國內(nèi)IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎病例薈萃分析

安玉秀，馬榮花

（青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，青海 西寧 810000）

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·經(jīng)驗交流·

國內(nèi)IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎病例薈萃分析

安玉秀，馬榮花

（青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，青海 西寧 810000）

目的 通過國內(nèi)病例薈萃分析總結(jié)IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎（auto-immune pancreatitis，AIP）臨床特點與診治經(jīng)驗。方法 以“IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎”為主題關(guān)鍵詞，選擇中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索2006年1月至2016年4月間公開發(fā)表的文獻，并進行匯總分析。納入標(biāo)準(zhǔn)符合我國2012年AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)草案的IgG4相關(guān)性AIP病例共92例，分別記錄其性別、年齡、首發(fā)癥狀、血清IgG4水平、影像學(xué)表現(xiàn)、病理學(xué)特征及治療方法，總結(jié)該疾病的特征，為臨床工作提供理論依據(jù)。結(jié)果 臨床主要表現(xiàn)為黃疸49例（53.2％），腹痛44例（47.8％），體重減輕29例（31.5％）。血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)83例（90.2％）血清IgG4水平明顯增高，20例（21.73％）抗核抗體陽性，31例（33.69％）類風(fēng)濕因子陽性，5例（5.63％）中性粒細胞胞漿抗體弱陽性。腫瘤標(biāo)志物CA 19-9升高35例（38.40％），血清淀粉酶值升高11例（11.96％）。影像學(xué)表現(xiàn)，78例胰腺彌漫性腫大，14例局限性腫大。局限性腫大病例中，9例為胰頭腫大，5例為胰腺體尾部腫大。8例出現(xiàn)胰腺假包膜結(jié)構(gòu)，1例胰腺鈣化。36例病理表現(xiàn)：胰腺纖維化，胰腺及其周圍有大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，呈慢性炎癥改變。3例免疫組化顯示大量IgG陽性漿細胞浸潤。92例中，17例因診斷不明或誤診實施手術(shù)治療，82例使用糖皮質(zhì)激素治療，78例病情緩解，有效率達95.12％。結(jié)論 近年來隨著IgG4相關(guān)性AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，該病的診斷率已有明顯提高，但仍有誤診現(xiàn)象。臨床醫(yī)務(wù)人員仍需不斷總結(jié)，不斷分析，減少IgG4相關(guān)性AIP的誤診誤治率。

IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎；臨床特征；診治經(jīng)驗

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是近年來新發(fā)現(xiàn)的由免疫機制參與的系統(tǒng)性疾病，可累及全身大部分器官，包括胰腺、膽囊、唾液腺、淚腺、前列腺、垂體、肺、腎等。自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一種特殊類型的慢性胰腺炎，以胰腺腫大及胰管不規(guī)則狹窄為主要特征。根據(jù)其臨床表現(xiàn)及組織學(xué)、影像學(xué)的不同可分為2種亞型［1］。1型好發(fā)于亞洲人群，包含于IgG4-RD疾病譜內(nèi)，即IgG4相關(guān)性AIP；2型在歐美流行率較高，其受累器官的組織學(xué)改變與IgG4-RD不同，并不伴有IgG4的異常，病理學(xué)表現(xiàn)為粒細胞上皮受損。由于AIP發(fā)病率低，且患者臨床表現(xiàn)無特異性，故容易與胰腺惡性腫瘤相混淆，造成誤診誤治，給患者帶來巨大的身心痛苦，因此，總結(jié)國內(nèi)IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎的臨床特點，提高疾病的診治率，是臨床工作中不可或缺的。

1 資料和方法

1.1數(shù)據(jù)庫檢索

按主題檢索“IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎”，查找2006年1月至2016年4月近10年公開發(fā)表的國內(nèi)1型AIP病例報道的有關(guān)中文文獻，選擇下列數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫）和萬方數(shù)據(jù)庫（萬方《醫(yī)藥期刊全文數(shù)據(jù)庫》、萬方《中華醫(yī)學(xué)會期刊數(shù)據(jù)庫》）。

1.2文獻篩選

對所得到的中文文獻的全文進行閱讀、整合，合并同一機構(gòu)重復(fù)報道文獻，去除臨床資料不全的文獻，共獲得中文文獻33篇，共報道了我國92例1型AIP患者。

