多囊卵巢綜合征皮膚表現(xiàn)與生物學指標的相關性研究

馮金鴿王　偉馬里昂邢　錦孫瑞鳳朱　威

多囊卵巢綜合征皮膚表現(xiàn)與生物學指標的相關性研究

馮金鴿1王偉2馬里昂3邢錦1孫瑞鳳4朱威4

目的： 評價多囊卵巢綜合征（PCOS）患者皮膚表現(xiàn)與血清總睪酮（TT）、游離睪酮指數(shù)（FAI）等生化指標的相關性。方法： 檢測45例PCOS和42例正常對照者的TT、FAI等激素水平。應用改良M-FG標準、痤瘡評分系統(tǒng)和Ludwig方案對患者多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)的嚴重程度進行評分和分級。結(jié)果： FAI對多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)的敏感度和特異度分別為80.2%，68.9%，60.3%和41.5%，49.2%，36.8%，明顯高于TT的20.6%，21.4%，29.8%和46.5%，44.8%，58.3%。結(jié)論：多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)與FAI異常緊密相關，而與TT相關性較低，因此FAI可作為篩查高雄激素血癥的重要指標。

多囊卵巢綜合征； 高雄激素血癥； 游離睪酮指數(shù)； 總睪酮

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為5%～10%。高雄激素血癥（hyperandrogenism，HA）是其主要的內(nèi)分泌及代謝特征，皮膚主要表現(xiàn)為多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)等。總睪酮（TT），性激素結(jié)合蛋白（SHBG）和游離睪酮指數(shù)（FAI）等是診斷HA的重要生物學指標［1］。本研究通過檢測和計算TT、SHBG和FAI等相關指標，探討其與PCOS皮膚表現(xiàn)的關系。

1　資料與方法

1.1一般資料 45例在首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院皮膚科、婦產(chǎn)科就診的PCOS患者被納入此項研究，依據(jù)2003 Rotterdam診斷標準［2］，出現(xiàn)以下3種情況中的兩種，即可診斷為PCOS:（1）月經(jīng)稀少；（2）高雄激素血癥（表1中）PCOS組TT為2.13±5.73，是TT平均水平。部分PCOS患者TT指標存在低于或接近于2.44 nmol/L的水平。同時，高雄激素血癥生物學指標高于2.44 nmol/L和/或存在高雄激素臨床表現(xiàn)都可作為診斷PCOS的條件之一）或高雄激素的臨床表現(xiàn)（如多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)等）；（3）超聲檢查顯示雙側(cè)卵巢均有≥12個且直徑2～9 mm的小卵泡，即卵泡多囊樣改變，和（或）卵巢體積增大。排除標準:高泌乳素血癥和甲狀腺疾??；先天性腎上腺皮質(zhì)增生；庫欣綜合征；雄激素分泌性腫瘤；21-羥化酶缺乏性非典型腎上腺皮質(zhì)增生；外源性雄激素應用；2個月內(nèi)曾服用阿伐他汀鈣，辛伐他汀鈣，鹽酸二甲雙胍或格列吡嗪，口服避孕藥及抗雄激素藥物的患者；卵巢、子宮切除病史；其他原因所致的月經(jīng)紊亂、雄激素異常、多囊卵巢及腎上腺功能或形態(tài)異常，有其他急性或慢性基礎疾病。另選擇42例年齡匹配的非PCOS女性為對照組。所有入選病例均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1人體測量評分 初診時由統(tǒng)一培訓的記錄者詢問、記錄病史，用標準測量儀測量身高、體重，以體重（kg）/身高（m2）計算體質(zhì)指數(shù)（Body mass index BMI）。應用痤瘡評分系統(tǒng)（Global Acne Grading System GAGS）進行分級，根據(jù)區(qū)域及皮損綜合分值將痤瘡分為輕度（1～18分）、中度（19～30分）、重度（31～38分）及特重（＞39分）［3］；多毛癥依據(jù)改良Ferriman -Gallwey（F-G）標準對9個雄激素相關區(qū)域進行0～4的評分，總分≥5分診斷為多毛癥（Hirsutism）［4］；雄激素性脫發(fā)（Androgenic Alopecia AGA）依據(jù)Ludwig's進行分度［5］。

1.2.2激素水平檢測 月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)周期第2～4天，月經(jīng)不規(guī)律或閉經(jīng)者日期不限，于早上8:00～9:00采集空腹靜脈血，采用全自動化學發(fā)光儀（Unicel DxI 800，美國Beckman公司）測定標本的卵泡刺激素（FSH，2.0～10.0 IU/L），黃體生成素（LH，0.61～37.0 IU/L），雌二醇（E2，36.7～330.3 pmol/L），泌乳素（PROL，1.90～25.0 μg/L），性激素結(jié)合蛋白（SHBG，18.20～135.70 nmol/L）和總睪酮（TT，＜2.5 nmol/L）。游離睪酮指數(shù)（Free androgen index，F(xiàn)AI，＜6.1%）=TT（nmol/L）×100）/SHBG（nmol/L）［1］。

