從肺論治心力衰竭大鼠左室心肌的重構(gòu)

吳錦波，葉小漢，冼紹祥，董明國.東莞市中醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 東莞 53000；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 50405

◆實驗研究◆

從肺論治心力衰竭大鼠左室心肌的重構(gòu)

吳錦波1，葉小漢1，冼紹祥2，董明國1
1.東莞市中醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 東莞 523000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510405

目的：探討從肺論治對阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭（簡稱心衰）大鼠模型左室心肌重構(gòu)的影響。方法：SD大鼠隨機分為假手術(shù)組與心衰模型組，心衰模型組通過腹腔注射阿霉素建立心衰大鼠模型，將成功建模大鼠隨機分為中藥高、低劑量組和模型組，每組10只，分別喂以高、低劑量復(fù)方中藥和蒸餾水，共35天；假手術(shù)組腹腔注射生理鹽水，從中隨機抽取10只大鼠進(jìn)入對照組并喂以蒸餾水。心臟超聲儀測量大鼠左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV），計算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左室短軸縮短率（LVFS）；稱量大鼠體質(zhì)量（BW）和左室質(zhì)量（LVW），并計算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）；檢測血清B型利鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血清腎素（REN）和醛固酮（ALD） 水平；TUNEL法檢測心肌細(xì)胞凋亡率；Masson染色觀察心肌膠原情況，計算膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）。結(jié)果：與對照組比較，模型組LVEF、LVFS和BW明顯降低，LVEDD、LVESD、LVPWT、LVESV、LVEDV、LVW、LVMI、心肌細(xì)胞凋亡率、CVF和血清BNP、AngⅡ、ALD、REN水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）；與模型組比較，中藥高、低劑量組的LVEF、LVFS和BW明顯升高，LVEDD、LVESD、LVPWT、LVESV、LVEDV、LVW、LVMI、心肌細(xì)胞凋亡率、CVF和血清BNP、AngⅡ、ALD水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：從肺論治可以降低阿霉素誘導(dǎo)的心衰大鼠血清BNP、AngⅡ和ALD水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，減輕心肌重構(gòu)，改善心功能。

心力衰竭；從肺論治；心肌重構(gòu)；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；大鼠

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，盡管治療方案不斷優(yōu)化，但其5年病死率仍高達(dá)50%［1］，造成沉重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估算，目前全球有超過3800萬心衰患者［2］，隨著人口老年化和生活方式的改變，心衰的患病人數(shù)仍在增加，已成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題。病理性心肌重構(gòu)是各種心血管疾病發(fā)展為心衰的重要環(huán)節(jié)，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和間質(zhì)膠原堆積并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），而這些因素反應(yīng)過度則加重心肌重構(gòu)，使心衰惡化，阻斷其惡性循環(huán)是控制心衰發(fā)展的關(guān)鍵［1，3～5］。中藥被廣泛應(yīng)用于慢性心衰的治療，并積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗。本研究通過腹腔注射阿霉素構(gòu)建心衰大鼠模型，觀察從肺論治心衰復(fù)方中藥對其心室結(jié)構(gòu)與功能、心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化、血清BNP和RAAS的影響，以期為心衰的治療提供新的思路和途徑。

1　材料與方法

1.1動物分組及處理健康雄性SD大鼠（體質(zhì)量240±15 g）由廣州中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心提供［動物合格證號：NO. 440059000］。SPF級凈化空間，生長條件為12 h/12 h光照周期，溫度（22±3）℃，相對濕度（40～70）%，自由攝食、飲水。SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按1∶3比例隨機分為假手術(shù)組和心衰模型組，心衰模型組參照文獻(xiàn)［6］通過腹腔注射阿霉素（總劑量15 mg/kg，每次2.5 mg/kg，相當(dāng)于1 mL/100 g，2周內(nèi)分6次注射）建立大鼠心衰模型；假手術(shù)組同時腹腔注射生理鹽水，從中隨機抽取10只大鼠進(jìn)入對照組。首次阿霉素注射5周后行超聲心動圖檢查，根據(jù)心腔擴大且LVFS＜30%［7］，隨機選取30只成功建模大鼠隨機分為中藥高、低劑量組和模型組，每組10只，分別以復(fù)方中藥36 g/kg·d、18 g/kg·d和蒸餾水（容量均為1 mL/100 g）灌胃，對照組以蒸餾水灌胃，共35天。