1.3病例分析

納入標(biāo)準(zhǔn)符合我國2012年AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)草案［2］，共92例，均診斷為IgG4相關(guān)性AIP，78例為彌漫性型AIP，14例為局限性AIP（f-AIP）。分別記錄患者性別、年齡、首發(fā)癥狀、伴隨癥狀、實驗室檢查（主要為血清IgG4水平）、影像學(xué)檢查（CT及MRI、MRCP、ERCP）、組織病理學(xué)檢查結(jié)果及激素治療情況進行歸納總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1一般情況

92例中，男65例，占70.65％；女27例，占29.34％；男女比為2.4∶1。年齡在40～80歲之間，平均（53±8.25）歲。

2.2臨床表現(xiàn)

92例中，49例（53.2％）以間歇性或進行性無痛性黃疸為主要表現(xiàn)，44例表現(xiàn)為上腹部疼痛（47.8％），29例（31.5％）表現(xiàn)為體重減輕，5例（5.4％）出現(xiàn)間斷性低熱、2例（2.1％）伴出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大、10例腹腔淋巴結(jié)腫大（10.9％），1例（1.1％）出現(xiàn)嘔血伴黑便，6例（6.5％）患者無任何特殊癥狀，在體檢時發(fā)現(xiàn)胰腺腫大而就診。43例（46.7％）患者合并有胰腺外器官受損，其中15（34.8％）例為硬化性膽管炎，3例（6.9％）出現(xiàn)垂體炎，6例（13.9％）硬化性涎腺炎，9例（20.9％）淚腺病變，4例（9.3％）腹膜后纖維化，5例（11.6％）間質(zhì)性肺炎，其他疾病包括間質(zhì)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胃腸道病變、糖尿病等，文獻中未提及具體發(fā)生例數(shù)。少數(shù)病例無明顯癥狀，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)胰腺腫大（見表1）。

2.3實驗室檢查

92例中，83例（90.21％）患者血清IgG4水平明顯增高，在895～4 912 mg/dL之間。20例（21.73％）患者抗核抗體陽性，31（33.69％）例類風(fēng)濕因子陽性，5（5.43％）例中性粒細胞胞漿抗體弱陽性，35例（38.04％）CA 19-9升高，在89～369 U/mL之間。11例（11.96％）血清淀粉酶升高，在140～676 U/L之間（見表2）。

2.4影像學(xué)檢查

92例均行腹部CT或MRI檢查，78例（84.7％）表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大，胰腺輪廓消失呈臘腸狀，14例（15.21％）表現(xiàn)為局限性腫大。局限性腫大中，9例（64.28％）為胰頭腫大，5例（35.71％）為胰腺體尾部。8例（8.7％）患者出現(xiàn)胰腺病變區(qū)低密度包囊樣邊緣影，該特點在AIP中具有較高的特異性，但僅在少部分患者中才可見到此征象。1例（1.1％）為胰腺鈣化，無出血、壞死、變性。32例（34.78％）行MRCP，表現(xiàn)為胰腺腫大，胰管無明顯擴張，可有多處膽管狹窄。22例（23.91％）行ERCP檢查表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)彌漫性腫大，胰管狹窄，近段胰管不擴張，胰管壁及膽管壁明顯增厚等。見表3。

表1　IgG4相關(guān)性AIP的主要癥狀

表2　IgG4相關(guān)性AIP的血清標(biāo)志物檢測情況

表3　IgG4相關(guān)性AIP的影像學(xué)表現(xiàn)

2.5病理學(xué)檢查

36例IgG4相關(guān)性AIP通過手術(shù)切除標(biāo)本或剖腹探查時或內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺穿刺抽吸活檢獲得病理標(biāo)本，均表現(xiàn)為AIP的病理表現(xiàn)：胰腺及其周圍有大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，呈慢性炎癥改變，胰腺組織席紋狀纖維化。其中3例做了免疫組化，均顯示大量IgG陽性漿細胞浸潤。

