EBUS[J]. Respirology, 2016, 21(4):718-726.

[7] 鄭雅文,李潤(rùn)美,魏楓,等.過(guò)繼免疫治療聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌的Meta分析[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2013,20(4):461-467.

[8] 李廣梅,方立儉,孫詠梅,等.TKI藥物對(duì)非小細(xì)胞肺腺癌的臨床效果觀察[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2013,35(24):3268-3269,3272.

[9] Chen H, Louie AV. Limited Resection for Non-small Cell Lung Cancer: Are We Closer to an Answer[J]. Curr Treat Options Oncol, 2016,17(6):27.

[10] 肖宇,曹寶山,梁莉,等.尼妥珠單抗對(duì)不同化療藥物在肺癌PC9細(xì)胞中敏感性的影響及其機(jī)制[J].中國(guó)肺癌雜志,2015,34(2):98-103.

[11] 劉學(xué)嘯,朱虹.尼妥珠單抗聯(lián)合TP方案治療晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(5):761-763.

[12] 李文斌,陳靜,趙艷杰,等.尼妥珠單抗聯(lián)合術(shù)后同步放化療治療華人惡性膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[J].中國(guó)腫瘤臨床,2013,14(23):1455-1459.

[13] 陸嘉德.晚期胰腺癌的分子靶向治療[J].中國(guó)癌癥雜志,2009,19(8):590-596..

[14] 倪軍,斯曉燕,王漢萍,等.尼妥珠單抗治療15例非小細(xì)胞肺癌臨床療效及不良反應(yīng)的回顧性分析[J].癌癥進(jìn)展,2014,32(6):584-588.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.33.034

R734.2

B

1002-266X(2016)33-0094-03

2016-04-17)