1.2藥物和試劑復(fù)方中藥由葶藶子、黃芪各15 g，三菱、杏仁各10 g，茯苓30 g，陳皮6 g，大棗2 g組成，由東莞市中醫(yī)院制成流浸膏，4℃儲備，用前搖勻。阿霉素（Medchemexpress LLC），批號：HY-15142。TUNNEL試劑盒，In Situ Cell Death Detection Kit，POD，（Cat.No.11 684 817 910；Lot：10768100），ROCHE公司。DAB顯色試劑盒：博士德生物技術(shù)有限公司。血清ALD（批號：L150826385），ANGⅡ（批號：L151125827）、REN（批號：L151214501）酶聯(lián)免疫分析試劑盒均由Cloud-Clone Corp.提供；Rat BNP EIA試劑盒（批號：0828157005），由RayBiotech.Inc.提供。

1.3心臟結(jié)構(gòu)與功能和心室質(zhì)量采用腹腔注射氯胺酮（50 mg/kg）和地西泮（5 mg/kg）混合麻醉大鼠，胸前剃毛，大鼠取仰臥位，固定在木板上，應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀，分別測量LVESD、LVEDD、LVPWT、LVESV、LVEDV，計算LVEF和LVFS［LVFS（%）=（LVEDD-LVESD）/LVEDD×100%］。稱量BW和LVW，計算LVMI，公式為LVMI=LVW/BW。

1.4血液指標(biāo)檢測酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血液BNP、REN、AngⅡ和ALD濃度。處死大鼠時腹主動脈取血，肝素抗凝，靜置1 h，3000 r/min，離心10 min，取上清后置于-20℃冰箱保存，按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5TUNEL法檢測心肌細(xì)胞凋亡率大鼠超聲心動圖檢測結(jié)束后，立即注射2 mmol/L的KCL，使大鼠心臟停搏在舒張末期，迅速開胸離斷心臟，PBS沖洗干凈后，石蠟包埋、切片；5%BSA封閉30 min；加TUNNEL反應(yīng)混合液37℃，1 h；加Converter-POD反應(yīng)液37℃，30 min；DAB顯色液室溫反應(yīng)約10 min；透明封片，鏡檢顯示凋亡的心肌細(xì)胞核呈棕黃色。TUNNEL的表達(dá)每張切片觀察6個視野，實驗結(jié)果以6個視野下細(xì)胞凋亡率的平均值來表示。

1.6Masson染色取心室組織常規(guī)固定，石蠟包埋，制作切片，進(jìn)行Masson三色三步染色。應(yīng)用IPP6.0病理圖象分析軟件分析各組膠原纖維表達(dá)，計算膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF=膠原面積/總面積）。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有數(shù)據(jù)均以（±s）表示，各組間比較采用單因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行檢驗；兩兩比較采用SLD法；率的比較采用卡方檢驗。

2　結(jié)果

2.1各組大鼠心臟結(jié)構(gòu)與功能和心室質(zhì)量結(jié)果比較見表1。對照組大鼠死亡1只，模型組和中藥高、低劑量組各死亡3只，各組大鼠死亡率無明顯差異。模型組LVEF、LVFS和BW明顯低于對照組，LVEDD、LVESD、LVPWT、LVESV、LVEDV、LVW和LVMI明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。中藥高、低劑量組LVEF、LVFS和BW明顯高于模型組，LVESD、LVPWT、LVESV、LVEDD、LVEDV、LVW、LVMI明顯低于模型組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。中藥高、低劑量組之間無顯著差異。

表1　各組大鼠心臟結(jié)構(gòu)與功能和心室質(zhì)量指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

表1　各組大鼠心臟結(jié)構(gòu)與功能和心室質(zhì)量指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