2.6治療及預(yù)后

17例（18.48％）因診斷不明或誤診接受了剖腹探查手術(shù)，其中行胰十二指腸切除術(shù)1例（1.09％），11例（11.96％）行剖腹探查+腫塊病理檢查，5例（5.43％）行單純脾切除術(shù)，術(shù)后預(yù)后良好。4例（4.43％）行胰體尾腫塊+脾切除術(shù)，1例（1.09％）膽腸吻合術(shù)，10例（10.87％）黃疸明顯者行ERCP+膽管支架置入術(shù)，術(shù)后黃疸消退明顯。82例（89.13％）患者接受了激素治療，均選用潑尼松片口服，劑量為20～40 mg/d，78例（95.12％）有效，用藥后臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)所見都獲得了明顯改善。隨訪時間1個月至4年不等，無復(fù)發(fā)患者。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球范圍內(nèi)IgG4相關(guān)性AIP初次診斷的平均年齡是61.4歲［3］，并以男性為主。本研究中，我國IgG4相關(guān)性AIP平均年齡（53.00± 8.25）歲，男女發(fā)病比例為2.4∶1，與日本學(xué)者報道一致［4］。IgG4相關(guān)性AIP患者缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，多數(shù)以腹痛、黃疸、體重下降等上腹部疾病均可出現(xiàn)的癥狀就診。由表1可知，本研究中49例以黃疸為主要癥狀，占53.2％，一項國外的大型研究發(fā)現(xiàn)，在納入研究的731名IgG4相關(guān)性AIP患者中，以梗阻性黃疸為主要癥狀的占75％［5］?；颊咭蛞认倌[脹、肝內(nèi)外膽管狹窄、膽汁濃縮等造成的黃疸是其最常見的癥狀，與研究對象、地理環(huán)境等因素?zé)o關(guān)。該疾病極易與胰腺癌混淆，有研究顯示在門診IgG4相關(guān)性AIP誤診為胰腺占位者高達56％，由于誤診而行胰腺手術(shù)切除者大約為2％［6］。除黃疸之外，患者可同時表現(xiàn)為腹痛，該病腹痛一般為輕度，不同于急性胰腺炎劇烈的持續(xù)性絞痛或鈍痛，因此，若出現(xiàn)此癥狀的患者，易延誤病情而導(dǎo)致疾病加重。AIP還經(jīng)常有體重減輕、間斷性發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大、食欲下降、腹脹、嘔血、黑便等不典型臨床表現(xiàn)（詳見表1）。因此，對于IgG4相關(guān)性AIP的診斷，根本無法依靠臨床表現(xiàn)獲得。針對該類疾病的診斷，不同時期有不同的診斷指南。2006年日本診斷指南認為依靠影像學(xué)、血清中高水平的免疫球蛋白和組織學(xué)檢查即可確診，到2011年日本指南進一步更改，認為沒有ERCP檢查將不能明確診斷AIP［7］。2006年韓國的診斷指南［8］采用胰腺外器官受損、激素治療敏感性、胰腺實質(zhì)及胰管影像學(xué)特征作為AIP的診斷要點。2008年亞洲診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］中，認為影像學(xué)、血清學(xué)和組織學(xué)是診斷的必要條件，而激素治療的敏感性為可有可無的特征。到2011年，國際胰腺病協(xié)會的國際共識（ICDC）［10］經(jīng)多方面的努力和評估，采用最新最全面的診斷標(biāo)準(zhǔn)，引用了5項基本特征，即胰腺實質(zhì)或胰管的影像學(xué)特點、血清學(xué)、胰腺外器官受累、組織學(xué)表現(xiàn)和類固醇激素治療的敏感性。本研究所收集的病例均為我國AIP患者，故疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用了2012年我國AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)草案，包括影像學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)、激素治療和胰腺外器官受累這五項基本指標(biāo)。