1.2.3超聲診斷 受試者均于卵泡期由專人經(jīng)陰道超聲檢查（德國Philips IU22彩色超聲診斷儀），記錄每側(cè)卵巢卵泡大小、個數(shù)及卵巢容積。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包對相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間差異比較應用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。TT和FAI與多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)符合率，應用診斷資料四格表進行分析。通過計算和比較ROC曲線下面積，評估FAI對HA的診斷價值。

2　結(jié)果

2.1一般臨床資料和激素指標 見表1。兩組間年齡差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P=0.619），雄激素性脫發(fā)（P=0.069）、FSH（P=0.326）、E2（P=0.625）和PROL（P=0.526）差異無統(tǒng)計學意義。

表1　兩組一般情況及各項激素指標比較

2.2FAI和TT對PCOS皮膚高雄激素血癥的診斷評價 見表2，3。FAI對多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)總符合率分別為64.4%，59.6%和53.2%，而TT對多毛癥，痤瘡和雄激素性脫發(fā)的總符合率分別為36.8%，40.6%和45.3%。由此可見，F(xiàn)AI是診斷皮膚高雄激素血癥更為敏感的指標。

表2　FAI對PCOS皮膚高雄激素血癥的診斷評價 %

表3　TT對PCOS皮膚高雄激素血癥的診斷評價 %

3　討論

高雄激素血癥是PCOS最主要的生物學特征，患者常因多毛癥和痤瘡等高雄激素血癥導致的皮膚表現(xiàn)首診于皮膚科。近年來，Madnani等專家已將高雄激素血癥皮膚特征作為診斷PCOS的診斷標準之一［6］。多毛癥是PCOS患者主要的皮膚表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)歐美地區(qū)PCOS患者多毛癥發(fā)生率明顯高于日本［7］。本次研究中PCOS患者多毛癥發(fā)病率為59%，略低于歐美國家發(fā)病水平。這可能與不同種族導致的激素受體水平和毛囊周圍微環(huán)境差異有關。痤瘡的發(fā)病率為60%，主要為非炎癥性粉刺，多分布在前額、頰部和背部，明顯高于對照組?？偛G酮升高可以促進皮脂分泌增加，導致痤瘡產(chǎn)生或加重，但是毛囊皮脂腺周圍局部睪酮水平對痤瘡影響更為顯著，這可能就是部分痤瘡患者總睪酮檢測水平卻在正常范圍的原因［8］。AGA也是PCOS患者高雄激素血癥的主要皮膚表現(xiàn)，發(fā)病率為3.2%～34.8%。研究顯示AGA的PCOS患者血清睪酮會升高，但也存在睪酮水平在正常水平的報道［9］。因此，對于就診皮膚科的多毛癥、痤瘡和/或AGA的女性患者，應考慮PCOS的可能，以避免因漏診而對患者造成健康和心理的影響。TT、FT（Free Testosterone）、FAI等是診斷女性高雄激素血癥的重要生物學指標，在TT中，約60%與SHBG特異性結(jié)合，38%與白蛋白結(jié)合，僅僅1%呈游離狀態(tài)，并在靶組織中發(fā)揮其生物活性，從而引發(fā)高雄激素血癥。平衡透析法檢測FT是診斷高雄激素血癥的金標準。但這種檢測耗時且需要精密儀器設備，在常規(guī)實驗室很難完成。SHBG是一種二聚體糖蛋白，通過與高效生物活性的睪酮緊密結(jié)合而降低血液循環(huán)中的游離睪酮，但不會影響總睪酮水平［10］。研究發(fā)現(xiàn)，通過TT和SHBG檢測值計算出的FAI，可替代FT在臨床中作為診斷女性高雄激素血癥的敏感指標［11］。本次研究中，PCOS患者FAI和TT指標明顯升高，而SHBG水平顯著低于對照組，與Cupisti等［12］論述的多毛癥和PCOS患者FAI指標會升高，而SHBG則降低的結(jié)果一致。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AI診斷多毛癥敏感度為80.2%，而TT敏感度僅為20.6%，由此證實FAI對診斷多毛癥明顯優(yōu)于TT。在多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)的PCOS患者比較中，F(xiàn)AI總符合率分別為64.4%，59.6%和53.2%，明顯高于TT的水平。

此項研究存在一些不足。首先，研究方法雖然設計對照研究，但樣本數(shù)量較小，這樣可能會導致研究結(jié)果被高估或低估。其次，未將診斷HA的金標準FT作為研究對照方法，只對FAI與TT兩項指標進行比較，這樣可能造成研究結(jié)論出現(xiàn)偏差。因此，在以后的研究中會擴大樣本數(shù)量，增加FT指標檢測，更科學客觀的反應出FAI，F(xiàn)T和TT對診斷HA敏感性的差異。

綜上所述，F(xiàn)AI在高雄激素血癥診斷中敏感性明顯高于TT，與多毛癥、痤瘡和雄激素性脫發(fā)的符合率也更高。同時，F(xiàn)AI具有獨立的診斷區(qū)間，敏感性與FT之間無明顯差異。因此，F(xiàn)AI可以替代TT作為高雄激素血癥臨床診斷的主要生物學參數(shù)。

［1］Zhou ZH，Ni RM，Hong Y，et al.Defining hyperandrogenaemia according to the free androgen index in Chinese women:a cross-sectional study［J］.Clinical Endocrinology，2012，77（3）:446-452.