與對照組比較，①P＜0.01；與模型組比較，②P＜0.01

指標(biāo)BW（g）LV W（mg）LV M I（mg/g）LV EDD（mm）LV ESD（mm）LV PW T（mm）LV EDV（μL）LV ESV（μL）LV EF（%）LV FS（%）對照組（n=9）434.22±32.72 835.89±64.70 1.93±0.20 5.92±0.68 3.40±0.83 1.29±0.31 188.95±28.51 54.52±25.41 80.74±7.42 51.04±7.41模型組（n=7）316.71±33.28①1314.29±117.45①4.18±0.53①8.79±1.30①5.26±0.51①1.85±0.17①280.57±38.79①111.87±41.08①49.47±4.23①32.68±4.17①中藥高劑量組（n=7）386.29±25.42②977.86±82.90②2.54±0.30②6.87±0.90②4.23±0.35②1.35±0.21②211.11±41.15②66.81±20.48②64.60±9.48②42.99±5.53②中藥低劑量組（n=7）383.71±13.15②979.57±94.66②2.55±0.22②6.81±0.47②4.09±0.27②1.34±0.22②195.42±28.26②62.62±21.28②65.69±6.40②43.82±5.72②

2.2各組大鼠血液指標(biāo)檢測結(jié)果比較見表2。與對照組比較，模型組血清BNP、AngⅡ、ALD、REN水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。與模型組比較，中藥高、低劑量組血清BNP、AngⅡ、ALD水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），REN水平稍微降低，但是無統(tǒng)計學(xué)意義。中藥高、低劑量組之間無顯著差異。

表2　各組大鼠血液指標(biāo)檢測結(jié)果比較（±s）

表2　各組大鼠血液指標(biāo)檢測結(jié)果比較（±s）

與對照組比較，①P＜0.01，②P＜0.05；與模型組比較，③P＜0.01

組別對照組模型組中藥高劑量組中藥低劑量組n 9 7 7 7 BNP（pg/mL）145.11±143.05 1105.57±576.97①232.41±205.42③347.50±299.82③REN（pg/mL）16.41±8.37 27.41±10.80②17.89±6.48 22.37±12.00 AngⅡ（pg/mL）24.33±5.66 57.72±13.89①30.65±6.15③30.69±7.07③ALD（pg/mL）23.85±10.35 232.35±241.43①58.31±22.45③59.12±20.11③

2.3各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡情況比較見圖1，表3。光鏡下觀察，凋亡細(xì)胞核呈棕黃色。由表3可以看出，與對照組比較，模型組心肌細(xì)胞凋亡率顯著升高；與模型組比較，中藥高劑量組和低劑量組顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。中藥高、低劑量組之間無顯著差異。

圖1　各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡情況 （400×）

表3　各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率和膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）的結(jié)果比較（±s）

表3　各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率和膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）的結(jié)果比較（±s）

與對照組比較，①P＜0.01；與模型組比較，②P＜0.01

指標(biāo)心肌細(xì)胞凋亡率膠原容積分?jǐn)?shù)（CV F）對照組5.05±3.76 0.096±0.101模型組27.98±13.51①0.262±0.066①中藥高劑量組11.19±5.71②0.117±0.036②中藥低劑量組11.76±5.93②0.130±0.035②

2.4各組大鼠心肌膠原Masson染色圖片及膠原容積分?jǐn)?shù)比較見圖2和表3。光鏡下觀察，Masson染色中膠原纖維呈藍(lán)白色，胞質(zhì)、肌纖維呈紅色，胞核藍(lán)褐色。由表3可以看出，與對照組比較，模型組CVF較對照組增加了172.9%；與模型組比較，中藥高劑量組和低劑量組較模型組分別降低了55.3%和50.8%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。中藥高、低劑量組之間無顯著差異。