血清IgG4、CA 19-9、血清淀粉酶、自身免疫性抗體、肝功酶學(xué)都是診斷AIP的重要血清學(xué)指標(biāo)。其中，血清IgG4最敏感，該指標(biāo)上升達到正常值2倍以上是診斷AIP的一級證據(jù)，上升達到正常上限的1～2倍是其診斷的二級證據(jù)。然而，血清IgG4水平輕度增高達正常值上限1～2倍可出現(xiàn)于10％～15％的胰腺癌、膽管癌和硬化性膽管炎患者中［11-12］，因此，該指標(biāo)不能單純的作為診斷AIP的特異性血清學(xué)指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合疾病其他的臨床特征進一步判定，但該指標(biāo)可反映臨床中治療AIP的動態(tài)療效。有研究發(fā)現(xiàn)，AIP患者用糖皮質(zhì)激素治療后IgG4水平下降者，提示AIP病情好轉(zhuǎn)，IgG4持續(xù)升高或波動，提示AIP病情無好轉(zhuǎn)、復(fù)發(fā)或診斷錯誤［13］。CA 19-9在AIP患者中也可升高，但朱洪旭等［14］發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)常常用于胰腺癌的診斷，其敏感性和特異性均在90％以上。因此CA 19-9在AIP中診斷價值尚需進一步研究。Van heerde等［15］對AIP及胰腺癌患者血清IgG4及CA 19-9的研究發(fā)現(xiàn)，AIP患者血清CA 19-9明顯低于胰腺癌患者，以CA 19-9＜74 U/mL作為界值，CA 19-9用于診斷AIP的敏感性為73％，特異性為74％，而胰腺癌中CA 19-9明顯升高的敏感性為80％。以IgG4＞2.6 g/L為界值，IgG4用于診斷AIP的敏感性為70％，特異性為100％。聯(lián)合CA 19-9＜74 U/mL和IgG4＞1.0 g/L診斷AIP的敏感性為94％，特異性為100％［16］。因此，聯(lián)合兩者可提高AIP和胰腺癌的鑒別。AIP屬于免疫性疾病，其他自身免疫抗體的陽性表達也可在一定程度上輔助診斷AIP，如類風(fēng)濕因子、中性粒細胞胞漿抗體等，但缺乏特異性與敏感性，故不作為重要診斷指標(biāo)。由于IgG4相關(guān)性疾病中，胰腺為最常累及的器官，以腹痛為主要癥狀就診的患者不排除為急性胰腺炎所致，因此需查血清淀粉酶進一步鑒別診斷，因AIP中少見有血清淀粉酶升高。本研究中，88例患者血清IgG4水平明顯增高，高達95.65％；20例抗核抗體陽性，達21.73％；31例類風(fēng)濕因子陽性，達33.69％；5例中性粒細胞胞漿抗體弱陽性，達5.43％，；腫瘤標(biāo)志物CA19-9升高35例，達38.04％；血清淀粉酶升高11例，達11.96％。

CT和是MRI是AIP和胰腺癌最為常用影像學(xué)手段，使用率高達88％～100％。本研究中發(fā)現(xiàn)78例患者在CT或MRI表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大，分葉狀輪廓消失呈臘腸樣，早期和晚期因炎癥導(dǎo)致延遲強化，14例患者表現(xiàn)局灶性腫大，病灶部位密度減低，該特征極易與胰腺癌相混淆。張斌斌等［17］研究發(fā)現(xiàn)局限性AIP以胰頭及鉤突部腫大為主，與胰腺癌鑒別困難，因此在我國局限性AIP的手術(shù)切除率達72％。本研究中有17例（18.48％）因影像學(xué)的誤診而行剖腹探查手術(shù)，給患者造成身體及經(jīng)濟負擔(dān)。有研究顯示，在雙相位CT顯示屏下，AIP、胰腺癌和正常胰腺組織的增強模式是不同的［18］，因此，目前的CT表現(xiàn)并非AIP所特有的，應(yīng)該有其他方面的特征進一步支持AIP的診斷。ERCP及MRCP雖然應(yīng)用比較局限，但卻是無法明確診斷的AIP的重要補充證據(jù)，可發(fā)現(xiàn)胰管、膽管的病變。然而在AIP的診斷中，因MRCP無法顯示胰腺的全部形態(tài)，故ERCP優(yōu)于MRCP。國際多中心研究認為ERCP的典型表現(xiàn)是：主胰管狹窄（狹窄長度大于2/3主胰管），上段擴張不明顯，可有多處狹窄，并從一處狹窄部位可出現(xiàn)多處分支［19］。本研究22例行ERCP者5例未注明狹窄部位，10例為彌漫性狹窄，7例為局限性狹窄，表現(xiàn)為主胰管不規(guī)則狹窄，膽總管下段狹窄，上段擴張，暈環(huán)征（+）。部分患者還表現(xiàn)為胰腺鈣化、胰腺假包膜結(jié)構(gòu)等。但由于ERCP具有創(chuàng)傷性，不能作為臨床診斷性檢查手段，因此其應(yīng)用程度也相應(yīng)受限。

對于AIP，胰腺外器官包括膽管、淚腺、唾液腺、腎臟、腹膜后、垂體、前列腺等均可受損。以上受累器官可通過影像學(xué)或者組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。嚴(yán)天連［7］對26例AIP患者和25例胰腺癌患者進行對比研究，發(fā)現(xiàn)胰腺外器官受累僅存在于AIP患者，26例AIP中，50％（13例）合并胰腺外器官表現(xiàn)，包括前列腺炎，誕腺炎（2例頜下腺，1例腮腺），硬化性膽管炎，肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大，亞急性甲狀腺炎（德奎爾萬氏甲狀腺炎），腸系膜動脈假性動脈瘤（繼發(fā)性腹膜后纖維化考慮）和胃潰瘍。由此可知，胰腺外器官受損是AIP特征性表現(xiàn)，該特征可通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，因此，疑似AIP患者，可將影像學(xué)作為首要檢查手段，與胰腺占位進行鑒別，并進一步行血清學(xué)、診斷性激素治療、組織病理學(xué)等檢查進一步明確診斷。