［2］Rashidi H，Ramezani TF，Bahri KM，et al.To what extent does the use of the Rotterdam criteria affect the prevalence of polycystic ovary syndrome？A community-based study from the Southwest of Iran［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，174（3）:100-105.

［3］Doshi A，Zaheer A，Stiller MJ.A comparison of current acne grading systems and proposal of a novel system［J］.Int J Dermatol，1997，36（6）:416-418.

［4］Li L，Chen XL，He ZY，et al.Clinical and metabolic features of polycystic ovary syndrome among Chinese adolescents［J］. Pediatr Adolesc Gynecol，2012，25（6）:390-395.

［5］馮金鴿，朱威，申艷，等.多囊卵巢綜合征臨床特征與某些內(nèi)分泌激素的檢測［J］.中國麻風皮膚病雜志，2012，28（9）:623-625.

［6］Madnani N，Khan K，Chauhan P，et al.Polycystic ovarian syndrome［J］.India J Dermatol Venereol Leprol，2013，79（3）:310-321.

［7］Carmina E，Koyama T，Chang L，et al.Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome？［J］.Am J Obstet Gynecol，1992，167（6）:1807-1812.

［8］Cappel M，Mauger D，Thiboutot D.Correlation between serum levels of insulin-like growth factor 1，dehydroepiandrosterone sulfate，and dihydrotestosterone and acne lesion counts in adult women［J］.Arch Dermatol，2005，141（3）:333-338.

［9］Molly Q，Kanade SK，Lauri P，et al.Prevalence of androgenic alopecia in patients with polycystic ovary syndrome and characterization of associated clinical and biochemical features［J］.Fertil Steril，2014，101（4）:1129-1134.

［10］Manal K，AL K，F(xiàn)aiza S AL E，et al.Validity of serum testosterone，free androgen index，and calculated free testosterone in women with suspected hyperandrogenism［J］.Oman Medical Journal，2012，27（6）:471-474.

［11］Kane J，Middle J，Cawood M.Measurement of serum testosterone in women:what should we measure？［J］.Ann Clin Biochem，2007，44（1）:5-15.

［12］Cupisti S，Dittrich R，Binder H，et al.Influence of body mass index on measured and calculated androgen parameters in adult women with hirsutism and PCOS［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2007，115（6）:380-386.

（收稿:2015-10-25 修回:2015-12-28）

Correlation of cutaneous manifestation with associated biochemical markers in patients with polycystic ovary syndrome

FENG Jinge1，WANG Wei2，MA Liang3，XING Jin1，SUN Ruifeng4，ZHU Wei4.
1.Department of Dermatology，F(xiàn)uXing Hospital of Capital Medical University，Beijing 100038，China；2.Department of Physiology，Capital Medical University，Beijing 100069，China；3.Department of Physical Examination，Primary and Middle School Health Care Institute of Xuanwu District，Beijing 100050，China；4.Department of Dermatology，Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053，China Corresponding author:ZHU Wei，E-mail:zhuwei@xwh.ccmu.edu.cn

Objective:To evaluate the relationship between serum total testosterone（TT），free androgen index（FAI）with polycystic ovary syndrome（PCOS）.Methods:The levels of TT and FAI of 45 patients with polycystic ovary syndrome and 42 healthy controls were detected by chemiluminescence apparatus.The hirsutism，severity of acne and androgenic alopecia were assessed by Ferriman-Gallwey（M-FG）score，Global Acne Grading System（GAGS）and Ludwig classication method respectively.Results:The sensitivity and specificity of FAI for hirsutism，acne and androgenic alopecia were 80.2%，68.9%and 60.3%，and 41.5%，49.2%and 36.8%，respectively.The sensitivity and specificity of TT were 20.6%，21.4%and 29.8%，and 46.5%，44.8%and 58.3%respectively.Conclusion:The hirsutism，severity of acne and androgenic alopecia were closely related with FAI，but the correlation with TT was low.So FAI can be used as a screening biochemical markerin the diagnosis of PCOS.

polycystic ovary syndrome；hyperandrogenism；free androgen index；total testosterone

首都醫(yī)科大學基礎-臨床科研合作基金（編號:15-JL-L08）

1首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院，北京，100038

2首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，北京，100069

3北京市教育委員會宣武中小學衛(wèi)生保健所，北京，100050

4首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院，北京，100053

朱威，E-mail:zhuwei@xwh.ccmu.edu.cn