圖2　各組大鼠心肌Masson染色結(jié)果 （200×）

3　討論

心肌重構(gòu)是由一系列復(fù)雜的細(xì)胞和分子機制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和基因表型變化，包括心肌重量增加、心室容量增加和心室?guī)缀涡螤罡淖儯M徑增加呈球形）。心肌重構(gòu)是心肌對缺血/再灌注損傷、心室壓力和（或）容量超負(fù)荷等病理生理刺激所發(fā)生的適應(yīng)性改變。多種機制參與了心肌重構(gòu)，包括：①心肌細(xì)胞死亡（包括壞死、凋亡或過度的自噬）導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損失，而胚胎基因再表達(dá)使終末分化的心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并分裂增殖，以部分彌補心肌細(xì)胞損失，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞分布不均，心室?guī)缀涡螤罡淖?；②機械因素和神經(jīng)體液機制觸發(fā)的心肌細(xì)胞肥大；③心肌成纖維細(xì)胞合成分泌過多細(xì)胞外基質(zhì)，主要是膠原蛋白，過度堆積導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和斑痕形成，代替死去的心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌舒張功能受損；④胰島素抵抗，血糖、血脂代謝紊亂產(chǎn)生脂毒性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和心室擴張；⑤心室結(jié)構(gòu)改變，心肌細(xì)胞間連接雜亂無章，細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運異常導(dǎo)致心律失常和心電重構(gòu)［1］。

本實驗通過腹腔注射阿霉素建立慢性心衰大鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠LVEF、LVFS降低和血液BNP濃度升高提示心力衰竭；左室擴大和室壁增厚，心肌細(xì)胞凋亡率升高、CVF明顯增加，提示心衰大鼠發(fā)生病理性心肌重構(gòu)。實驗中，模型組大鼠血液AngⅡ和ALD水平顯著升高，提示RAAS激活，其過度激活可加重心衰。RAAS激活后可導(dǎo)致左室心肌肥厚和舒縮功能不全：一方面包括RAAS激活引起腎性高血壓，增加心臟后負(fù)荷，導(dǎo)致心室適應(yīng)性重塑；另一方面RAAS又直接作用于心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，使心肌細(xì)胞肥大、凋亡、壞死，心室壁增厚或心腔擴大，心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心室僵硬度增加、收縮和舒張功能障礙以及心電重構(gòu)。在RAAS激活后的一系列效應(yīng)中，AngⅡ促進(jìn)心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞肥大增殖，刺激線粒體產(chǎn)生過多的氧自由基，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)心肌纖維化；ALD作用于心肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成和心肌纖維化。目前認(rèn)為，RAAS的過度激活既能促進(jìn)膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，同時又能降解膠原，使細(xì)胞外基質(zhì)的生化組成和空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起心肌間質(zhì)增生與重構(gòu)［3、8～10］。除AngⅡ外，氧化應(yīng)激、壓力或容量超負(fù)荷和去甲腎上腺素等也可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。在心衰早期，心肌細(xì)胞凋亡率輕度增加，隨著時間推移，累計的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量顯著減少，心肌細(xì)胞發(fā)生適應(yīng)性肥大和纖維化增生，啟動和促進(jìn)心肌重構(gòu)［11］。研究顯示，在終末期心肌病心衰患者的心臟中每100萬個心肌細(xì)胞就有673-6549個細(xì)胞出現(xiàn)調(diào)亡現(xiàn)象，平均是正常心臟的232倍［12］?？沟蛲鲋委熆梢詼p輕或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和心力衰竭［13］。本實驗結(jié)果顯示，該復(fù)方中藥能降低RAAS活性，抑制細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，減輕心肌重構(gòu)，改善心功能。

中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用于慢性心衰的治療，并積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗。古代中醫(yī)沒有“心衰”這一病名，其癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難、氣喘咳嫩和水腫等，故中醫(yī)歸屬于“咳喘”“水腫”“痰飲”“心水”等病證范疇?！饵S帝內(nèi)徑》認(rèn)為，肺主呼吸之氣，主宗氣生成以生血；肺主宣發(fā)肅降以行血；肺朝百脈，主治節(jié)以調(diào)血；通調(diào)水道以利血行。漢代張仲景《金匱要略·水氣病脈證并治》提出“心水”病名，同時提出水降于肺，治于脾，統(tǒng)于腎，故肺虛不能通調(diào)水道，脾虛不能運化水濕，腎虛氣化失司，則水濕停留。水氣上凌心肺，則咳喘、心悸；宗氣虛衰，津微不布，則短氣懶言；泛于肌膚則成水腫，其中痰飲阻肺是心衰的根本病理機制［14～15］?！皬姆握撝巍闭腔谝陨险J(rèn)識的心衰治法，我們根據(jù)該法遣藥組方成“心衰中藥”，在臨床上治療心衰患者取得了良好的效果。方中葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，黃芪補氣利尿消腫，杏仁平喘，陳皮理氣化痰，茯苓利水化痰寧心，三菱破血行氣，大棗補中益氣、養(yǎng)血安神兼制葶藶子毒性，全方組合共奏瀉肺行水之功。