組織病理學(xué)可明確診斷。ICDC指南中指出，1型AIP的組織學(xué)特征中，除外管周有淋巴細胞漿細胞浸潤，無粒細胞浸潤外，若要滿足1型AIP診斷的一級證據(jù)，還需有至少2個額外的組織學(xué)特點，包括席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、IgG4陽性漿細胞數(shù)量＞10個/HFP且IgG4/IgG＞40％等，若只滿足一個額外特點，則只屬于二級證據(jù)［10］。本研究中36例患者通過手術(shù)切除標(biāo)本或剖腹探查時或內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺穿刺抽吸活檢獲得病理標(biāo)本，均符合上述AIP的組織學(xué)表現(xiàn)。

糖皮質(zhì)激素診斷性治療有助于AIP的診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，對于AIP患者，糖皮質(zhì)激素既可診斷又可治療，是重要的診治依據(jù)［20］。本研究中82例患者行激素治療，選用潑尼松片，平均劑量為20或40 mg/ d，維持2～4周，78例患者臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和血清學(xué)表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，有效率達95.12％，隨訪時間1個月至4年不等，無復(fù)發(fā)患者?？梢姡瞧べ|(zhì)激素對AIP有確切的療效，已成為治療該疾病的常規(guī)藥物。文獻中推薦劑量為潑尼松0.6～1.0 mg/kg·d，維持2～4周，而后根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、影像學(xué)表現(xiàn)等（如CT、ERCP）以每1～2周5 mg的劑量減量，直到減為維持量（2.5～5.0 mg/d）；維持治療時間至少3年逐漸減量，并需長期隨訪觀察。但對于隨訪中出現(xiàn)的問題及期間再次用藥或者停藥時間，尚未見確切報道。ICDC指南認為，AIP患者若不使用糖皮質(zhì)激素治療，其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)自發(fā)性緩解也是偶爾可以看到的。因此，在沒有其他依據(jù)支持的條件下，單純實驗性激素診斷不可作為AIP唯一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

AIP的反復(fù)發(fā)作可以演變成慢性胰腺炎、胰腺萎縮、胰管結(jié)石等［24］。最近Hart等［25］通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，AIP并未增加癌變風(fēng)險。但SAN0等［26］對158確診IgG4相關(guān)性疾病患者進行長達12年的隨訪，34例發(fā)生惡性腫瘤，其中以自身免疫性胰腺炎患者最多見。

4 結(jié)論

（1）近年來AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新研究，ICDC診斷指南為最新最全面的，若出現(xiàn)疑似病例，應(yīng)根據(jù)指南進行排除診斷，避免誤診；（2）病理學(xué)檢查是診斷IgG4相關(guān)性AIP的金標(biāo)準(zhǔn)。但目前廣大醫(yī)護人員對首次就診的AIP患者仍根據(jù)臨床特點、影響學(xué)檢查進行診斷。推薦將CT和血清IgG4檢查應(yīng)作為首要檢查方式，既經(jīng)濟方便又可快速得到結(jié)果，若仍無法確診，建議結(jié)合臨床特點行ERCP，既可看到胰管和膽管病變，又可在病灶部位取活檢，等待病理學(xué)確診，同時，給予診斷性激素治療，觀察療效；（3）胰外器官受損是AIP的特征性表現(xiàn)，應(yīng)給予高度重視，分析其臨床表現(xiàn)及特點，有利于和胰腺惡性腫瘤的鑒別診斷；（4）糖皮質(zhì)激素對于AIP患者既可診斷又可治療，但激素的應(yīng)用劑量、持續(xù)時間、治療后復(fù)發(fā)率和替代療法仍需進行充分的研究；（5）有關(guān)IgG4相關(guān)性AIP是否有惡變可能仍存在爭議，需長期密切隨訪。

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（本文編輯：魯翠濤）

R576

B DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.05.020

2016-01-11

安玉秀（1976-），女，青海西寧人，副主任醫(yī)師。