本研究結(jié)果顯示：從肺論治可以降低心衰大鼠血清BNP、AngⅡ和ALD水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，減輕心肌重構(gòu)，改善心功能。中藥高、低劑量作用相當(dāng)，表明藥量達(dá)到一定水平就能發(fā)揮作用，再增加用量對效果提升不顯著，反而浪費資源，并可能增加不良反應(yīng)。本研究為心衰的治療提供新的思路和途徑，然而本實驗動物樣本量少，使用的是小動物，而且只針對阿霉素誘導(dǎo)的特定心衰模型，復(fù)方中藥的效應(yīng)有待大規(guī)模的動物實驗和臨床試驗來進(jìn)一步驗證；心衰的病理生理機制和該中藥的作用機制尚未完全明了，有必要作進(jìn)一步研究去解決。

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（責(zé)任編輯：駱歡歡，鄭鋒玲）

Treatment from Lung on Left Ventricular Myocyte Remodeling of Rats with Heart Failure

WU Jinbo，YE Xiaofeng，XIAN Shaoxiang，DONG Mingguo

Objective：To discuss the effect of treatment from lung on left ventricular myocyte remodeling of rats with heart failure induced by Adriamycin.Methods：Divided SD rats into sham-operation group and heart failure models group randomly.In heart failure models group，rat models with heart failure were modeled by intraperitoneally injecting Adriamycin.The rats those were successful modeled，were divided into high dose，low dose of Chinese medicine（CM）group and model group，10 rats in each group.High dose，low dose of CM groups received respectively high dose，low dose of compound CM drug，and model group received distilled water，for 35days.Rats in sham-operation group were intraperitoneally injected by physiological saline，from which selected 10 rats to the control group and fed with distilled water.Measured left ventricular end diastolic diameter（LVEDD），left ventricular end systolic diameter（LVESD），left ventricular posterior wall thickness（LVPWT），left ventricular end systolic volume（LVESV）and left ventricular end-diastolic volume（LVEDV）by heart ultrasonic apparatus，calculated left ventricular ejection fraction（LVEF）and left ventricular fraction shortening（LVFS），and weighed body weight（BW）and left ventricle weight（LVW）of rats to calculate left ventricular mass index（LVMI）；detected the levels of serum B-type natriuretic peptide（BNP），angiotensinⅡ（AngⅡ），serum rennin（REN）and aldosterone（ALD），and myocardial apoptosis by TUNEL；observed collagen condition by dying Masson and calculated collagen volume fraction（CVF）.Results：Comparing with the control group，the levelsof LVEF，LVFS and BW in model group were decreased obviously，the levels of LVEDD，LVESD，LVPWT，LVESV，LVEDV，LVW，LVMI，cardiac myocyte apoptosis rate，CVF and serum BNP，AngⅡ，ALD，REN were increased obviously，differences being significant（P＜0.01or P＜0.05）.Comparing with model group，the levels of LVEF，LVFS and BW were increased obviously，the levels of LVEDD，LVESD，LVPWT，LVESV，LVEDV，LVW，LVMI，cardiac myocyte apoptosis rate，CVF and serum BNP，AngⅡ，ALD were decreased obviously in high and low dose of CM group，differences being significant（P＜0.01）.Conclusion：Treatment from Lung can reduce the levels of serum BNP，AngⅡand ALD of rats with heart failure induced by Adriamycin，and inhibit myocardialapoptosis and fibrosis，relieve myocardialremodeling，improve heart functions.

Heart Failure；Treatment from Lung；Myocardialremodeling；Renin-Angiotensin-Aldosterone System；Rat

R285.5

A

0256-7415（2016）07-0278-05

10.13457/j.cnki.jncm.2016.07.120

2016-03-05

吳錦波（1972-），男，副主任醫(yī)師，研究方向：心力衰竭的防治。

冼紹祥，E-mail：shaoxiangx@hotmail.com。